Буданцев, Лев Андреевич. Разработка методик анализа для выявления фальсифицированных лекарственных средств

Краткое описание

Буданцев, Лев Андреевич. Разработка методик анализа для выявления фальсифицированных лекарственных средств : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 14.04.01 / Буданцев Лев Андреевич; [Место защиты: Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений].- Москва, 2011.- 184 с.: ил.

Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН

На правах рукописи
04.2.01 1 53 1 73 " Буданцев Лев Андреевич
РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ФАЛЬСИФИЦИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Специальность 14.04.02. - Фармацевтическая химия, фармакогнозия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Е.И. Саканян
Москва
2010

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И МЕРЫ БОРЬБЫ С ОБРАЩЕНИЕМ ФАЛЬСИФИЦИРОВАН¬НОЙ ПРОДУКЦИИ НА РЫНКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1. 1. Фальсифицированная фармацевтическая продукция на мировом фармацевтическом рынке - современное со¬стояние проблемы
1. 1. 1. История фальсификации лекарственных средств
1. 1. 2. Современная ситуация на мировом фармацевти-ческом рынке; связанная с наличием фальсифицирован¬ных лекарственных средств, и меры, предпринимаемые на международном уровне для решения этой проблемы
1. 1. 3. Пути решения проблемы фальсификации лекар-ственных средств в Российской Федерации
1.2. Современные подходы к оценке качества сульфани-ламидных лекарственных средств. Требования отечествен¬ных и зарубежных нормативных документов
1.2. 1. Характеристика субстанций и препаратов сульфа ниламидов, представленных на фармацевтическом рын¬ке Российской Федерации
1. 2. 2. Характеристика методов оценки качества суб-станций и препаратов сульфаниламидов
1.3. Дротаверина гидрохлорид как лекарственное средст¬во, наиболее часто подвергающееся фальсификации
1. 3. 1. Положение субстанций и препаратов дротавери- на гидрохлорида на фармацевтическом рынке РФ 1. 3. 2. Характеристика методов оценки качества суб¬станций и препаратов дротаверина гидрохлорида
1. 4. Характеристика субстанций и препаратов диклофе- нака натрия, представленных на отечественном фармацев-тическом рынке
1.4. 1. Характеристика субстанций и препаратов дикло- фенака натрия, представленных на отечественном фар-мацевтическом рынке
1. 4. 2. Обзор методов определения качества субстанций и препаратов диклофенака натрия
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВА¬НИЯ
2. 1. Объекты исследования и материалы
2. 2. Методы исследования
2. 2. 1. Физические методы
2. 2. 2. Химические методы
2. 2. 3. Физико-химические методы
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ФАЛЬСИФИЦИРОВАННЫХ АНТИ-МИКРОБНЫХ СРЕДСТВ НА ПРИМЕРЕ СУЛЬФАНИ-ЛАМИДОВ
3.1. Сравнительный анализ требований, предъявляемых к качеству сульфаниламидных препаратов зарубежными фармакопеями
3. 2. Сравнительный анализ требований к качеству суль-фаниламидных субстанций и препаратов, предъявляемых нормативной документацией производителей
3. 2. 1. Требования к качеству сульфаниламидных суб-станций
3. 2. 2. Требования к качеству таблетированных форм сульфаниламидов
3.3. Выбор методов анализа, обладающих наибольшей ин-формативностью при выявлении фальсифицированных субстанций и препаратов сульфаниламидов
3. 3. 1. Анализ сульфаниламидных лекарственных суб-станций и препаратов по показателю «описание»
3. 3. 2. Анализ сульфаниламидных лекарственных суб-станций и препаратов по показателю «растворимость»
3. 3. 3. Анализ сульфаниламидных лекарственных суб станций и препаратов по показателю «подлинность»
3. 3. 4. Анализ сульфаниламидных лекарственных суб-станций и препаратов по показателю «чистота»
3. 3. 5. Анализ сульфаниламидных лекарственных суб-станций и препаратов по показателю «количественное определение»
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ВЫЯВЛЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ФАЛЬСИФИЦИРОВАННЫХ СПАЗМО-ЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА ПРИМЕРЕ ДРОТАВЕ- РИНА ГИДРОХЛОРИДА
4. 1. Анализ современных фармакопейных подходов к оценке качества субстанций и препаратов дротаверина гидрохлорида
4. 1. 1. Сравнительная характеристика требований к ка-честву субстанций
4. 1.2. Сравнительная характеристика требований к ка-честву таблеток
4. 1.3. Сравнительная характеристика требований к ка-честву растворов для инъекций
4. 2. Разработка методов оценки качества субстанций и препаратов дротаверина гидрохлорида, обладающих наи-большей информативностью при выявлении фальсифика¬тов
4. 2. 1. Описание
4. 2. 2. Растворимость
4. 2. 3. Подлинность и чистота
4. 2. 4. Количественное определение
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ВЫЯВЛЕНИЯ ФАЛЬСИФИЦИРОВАННЫХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРО-ТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ НА ПРИМЕРЕ ДИК Л О ФЕИ А КА НАТРИЯ
5. 1. Сравнительный анализ требований к качеству лекар-ственных субстанций и препаратов диклофенака натрия, предъявляемых Государственной фармакопеей XII изда¬ния и некоторыми зарубежными фармакопеями
5. 1. 1. Методы оценки качества субстанций диклофена¬ка натрия
5. 1. 2. Методы оценки качества таблеток диклофенака натрия
5. 2. Сравнительный анализ современных подходов к оцен¬ке качества субстанций и лекарственных препаратов дик-лофенака натрия, наиболее широко представленных на отечественном фармацевтическом рынке
5. 2. 1. Методы оценки качества субстанций диклофена- ка натрия
5. 2. 2. Методы оценки качества таблеток диклофенака натрия
5. 2. 3. Сравнительный анализ требований к качеству растворов для инъекций диклофенака натрия
5. 3. Выбор методов оценки показателей качества субстан-ций и препаратов диклофенака натрия, обладающих наи-большей информативностью при выявлении фальсифика¬тов
5. 3. 1. Идентификация субстанций и препаратов дикло-фенака натрия
5. 3. 1. 1. Методы идентификации субстанций
5. 3. 1. 2. Методы идентификации таблеток
5. 3. 1. 3. Методы идентификации растворов для инъ-екций
5. 3. 2. Методы количественного определения субстан-ций и препаратов диклофенака натрия
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Обеспечение качества лекарственных средств (JIC) является одной из важнейших и актуальнейших проблем здравоохранения Рос¬сии. Именно от этого показателя зависит здоровье, а зачастую и жизнь россий¬ских граждан, что позволяет относить проблему обеспечения надлежащего каче¬ства лекарственных средств к разряду вопросов национальной безопасности. Кроме того, уровень качества лекарственных средств, произведенных в стране, определяет степень их конкурентоспособности как на внутреннем, так и на меж¬дународном рынке [106].
Наблюдаемый в последние десятилетия в мировой практике рост фарма-цевтической промышленности, увеличение ассортимента и объёмов производства привёл к обострению ряда проблем, связанных с качеством как зарубежной, так и отечественной фармацевтической продукции. К их числу следует отнести фаль-сификацию.
Фальсификация лекарственных средств является, пожалуй, одним из самых опасных явлений современного фармацевтического рынка. Применение поддель¬ной фармацевтической продукции может приводить к осложнениям заболеваний, быть причиной новых патологических процессов, а также повлечь смерть паци¬ента. Опасность фальсифицированных лекарств усиливается за счет возможности их приема большим количеством людей. Особенно неблагоприятное воздействие на широкие массы населения имеет лечение неэффективными поддельными ан-тибактериальными лекарствами [136, 142, 145].
Кроме того, появление на рынке поддельной фармацевтической продукции снижает доверие к системе здравоохранения в целом, приводит к ухудшению ре-путации производителей и поставщиков лекарственных средств. Помимо ущерба для здоровья пациентов, распространение фальсифицированных лекарственных средств наносит экономический урон государствам мирового сообщества. В ча-стности, рост количества фальсифицированной продукции на фармацевтическом рынке увеличивает государственные расходы на усиление контрольно-разрешительной системы [104].
Первые данные о фактах фальсификации были зафиксированы Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 1982 году. Проблема фальсификации ле-карственных средств затрагивает как развитые, так и развивающиеся страны, од¬нако она наиболее ярко выражена в государствах со слабой нормативно-правовой системой регулирования обращения лекарств. Среди иных причин этого явления выделяются такие, как неэффективное сотрудничество органов государственной власти и участников фармацевтического рынка, обилие посредников на фарма-цевтическом рынке, коррупция, а также несовершенство контрольно¬разрешительной системы [118]. Все эти факторы являются в той или иной степе¬ни характерными для фармацевтического рынка нашей страны [83].
Россия впервые столкнулась с этой проблемой в 1997 году, когда была вы-явлена фальсифицированная серия препарата «Реополиглюкин». Последующие годы характеризовались многократным ростом числа фальсифицированных се¬рий лекарственных средств в нашей стране [83].
Одной из предпосылок эффективности системы обеспечения и контроля качества лекарственных средств является существование и функционирование законодательно закреплённой системы регулирования производства, применения лекарственных средств, а также контроля их качества [51, 52, 54, 94, 100, 101, 102,121, 122].
Среди причин, способствующих распространению фальсифицированных лекарственных средств в России, можно назвать большое количество дженерико- вых лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации в настоящее время. Каждая фирма-производитель такого препарата разрабатывает на него собственные стандарты качества, в ряде случаев демонстрирующие меж¬ду собой существенные различия. Обилие стандартов качества лекарственных
средств, содержащих различные подходы к оценке качества одного и того же препарата разных производителей, может существенно затруднить оценку каче-ства воспроизведенных лекарственных средств, что отрицательно сказывается на эффективности выявления фальсифицированных препаратов.'
Среди лекарственных средств, наиболее часто выявляющихся как фальси-фицированные на территории Российской Федерации, можно отметить лекарст-венные препараты, обладающие антибактериальным;; спазмолитическим действи-ем, а также нестероидные противовоспалительные средства. При этом на терри-тории Северо-Западного региона РФ среди антибактериальных лекарственных средств, значительную долю составляют сульфаниламидные препараты.
Целью данной работы является разработка комплексных методик;анализа,, позволяющих выявить фальсифицированные лекарственные субстанции и; препа-раты, относящиеся; к группам противомикробных средств, спазмолитиков и не-стероидных противовоспалительных средств: на примере сульфаниламидов; дро-таверина гидрохлорида и диклофенака натрия.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ современных подходов к оценке качества лекарственных средств групп противомикробных средств, спазмолитиков и нестероидных противовоспалительных средств на примере сульфаниламидов, дротаверина гидрохлорида и^ диклофенака натрия, представленных на отечест¬венном и зарубежном фармацевтическом >рынке.
2. Определить основные’ показатели качества этих групп лекарственных средств, использование которых способствует выявлению фальсификатов.
3; Разработать унифицированные методики фармацевтического анализа анти-микробных препаратов, спазмолитических и нестероидных противовоспали-тельных лекарственных средств (на примере сульфаниламидов, дротаверина
гидрохлорида и диклофенака натрия), гарантирующие выявление фальсифика¬та.
4. Подготовить методические рекомендации по выявлению фальсифицирован¬ной фармацевтической продукции из числа противомикробных средств, спаз-молитиков и нестероидных противовоспалительных средств на примере суль-фаниламидов, дротаверина гидрохлорида и диклофенака натрия.
Научная новизна. В процессе исследований впервые был осуществлен анализ отечественной и зарубежной нормативной документации, регламенти¬рующей качество лекарственных субстанций и препаратов групп противомик¬робных средств, спазмолитиков и нестероидных противовоспалительных средств на примере сульфаниламидов, дротаверина гидрохлорида и диклофенака натрия. Установлено, что для выявления фальсификата наиболее информативными мето¬дами являются физико-химические методы анализа, такие как ИК-спектроскопия, УФ-спектрофотометрия. высокоэффективная жидкостная хроматография, тон¬кослойная хроматография.
Определено, что такие показатели качества лекарственных средств, как «Описание», «Растворимость», «Упаковка», «Маркировка» имеют вспомогатель¬ное значение при выявлении фальсификата этих групп лекарственных средств и могут быть использованы лишь на предварительном этапе его обнаружения.
Наиболее информативными при выявлении фальсифицированных проти-вомикробных средств, спазмолитиков и нестероидных противовоспалительных средств являются такие показатели качества, как «Подлинность», «Чистота» и «Количественное определение». Доказана целесообразность использования стан-дартных образцов как лекарственных субстанций, так и примесей.
Впервые разработаны методики, позволяющие качественно и количествен¬но определить присутствие в фальсифицированной субстанции или препарате групп сульфаниламидов, дротаверина гидрохлорида и диклофенака натрия не только индифферентных веществ (тальк, каолин и др.), но и примесей родствен¬ных соединений, имеющих сходное химическое строение, и сделать однозначное заключение о факте фальсификации лекарственного средства.
Практическая значимость. Результаты исследования использованы при составлении методических рекомендаций по выявлению фальсифицированных лекарственных средств группы противоми кробных препаратов, спазмолитиков и нестероидных противовоспалительных средств на примере сульфаниламидов, дротаверина гидрохлорида и диклофенака натрия. Приведенные в них методики апробированы в условиях деятельности контрольно-аналитических лабораторий Москвы и Санкт-Петербурга (акты о внедрении).
Апробация работы. Основные положения работы доложены на II Всерос-сийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), научно- практической конференции "Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств" (Москва, 2006), научно-практической конференции "Со¬временные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств" (Москва, 2006), научно-практической конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007, 2008 гт.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ (9 статей и 1 те-зисы).
На защиту работы выносятся следующие положения:
1. Показатели качества противомикробных лекарственных средств на при-мере сульфаниламидов, а также методики их установления, позволяю¬щие выявить фальсификаты.
2. Показатели качества и методики их оценки для лекарственных субстан¬ций и препаратов группы спазмолитиков на примере дротаверина гид-рохлорида, позволяющие выявить фальсификат.
3. Показатели качества и методики их определения для лекарственных субстанций и препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств на примере диклофенака натрия, позволяющие выявить фальси¬фикат.
4. Материалы методических рекомендаций по выявлению фальсифициро¬ванных лекарственных средств групп противомикробных препаратов, спазмолитиков и нестероидных противовоспалительных средств на примере сульфаниламидов, дротаверина гидрохлорида и диклофенака натрия.

Список литературы

В результате проведенных исследований можно утверждать, что разра¬ботанная методика может применяться с целью определения количественно¬го содержания действующих компонентов как в субстанциях, так и в препа¬ратах диклофенака натрия.
1. В результате сравнительного анализа отечественной и зарубежной нормативной документации, регламентирующей качество лекарственных субстанций и препаратов диклофенака натрия, установлено, что к наиболее информативным показателям качества при выявлении их фальсификатов мо¬гут быть отнесены такие, как «Подлинность», «Чистота» и «Количественное определение».
2. Установлено, что для определение фальсификатов субстанции, таб¬леток и растворов для инъекций диклофенака натрия наиболее целесообразно осуществлять с применением разработанных методик ИК-спектроскопии, ТСХ и ВЭЖХ в случае определения подлинности, указанных лекарственных средств разработана методика ТСХ - оценки чистоты, ВЭЖХ - количествен¬ного содержания.
3. Разработана методика идентификации субстанций, таблеток и рас¬творов для инъекций диклофенака натрия с использованием таких методов, как ИК-спектроскопия, ТСХ и ВЭЖХ.
4. Для оценки чистоты субстанции и препаратов наибольшую эффек¬тивность обнаруживают хроматографические методы анализа - ТСХ и ВЭЖХ. Разработанная методика оценки содержания примесей в субстанциях, таблетках и растворах для инъекций диклофенака натрия, основана на ука¬занных методах и позволяет гарантированно выявить наличие посторонних веществ в составе препарата, в том числе обладающих родственным химиче¬ским строением.
5. Разработанная методика оценки количественного содержания суб¬станции и препаратов диклофенака натрия использует метод ВЭЖХ и позво¬ляет одновременно с определением количества действующих веществ оце¬нить качественный состав анализируемого объекта и его чистоту.
1. Впервые проведен анализ ассортимента лекарственных средств, выявленных как фальсификат на территории Северо-Западного региона РФ. Установлено, что к числу наиболее часто фальсифицируемых относятся лекарственные средства групп антимикробных, спазмолитических и нестероидных противовоспалительных средств.
2. Определено, что для выявления фальсификата следует проводить анализ лекарственных средств по таким показателям качества, как «подлинность», «чистота» и «количественное определение» как наиболее информативных.
3. Установлено, что для определения подлинности сульфаниламидных лекарственных субстанций и препаратов следует использовать методики ТСХ, ИК-спектроскопии и УФ-спектрофотометрии, для оценки чистоты - метод ТСХ, количественного содержания — метод УФ- спектрофотометрии. Перечисленные методики были разработаны для использования их с целью выявления фальсификата.
4. Определено, что для идентификации субстанции, таблеток и растворов для инъекций дротаверина гидрохлорида следует применять методики ИК-спектроскопии, ТСХ и ВЭЖХ, оценки чистоты указанных лекарственных средств - ТСХ, количественное определение - ВЭЖХ, разработанные непосредственно для обнаружения фальсификата.
5. Установлено, что определение фальсификатов субстанции, таблеток и растворов для инъекций диклофенака натрия наиболее целесообразно осуществлять с применением разработанных методик ИК-спектроскопии, ТСХ и ВЭЖХ в случае определения подлинности указанных лекарственных средств, ТСХ - при оценке чистоты, ВЭЖХ - количественного содержания.
6. Впервые предложено использовать разработанные методики выявления фальсифицированных субстанций и препаратов из групп антимикробных
средств, спазмолитиков и нестероидных противовоспалительных средств в виде соответствующих методических рекомендаций.

1. Алексеевский, Е. В. Количественный анализ ; 5 изд-е, перераб. / Е. В. Алексеевский, Р. К. Гольц, А. П. Мусакин. — Л., 1955. — 632 с.
2. Аржанов, Н. П. Признаки и разновидности JIC / Н. П. Аржанов // Новая аптека. - 2003. - №1. - с. 68- 73.
3. Арзамасцев, А. П. Выявление фальсифицированных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов / А. П. Арзамасцев [и др.] // Химико- фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38. -№ 3. - С. 48-51.
4. Арзамасцев, А. П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарст¬венных веществ (Атлас) / А. П. Арзамасцев. — М. : Медицина, 1981.
5. Арзамасцев, А.П. Стандартные образцы лекарственных веществ / А. П. Арзамасцев, П. JI. Сенов. - М. : Медицина, 1978. - 248 с.
6. Арзамасцев, А.П. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицирован¬ных лекарственных средств / А.П. Арзамасцев [и др.] // материалы Межре¬гиональной научно-методической конференции «Фармобразование». — Воронеж, 2003. - С. 20-23
7. Арзамасцев, А.П. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицирован¬ных лекарственных средств (практическое руководство: фторхинолоны и цефалоспорины) / А.П. Арзамасцев [и др]. - М. : Русский врач, 2003. - 132 с.
8. Ахрем, А. А. Тонкослойная хроматография / А. А. Ахрем, А. И. Кузнецо¬ва. - М. : Наука, 1964. — 175 с.