CИНТЕЗ, ВЛАСТИВОСТІ ТА ЗАСТОСУВАННЯ ПЕРОКСИДНИХ ПОХІДНИХ ЗАМІЩЕНИХ БЕНЗОЙНИХ КИСЛОТ У ФАРМАЦЕВТИЧНОМУ АНАЛІЗІ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ
=====================================================
На правах рукопису

УДК 54.057:547.582.3:543.257.5

АНТОНЕНКО ОЛЬГА ВАСИЛІВНА

CИНТЕЗ, ВЛАСТИВОСТІ ТА ЗАСТОСУВАННЯ ПЕРОКСИДНИХ ПОХІДНИХ ЗАМІЩЕНИХ БЕНЗОЙНИХ КИСЛОТ У
ФАРМАЦЕВТИЧНОМУ АНАЛІЗІ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник: кандидат хімічних наук
доцент Блажеєвський М. Є.

Харків 2001

ЗМІСТ

ВСТУП

3

Розділ 1

Cинтез, фізико-хімічні властивості та застосування похідних заміщених бензойних кислот в медицині і фармацевтичному аналізі.
(огляд літератури)

8

Розділ 2

Синтез, будова та протимікробна активність пероксидних заміщених бензойної кислоти

31

2.1.

Синтез та будова пероксидних заміщених бензойної кислоти

31

Експериментальна хімічна частина

38

2.2.

Будова пероксидних похідних бензойної кислоти

40

2.3.

Протимікробна та фунгіцидна дія пероксидних похідних заміщених бензойних кислот

59

2.4.

Розробка проекту тимчасової фармакопейної статті

63

Висновки

67

Розділ 3

Амперометричне визначення цистеїну, ацетилцистеїну і аскорбінової кислоти пербензойною кислотою

69

3.1.

Аналіз лікарських форм, що містять цистеїн

76

3.2.

Аналіз лікарських форм, що містять ацетилцистеїн

84

3.3.

Визначення аскорбінової кислоти в лікарських формах пербензойною кислотою

91

3.4.

Методи аналізу і реактиви

99

Висновки

104

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

105

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

107

ДОДАТКИ

120

ВСТУП
Актуальність теми. Пошук біологічно активних речовин (БАР) та створення на їх основі ефективних лікарських засобів є важливим завданням фармацевтичної науки. Поряд із цим не менш актуальною задачею убачається вдосконалення уже існуючих або опрацювання нових аналітичних методик контролю якості лікарських препаратів.
У цьому плані значний інтерес виявляють пероксидні похідні бензойних кислот, які характеризуються високою оксидаційною здатністю та вираженими протимікробними властивостями (пероксид бензоїлу у препараті Oxy 5 та ін.). Цікаво дослідити уведення пероксидної групи в молекулу речовини, яка виявляє протигрибкову дію, з метою посилення останньої. Водночас порівняно висока оксидаційна здатність пероксидних сполук нерідко вдало поєднується із вибірковостю їх дії щодо відновників. Це дозволяє значно розширити коло близьких за властивостями препаратів, які можна одночасно визначати за реакцією окиснення в складних лікарських сумішах. Безумовно, що подальше вивчення реакційної здатності пероксидних сполук заміщених бензойних кислот сприятиме подальшому розвитку теоретичних уявлень про механізм перекисного окиснення органічних речовин взагалі, а також вияву причинного звязку між структурою та протимікробною активністю їх зокрема.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України з проблеми МОЗ України (номер державної реєстрації 0198U007011).
Мета і задачі дослідження. Мета роботи одержання заміщених пербензойних кислот і симетричних заміщених пероксидів бензоїлу з відповідними замісниками у бензольному ядрі, вивчення їх реакційної здатності щодо тіоловмісних амінокислот, а також специфічної біологічної активності з метою опрацювання нових селективних аналітичних методик та протимікробних засобів поверхневої дії.
Для досягнення мети були поставлені такі задачі:
1. Здійснити синтез пероксидних похідних бензойної кислоти симетричних заміщених пероксиду бензоїлу та пербензойних кислот з метил-, хлор- і змішаними хлор-, нітро- замісниками в бензольному ядрі.
2. Вивчити основні фізико-хімічні властивості одержаних сполук.
3. Методом молекулярної механіки і квантової хімії розрахувати макроскопічні характеристики молекул синтезованих речовин (теплоти утворення, дипольні моменти, стабільні конформації, відносні заряди атомів кисню пероксидного угрупування).
4. Провести скринінг протимікробної активності одержаних сполук і встановити зв’язок між структурою та протимікробною активністю. Відібрати найбільш перспективні сполуки для поглиблених біологічних досліджень.
5. Здійснити вибір серед синтезованих пероксидів заміщених пербензойної кислоти аналітичного реагента на тіоловмісні сполуки.
6. Розробити методики кількісного визначення ацетилцистеїну, цистеїну і аскорбінової кислоти у субстанціях, а також сумісного визначення цистеїну (ацетилцистеїну) і аскорбінової кислоти в комбінованих формах екстемпорального та заводського виготовлення методом окисно-відновного титрування пербензойною кислотою
Об’єкт дослідження пероксидні похідні бензойної кислоти.
Предмет дослідження пербензойні кислоти, симетричні заміщені пероксиди бензоїлу з 4-метил, 2, 4-дихлор-, змішаними хлор-, нітро-замісниками у бензольному ядрі.
Методи дослідження органічний синтез досліджуваних речовин з використанням реакцій ацилювання, пергідролізу та ін.; інструментальні методи дослідження органічних сполук: УФ-, ІЧ-спектроскопія, квантовохімічний напівемпіричний метод АМ-1, хроматографія в тонкому шарі сорбента, стандартні методики дослідження протимікробної дії речовин, метод амперометричного титрування оксидиметричним реагентом; аналіз та узагальнення результатів досліджень.
Наукова новизна одержаних результатів.
Синтезовані нові 2-хлор, 4-нітро,- 2-хлор, 5-нітро-симетрично заміщені пероксиди бензоїлу, 2-хлор, 4-нітро-, 2-хлор, 5-нітропербензойні кислоти, підтверджена їх будова, досліджені основні фізико-хімічні властивості.
Вперше в порівняльному аспекті вивчена протимікробна активність симетричних заміщених пероксидів бензоїлу та пербензойних кислот з метил-, хлор- і змішаними хлор-, нітро- замісниками в бензольному ядрі.
Вперше запропонована пербензойна кислота як оксидиметричний реагент на тіоловмісні амінокислоти і аскорбінову кислоту.
Розроблені нові методики кількісного визначення ацетилцистеїну, цистеїну, аскорбінової кислоти в їх лікарських формах методом амперометричного титрування пербензойною кислотою.
Запропоновані методики селективного визначення цистеїну (або ацетилцистеїну) і аскорбінової кислоти в комбінованих лікарських формах, які дозволяють послідовно визначати обидва компоненти в одній частині проби з достовірною точністю. Перевагами новоопрацьованих методик перед існуючими є високі чутливість, вибірковість і простота виконання, можливість аналізу забарвлених та мутних розчинів.
Практичне значення одержаних результатів. В порівняльному аспекті різними відомими та модифікованими методами зійснений синтез пероксидних похідних заміщених бензойних кислот. Одержаний експериментальний матеріал має значення для вибору того чи іншого методу синтезу пероксидних похідних заміщених бензойної кислоти, а також встановлення взаємозв’язку між їх структурою та специфічною біологічною активністю.
Як аналітичний реагент на тіоловмісні амінокислоти і аскорбінову кислоту запропонована пербензойна кислота.
Запропонований пероксид 4-метилбензоїлу як перспективний протигрибковий засіб поверхневої дії; опублікований інформаційний лист на спосіб застосування пероксиду 4-метилбензоїлу і розроблений проект тимчасової фармакопейної статті на субстанцію.
Запропоновані нові методики амперометричного визначення цистеїну (або ацетилцистеїну) та аскорбінової кислоти в індивідуальних та комбінованих лікарських формах заводського і екстемпорального виготовлення. Опубліковані два інформаційних листи з методиками аналізу лікарських форм ацетилцистеїну: АЦЦ-100 та АЦЦ-200 для впровадження в практику роботи контрольно-аналітичних та науково-дослідних лабораторій.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведений пошук та здійснений аналіз літературних даних відносно синтезу, застосування в медицині та фармацевтичному аналізі пероксидних похідних заміщених бензойної кислоти, аналізу лікарських форм цистеїну та ацетилцистеїну; виконана експериментальна синтетична та аналытична частина роботи, а також розробка ТФС; оброблені, систематизовані та проаналізовані результати синтетичних, фізико-хімічних, мікробіологічних досліджень. В наукових працях, опублікованих зі співавторами М.Є.Блажеєвським та Є.Я.Левітіним, Р.Г.Клюєвою, Н.М.Шульгою, А.Ю.Волянським особистий внесок здобувача полягає у виконанні синтезу досліджуваних речовин, дослідженні їх фізико-хімічних властивостей, виконанні аналізу цистеїну, ацетилцистеїну та аскорбінової кислоти в індивідуальних та комбінованих лікарських формах.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української фармацевтичної академії Досягнення сучасної фармації в медичну практику” (Харків, 1996); на науково-практичній конференції, присвяченій 30-річчю фармацевтичного факультету Курського медичного університету Достижения современной фармацевтической науки и практики на рубеже ХХІ века” (Курск, 1997); на V національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999).
Публікації. Основний зміст роботи відображений в 9 наукових працях, в тому числі 3 статті, 3 інформаційних листа, 3 тези доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), двох розділів експериментальної частини, висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний об’єм дисертації складає 126 сторінок. Робота ілюстрована формулами, 9 схемами, 17 рисунками і 21 таблицями. Перелік використаних джерел містить 133 найменувань, з них 51 іноземних.
У першому розділі наведений огляд літератури з хімії та біологічної активності похідних бензойної кислоти, пероксидних сполук, аналізу деяких сірковмісних амінокислот цистеїну, ацетилцистеїну. Обгрунтована перспективність всебічного вивчення властивостей пероксидних похідних бензойної кислоти а відтак створення на їх основі нових протимікробних лікарських препаратів та вибірково діючих нових аналітичних реагентів.
У другому розділі описані синтез з підтвердженням будови, результати вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей пероксидних похідних бензойної кислоти. Наведені результати розрахунків методом молекулярної механіки і квантової хімії найбільш стабільних конформацій синтезованих сполук та макроскопічних характеристик. Описані результати досліджень протимікробної активності синтезованих сполук, у порівнянні з препаратом порівняння пероксидом бензоїлу (субстанція препаратів Oxy-5”, Oxy-10”).
У третьому розділі практично обгрунтувана можливість здійснення аналізу лікарських форм ацетилцистеїну, цистеїну та аскорбінової кислоти методом окисно-відновного титрування пербензойною кислотою. Наведені методики амперометричного визначення ацетилцистеїну, цистеїну і аскорбінової кислоти в субстанціях, індивідуальних і комбінованих лікарських препаратах заводського та екстемпорального виготовлення.

Список литературы

Загальні висновки

1. Синтезовані нові пероксидні похідні бензойної кислоти пероксиди бензоїлу та пероксибензойні кислоти з відповідними метил-, хлор-, та комбінованими хлор- нітро- замісниками в бензольному кільці.
2. Сучасними фізико-хімічними методами дослідження (ІЧ-, УФ- спектроскопія,тонкошарова хроматографія, метод квантової хімії та молекулярної механіки) систематично вивчені фізико-хімічні властивості синтезованих заміщених пероксидів ацилів та відповідних пероксибензойних кислот.
3. На основі даних технологічності синтезу, фізико-хімічних властивостей та відносних зарядів атомів кисню пероксидного угрупування та внутрішньомолекулярних водневих зв’язків, розрахованих методом АМ-1 здійснений вибір сполук, перспективних для застосування як оксидиметричного реагента.
4. Вперше в порівняльному аспекті вивчена протимікробна активність пероксидів ацилів та пероксибензойних кислот з відповідними замісниками у бензольному кільці. Показано, що пероксибензойні кислоти більш активні ніж пероксиди бензоїлів з аналогічними замісниками в бензольному кільці.
5. Виявлено, що пероксид 4-метилбензоїлу та 4-метилпероксибензойна кислота при дії на Candida albicans більш активний ніж пероксид бензоїлу (препарат порівняння) у два рази. Пероксид 4-метилбензоїлу визначений як перспективна сполука для створення нового вітчизняного протигрибкового препарату.
6. Розроблені нові методики кількісного визначення ацетилцистеїну, цистеїну та аскор­бінової кислоти субстанціях та індивідуальних лікарських формах методом амперометричного титрування за реакцією з новим оксидиметричним реагентом пербензойною кислотою у водному середовищі.
7. Розроблена принципово нова методика послідовного кількісного визначення ацетилцистеїну і аскорбінової кислоти в лікарській формі.
8. Розроблена принципово нова методика послідовного кількісного визначення цистеїну і аскорбінової кислоти в лікарській формі. Запропоновані методики дозволяють одночасно визначати ацетилцистеїн і аскорбінову кислоту, а також цистеїн та аскорбінову кислоту в одному аліквотному об’ємі розчину проби, що істотно відрізняє їх від дотепер відомих методик за селективністю і дозволяє проводити аналіз у мутних та забарвлених розчинах.

Список використанної литератури

1. Иванов О., НовоселовВ. Современные противогрибковые средства // Медицинская газета. 1994. № 8. С. 4.
2. Медико-біологічні аспекти використання похідних бензойної кислоти / Є. Я. Левітін, Т. В. Зінченко, В. І. Кабачний та інш.// Фармац. журн. 1994. № 4. С. 54-59.
3. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 13-е изд. Харьков: Торсинг, 1997. Т. 1. 560 с., Т. 2 592 с.
4. Negwer M. Organic Chemical Drugs and their Syno­ni­ms. Berlin: Akademie-Verlag, 1987. Vol. 1. 816 p.
5. Синтез, будова та біологічна активність сульфамоїльних похідних 2,4-дихлорбензой­ної кислоти / О. М. Гайдукевич, К. В. Динник, Т. I. Ар­сеньєва, О. В. Степаненко // Фармац. журн. 1987. № 2. С.56-59.
6. Заявка 2211093 GB МКИ4 А 01 N 25/30. Disinfectant compositions / UNILER PLC (INCORPORATED IN UNITED KINGDOM). N87246526; Заявл. 21.10.87; Опубл. 28.06.89. НКИ А 5Е.
7. Заявка 2650824 FR, MКИ5 С 07 С 328/10. Thioesters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique / Braham Shroot; Jean-Michel Bernardon; William Robert Pilgrim; CIRD (CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES. N8909651; Заявл. 18.07.89; Опубл. 15.2.91.
8. Заявка 2644786 МКИ5 С 07 D 487/04 Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent / Gilbert Lavielle; Francis Colpaert; Michel Laubie; ADIR ET COMPACNIE. N8903653; Заявл. 21.03.83; Опубл. 28.09.90.
9. Заявка 3911549 DE, MКИ5 C 07 C 311.39. Naphtylalkylamino-substituierte Sulfamoylbenzoesaurederivate, Verfahren zu ihner Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel / Englert Heinrich Cristian (DE); Land, Hans-Jochen (DE); Mania, Dieter (DE); Merkel, Wulf (DE); Ellory, Clive (DE). N3911549. Заявл. 08.04.89; Опубл. 31.10.90.
10.Синтез та біологічна активність N-гетериламідів заміщених бен­зой­них кислот / Є. Я. Левітін, В. І. Кабачний, Л.В.Яковлєва, Т.В.Зінченко, О.С.Бондар, О. Я. Карпенко // Фармац. журн. 1995. № 3. С. 75-80.
11.Заявка 94019815/04 Россия, МКИ6 С 07 С 63/68, 51/363; Cпособ получения о-фторбензойной кислоты / Арбит Г.А., Филимонов В.Д.; Томский политехнический институт. N94019815/04; Заявл. 27.5.94; Опубл.27.12.96. Бюл. N36 [RU].
12.Заявка 4414537 DB, МКИ6 А 61 К 31/235, 31/425. Kombinationspraparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesaurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer / Heil Matthias, Schliack Michael, Seibel Klaus; Klinge Pharma GmbH. N4414537/3. Заявл. 26.4.94; Опубл. 2.11.95.
13.Пат. 5482974 US МКИ6 А 01N 37/18, А 01N 33/06/ Selected fungicides for control Take-all disease of plants / Phillion Dennis P., Van Sant Karey., Walker Daniel M; Monsanto Co. N 207508; Заявл. 8.3.94; Опубл.9.1.96; НКИ 514/619.
14.Evaluation of melanoma seeking N-(dialkilamino)-alkil-[123,131]iodobenzamides by animal and cell-culture studies / Coenen H., Brandau W., Dittman H., Dutschka K., Niehoff T., Pulawski P., Zolzer F., Sciuk J., Streffer C. // J.Labell. Compounds and Radiopharm. 1995. 37. C.260-262/
15.A benzoic acid glucoside from Geniostoma antherotrichum/ Rashid Mohammad A., Gustafson Kirk R., Cardellina John H., Boyd Michael R // Phytochemistry. 1996. 41 N4. C.1205-1207.
16.Заявка 2739557 FR, МКИ6 А 61 К 31/19, 7/48 Utilisation d’un ligand agoniste specifique RAR-gamma / Fesus Laszlo, Szondy Zsuzsa, Reichert Uwe; Centre International de Rechrches Dermatologiques GALDERMA CIRD GALDERMA d’Interet Economique/ Fesus Laszlo, Szondy Zsuzsa, Reichert Uwe. N9512179; Заявл. 9.10.96; Опубл. 11.4.97.
17.Isoflavanes, isoflavones, a-hydroxydihydrochalcones and other constituents from Eysenhardtia polystachya (Fabaceae) /Alvares Laura, Esquivel Carlos, Rios Maria Yolanda, Aguilar Maria Isabel, Villarreal Maria Luisa, Delgado Guillermo.// Rev. latinoamer. quim. 1996. 24, N2. C.111.
18.Заявка 4419386 DB, МКИ6 C 07 C 69/65,231/12, A 61 K 6/083 Rontgenopake Dentalmaterialien / Rheinberger Volker, Moszner Norbert, Salz Ulrich; Ivoclar AG. N 4419386.6; Заявл. 30.5.94; Опубл. 7.12.95.
19.Заявка 19514694 DE МКИ6 A 61 K 31/235, 31/505, 35/10. Breitspektrum-Antiinfektivamittel / Levi Ina. N19514694/8; Заявл. 13.4.95; Опубл. 17.10.96.
20.Заявка 19505518 DE МКИ6 A 61 K 31/19, 31/215, 35/10. Mittel zur Behandlung von Malaria, Hepatitis-B-Infektionen, Krebserkrankungen und systemischen opportunistischen Infektionen / Levi Ina. N19505519.7; Заявл. 10.2.95; Опубл. 14.8.96.
21.Заявка 4430212 DB МКИ6 C 07 C 317/50, A 61 K 31/18. Orto-substituierte benzoesaure-derivate / Gericke Rolf, Dorsch Dieter, Baumgarth Manfred, minck Klaus-Otto, Beier Norbert; Merck Patent GmbH. N4430212.6; Заявл. 28.8.94; Опубл. 29.2.96.
22.Determination of 2-ethylhexyl 4-(N-methyl-N-nitrosamino)benzoate in commercial sunscreens and cosmetic products / Chou H.J., Yates R.L., Havery D.C., Wenninger J.A.// J. AOAC Int. 1995. 78, N6.C.1378-1383.
23.Пат.5504111 МКИ6А 61 К 31/215.Use of 2,3-alkylcarbonyloxybenzoic acid in treating adult respiratory distress syndrome /Flavin Michael T., Nelson Deanna J., Borgia Julian F., Jesmok Gary; Medichem Research, Ink.N366885; Заявл. 30.12.94; Опубл. 2.4.96; НКИ 514/530.
24.Антоновский В.Л., Бузланова М.М. Аналитическая химия органических пероксидных соединений. М.: Химия, 1978. 307 с.
25.АнтоновскийВ.Л. Химия за рубежем. М.: Знание, 1980. 64 с.
26.Рахимов А.И. Химия и технология органических перекисных соединений. М.: Химия, 1979. 389 с.
27.Карножицкий В. Органические перекиси. М.:ИЛ, 1961. С. 61.
28.Справочник практического врача /Под ред. акад. А.И. Воробьева. М., 1990. Т.1 С.417-418.
29.Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза: Пер. с англ. М.: Мир, 1971 Т.4. С. 138.
30.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Пер. с 3-го нем. изд. Л.В.Коваленко, А.А.Заликиной; Под ред. Н.Н.Суворова. М.: Химия, 1969. 289 с.
31.Полюдекс-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. Ленинград: Химия, 1981. 212 с.
32.Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. М.:Химия, 1964. 179 с.
33.Гордон А., Форд Р. Спутник химика / Пер. с англ. Е.А.Розенберга, С.И.Копель. М.:Мир, 1976. 541 с.
34.А.с. 170952 СССР, МПК С 07с. Способ получения диацильных перекисей ароматического ряда/ Ю.А.Ольдекоп, Г.С.Былина (СССР). Заявлено 18.11.63; Опубл. 11.5.65. Бюл. № 10. 25 с.
35.Ольдекоп Ю.А., Ельницкий А.П. Синтез органических пероксидов. Обзор литературы // Журн. орган. химии. 1965. № 1. С. 876.
36.Малиновский М.С., Дрюк В.Г., Юдасина А.Г. Кинетические особенности синтеза пероксидов ацилов // Укр. хим. журн. 1968. № 34. 373 с.
37.Курдюков А.М., Хардин А.П., Шрайберг А.И. Химия и химическая технология//Науч. конф.: Тез. докл.- Волгоград, 1965.
38.Общая органическая химия /Под ред. акад. Кочеткова, Э.Е. Нифантьева.- М., 1983. Т.4. С. 580-593.
39.Silbert L. S., Siegel E., Swern D. Peroxides. New method for the direct preparation of aromatic and aliphatic peroxy acids. //J. Organ. Chem. 1962. № 4. P. 1336-1342.
40.Kavcic R., Plesnicar B. Isomere disubstituierte Peroxybenzoesauren. // Vestn. Slov. Kem. Drust. 1970. v.17, № 1-4 Р.47-51.
41.Kavcic R., Plesnicar B. Chemistry of substituted peroxybenzoic acid // Vestn. Slov. Kem. Drustva. 1966. v.13., № 1-4. Р. 39-43.
42.G. Braun. Org. Synth. Coll. Vol.1 John Willy and Sons. Inc., N.Y., 1941. P.431.
43.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Пер. с 3-го нем. изд. Л.В.Коваленко, А.А.Заликиной; Под ред. Н.Н.Суворова. М.: Химия, 1969. 289 с.
44.Перчугов Г.Я., Соколов Н.А., Александров Ю.А. Кинетика и механизм разложения щелочных солей перкислот // Докл. АН СССР. 1977.Т.235, № 1. С. 121-123.
45.Перчугов Г.Я., Соколов Н.А., Александров Ю.А ю А.С. СССР кл. С 07 С 179/10, N 620484; Заявл. 17.02.77. N 2464259. Опубл. 14.07.78.
46.Moyer, J.R. Manley, N.C. An improved synthesis of Peroxybenzoic acid // J.Org.Chem 29, 1964. P. 2099-2100.
47.Палей Б.А., Сорокина Л.Н., Дурягина Т.Ю., Коломиец Б.С. Исследования влияния некоторых параметров на синтез М-хлорпербензойной кислоты // ЖПХ. - 1986.-№ 2.- С.388-391.
48.Akiva K., Simamura O. The mechanism of the reaction between sodium perozybenzoate and hydrogen peroxyde in alkaline solutions //Tetrahedrone. 1970.-Vol.26, -P. 2577-2732/
49.Коляденко В.Г., Усенко Г.Д. Отчет по применению препаратов Окси 5 и Окси 10 компании Smithkline Beecham в клинике на базе кафедры дерматологии и венерологии с курсом проблем СПИДа Национального Медицинского Университета им. А.А.Богомольца//Провизор. 1998. №2. С. 29.
50.Усенко Г.Д. Применение препаратов Окси 5 и Окс-10 для лечения угревой сыпи // Провизор. 1998. № 8. С. 30.
51.Сигидин Я.И., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. Лекарственная терапия воспалительного процеса. Экспериментальная и клиническая фармакология противоспалительных препаратов. М.:Медицина, 1988. 240 с.
52.Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. Москва: Астра Фарм Сервис, 1997. 1504 с.
53.The Pharmacopeia of the United States of America. 20. 1980. Quly P.75-76.
54.British Pharmacopoeia 1993 Vol.1 London. HMSO, P. 75.
55.Хабиб О. Клиническая фармакология и лечение угревой сыпи // Провизор 1998. № 17. С.37-38.
56.Пат. 5489625 США, МКИ 6А61 К6/083, СО8 F230/08; Sunstar K.K; Osaka organic Chemical Ind. Co, Ltd № 982049: Заявл. 25.11.92: Опубл. 6.2.96: Приор. 19.11.86, № 50-265335 (Япония); НКИ523/118[US].
57.Пат. 5445823 США, МКИ 6А61 К7/48: The Procter and Gamble Co. №326446: Заявл.20.10.94: Опубл.29.8.95; НКИ 424/401.
58.Пат. 5466446 США, МКИ 6А61 К31/70, 31/74; Stiefel Lab., Inc. №197076; Заявл.12.10.94, Опубл., 14.11.95; НКИ 424/7837.
59.Пат. 5516793 США, МКИ 6А61 К31/34; Avon Products, Inc. -№ 268658: Заявл. 29.6.94; Опубл.14.5.96 НКИ 514/474.
60.Пат. 61-12618 Япония МКИ А61К9/08; А61К9/06. Дерматологические лекарственные средства/Нисияма Сэйдзи, Сигэйдо Кимару, Силидзу Кацура, К.К. Сигэйдо (Япония).- 59-134165; Заявл. 29.06.84: Опубл.21.01.86 НКИ 524/783.
61.Пат. 61-12615 Япония МКИ А61 К9/06; А61 К9/08. Дерматологическое лекарственное средство для наружного применения / Нисияма Сэйдзи, Кумано Камару, Силидзу Кацура, (Япония).- 59-134136; Заявл. 24.06.84: Опубл. 21.01.86 НКИ 582/629.
62.Пат. 2628319 Франция, МКИ А61 К31/49. Лекарственный и косметический препарат на основе перекиси бензоила и солей четвертичного аммония /Sebag Henri; Beck Irina, L’Oreal 8803042; Заявл. 09.03.88; Опубл. 15.09.89 НКИ 371/473.
63.Пат. 61-194006 Япония. МКИ А61 К6/08, С09 3/14. Модификатор вязкости для стоматологических полимерных металлов /Макита Тэруо, Сасаки, Хироюки, Кан Эбо К.К. (Япония). 60-34845; Заявлено 23.02.85; Опубл 28.08.86 НКИ 563/692.
64.Пат. 3885352/28 СССР, МКИ А61 К6/08. Состав для изготовления временных коронок /Д.М.Харальник, И.Я.Покровская, Т.Ф.Сутугина, Ю.Э.Широков, Л.М.Гагарина (СССР). 3885352/28 14: Заявл. 13.06.85; Опубл. в Б.И. 1987 № 34 НКИ 375/573.
65.Заявка 93047193/04 Россия, МКИ 6С09 D167/06. № 93047193/04. Мальков В.А., Морозов В.А. Шпатлевка и способ ее приготовления. Заявл. 11.10.93, Опубл. 27.10.96. Бюл. № 30 [RU].
66.Заявка 93032708/26 Россия, МКИ6С09J5/02, 177/00; ТОО «ОСТ-ВЕСТ». № 93032708/26. Бакибаев А.А., Яговкин А.Ю., Филимонов В.Д., Сологуб А.П., Бычков И.А., Новожеева Т.П. Способ приклеивания подошв к верху обуви. Заявл. 23.06.93; Опубл. 10.01.97. Бюл. № 1 [RU].
67.Пат. 298589 ГДР, МКИ3А01 № 37/16, 37/10 /Brucknu Henzjurden, Eddich Witfried, Lur Horst, Beitztlorst, Burth Ubrich, Stachewicz Hans Erich, Biologische Zentralanstalt Berlin. 3347714: Заявл. 22.11.89: Опубл. 05.03.93 НКИ 485/284.
68.Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А. Грибковые заболевания кожи // Гигиена и санитария. 1985. № 6. С.46-48.
69.Мецлер Д. Биохимия: В 3-х т. Т. 2. Химические реакции в живой клетке / Пер с англ. под ред. А.Е. Браунштейна и др. М.: Мир, 1980. 583с.
70.Основы биохимии: В 3-х т. Т.2 / А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит , Р. Хилл, О.Леман. М., 1991. С. 854-852.
71.Большая медицинская энциклопедия: В 30-ти Т. 18. / Гл. ред. В.В.Петровский. 3-е изд. М.,1982.С.493-494.
72.Большая медицинская энциклопедия: В 30-ти Т. Т.2. / Гл. ред. В.В.Петровский.М.,1982.С.40-41.
73.Справочник биохимика/ Р.Досон, Д.Элиот, У Элиот, К.Джонс.М.: Мир, 1991. 544 с.
74.ФС 42-1173-78.
75.Объемный анализ: В 3-х т. Т.3. Практическая часть. Методы окисления-восстановления/ Кольтгоф И.М., Белгер Р., Стенгер В.А., Матеуяма Дж. М., 1961. С. 468-470.
76.Губен-Вейль. Методы органической химии: В 3-х т. Т.3. Методы анализа. д. 2-е изд.. М.: Химия, 1967. 1032 с.
77.Байулеску Г., Кошофрец В. Применение ионселективных мембранных электродов в органическом анализе / Пер. с англ. В.В.Соболя. М.:Мир, 1980. 230 с.
78.Справочное руководство по применинию ионоселективных электродов./ Пер. с англ. Кольчевой Н.В., Тимербаева А.Р. под ред. Петрухина О.М..М.: Мир, 1986. С. 106.
79.Пршибил Р. Комплексоны в химическом анализе / Под ред. Ю.Ю.Лурье. 2-е изд. М., 1960. 188 с.
80.Ковальчук Т.В., МедведовскийА.А.Куприметрическое определение цистеина // Фармация. 1989. №1. С.66-68.
81.Берка А., Вултерин Я., Зыка Я.. Новые ред-окс-методы в аналитической химии / Пер с чешск. под ред. А.М.Бусева. М.: Химия, 1968. 320 с.
82.Методы анализа лекарств / Н.П.Максютина, Ф.Е.Каган, Л.А.Кириченко, Ф.А.Митченко К.: Здоров'я, 1984. 224 с.
83.Спектрофотометрическое определение цистеина / Н.В.Аникина, М.Е.Пудель // Хим.-фармац. журн. 1983. Т.17, №2. С.244-246.
84.Spertrofotometrycne oznaczanie cysteine I zwiazkow pokrewnych na podstawie reakcji z jodkiem z-chloro-1-metylopirydyniowym / Ciesielski W., Bald E. // Chem. anal. 1994. V.36 № 3.Р.607-617.
85.Simultaneus spectrophotometric determination of cystine and cysteine in amino acid mixtures using copper(II)-neocuproin reagent / Tutem E., Apak R. //Anal. Chim acta. 1991. V.225, №1. P.121-125.
86.Tsai F.Y., Chien C.J. Chien C.S. Determination of the derivatives, n-acetylcysteine,S-carboxymethylcysteine, and methylcesteine in pharmaceuticals by high-perfomance liguid chromatography // J.Chromatogr. A. 1995. V.697, №1-2. P.309-315.
87.Д.Перес-Бендито, М. Сильва. Кинетические методы в аналитической химии / Пер. с англ. М.:Мир, 1991. 359 с.
88.Дарбре А. Практическая химия белка / Пер. с англ. Алдановой Н.А. и др. М.:Мир, 1986. 621с.
89.Perez-Ruiz T., Martinez-Lozano T., Campena J. Spectrofluorimetric flow injection method for the individual and successive determination of L-cysteine and l-cysteine // Analyst. 1992. V.117, №6. P. 1025-1028.
90.Das C.M. Determination of some sulfur compounds with N-bromoimides// Talanta. 1991. Vol. 38, №3. P.347-350.
91.Застосування пероксиду бензоїлу в дерматологіх. Антимікрона активність пероксидних похідних заміщених бензойних кислот / О.В.Антоненко, Є.Я Левітін, М.Є Блажеєвський, Н.М. Шульга, А.Ю.Волянський // Вісник фармації 1999. №2(20) С. 50-52.
92.Поиск нових веществ, обладающих противомикробной активностью среди замещенных производных пероксида бензоила / О.В.Антоненко, Е.Я Левитин, Н.Е. Блажеєвский, А.Ю.Волянский, Н.Н. Шульга // Провизор. 1997. N7. С. 43.
93.Синтезы органических препаратов / Пер. с англ. проф. Платэ. М.:ИЛ., 1952. С. 376-377.
94.Kavcic R., Plesnicar B. Hristovski B. Paper chromatography of some isomeric monosubstituted peroxybenzoic acids // J. Chromatog.- 1966.-v. 22.- №2.- P.381-384.
95.Ольдекоп Ю.А.., Ельницкий А.П. Исследования в области перекисей ацилов. V. Получение симметричных диацильных перекисей из несимметричных диацильных перекисей. // Журн.Орган.Химии. 1964.-Т.34, №10.-С.3478-3481.
96.Kavcic R., Plesnicar B., Perdih A. Chromatography of isomer peroxybenzoic acid. II.The thin-lavyer chromatographic sparation mechanism of isomeric mono and disubstituted peroxybenzoic acid on various polyamide and cellulose adsorbents //J. Chromatogr. 1968, 38,№ 4.-P. 515-521.
97.Хроматографія у тонких слоях. Под ред. Э.Шталь. Пер. с нем. Под ред. К.В.Чмутова. М.:Мир. 1965-508 с.
98.Kavcic R., Plesnicar B. The determination of organic peroxy compounds.V. The mechanism of the Chromatographic separation of symmetrically substituted dibenzoyl poroxides on various sorbents // J. Chromatogr.- 1972, 66,-№2, P.321-328.
99.Антоновский В.Л., Бузланова М.М. Химические и хроматографические методы анализа органических перекисей. Обзоры по отдельным производствам химической промышленности.Вып. 45. М.: НИИТЭХИМ, -1973.-С.15.
100.Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул / Пер. с англ. Ю.А. Пентина. М.:ИЛ., 1963. 583 с.
101.Хавкинс Э. Дж. Органические перекиси, их получение и реакции / Пер с англ. Под ред. Л.С.Эфроса. М.: Химия, 1964. 536 с.
102.Синтезы органических препаратов Сб. 1 / Пер. с англ. М.:ИЛ., 1949. С.337.
103.Кларк Т. Компьютерная химия / Пер с англ. А.А.Коркина; Под ред. В.С.Мастрюкова, Ю.Н.Панченко. М.: Мир, 1990. 384 с.
104.Дашевский В.Г. Конформационный анализ органических молекул. М.: Химия, 1982. 272 с.
105.Лужков В.Б., Богданов Г.Н. Квантовохимические расчеты в изучении противоопухолевых соединений // Успехи химии. 1986. Т. 55, вып. 1. С. 3-28.
106.HyperChem, Molecular Modeling System, Release 4 for Windows, Hypercube Inc., 1994 (CD-ROM).
107.Казицина Л.А., Куплецкая Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и Масс-спекроскопии в органической химии. М., 1979. 236 с.
108.Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм изготовляемых в аптеках: Пособие. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1989. 288 с.
109.Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Пособие по качественному анализу лекарств М.:Медицина 1980. 208 с.
110.Сонгина О.А. Амперометрическое (полярометрическое) титрование. 2-е изд. перераб. и доп. М.:Химия, 1967. 388 с.
111.Государственная фармакопея СССР. Х изд. М.:Медицина, 1968. 1079 с.
112.Kaid Nadia, Dotur Jacgues. Development of simultaneous determination of thiols, ascorbic acid and their oxidized forms using HPLC with electrochemical detection. Application to the studu of the reaction cataluzed by GSH-DHA oxidoreductase // Sci. alim. 2000. Vol. 20, №2. Р. 237-251.
113.Tsikal D.,Sandmann J., Iric M., fauler J., Stichteoth D.O., tlolich J.C. Analisis of custeine and N-acetylcysteine in human plasma by high-performance liguid chromatography at the basal state and after oral administration of N- acetylcysteine // J/ Chromatogr. B. 1998. Vol.708, №1-2. Р.55-60.
114.Рожкова О.И., Котова Д.Л., Селеменев В.Ф. Спектрофотометрическое определение цистеина в водном растворе // Ж.анал. химии. 1999. - №12. С.1255-1267.
115.Zaia Dimas A.M., Ribas Kelly C. L., Zaia Cassia T.B.V. Spectrophotometric determination of custeine in a mixture of amino acids, shampoo and pharmaceutical products using p-benzoguinone //Talanta. 1999. vol. 50 №5. Р. 1003-1010.
116.Yan J.X., Kett W. C., Herbert B. P., Gooley A.A. Identification and guantitation of cysteine in proteine separated by gel electrophoresis //J. Chromatogr. A. 1998. Vol. 813, №1. Р. 187-200.
117.Holland L.A., Lunte S. M. Development of a CEEC method employing on derivatization with electrogenerated bromine // Pittsburgh Conf. Anal. Chem. And Appl. Spectrpsc., New Orleans. 1998. March 1-15. P. 014.
118.Organikum. Organisch-chemisches. Grund praktikum Deutscher Verlag der Wissenschaften. Berlin. 1990. 751p.
119.Darkua G.J., Mundoma C., Simoyi R. H. Antioxidant chemistry reactivity and oxidation of D,L-cysteine by some commone oxidants // J. of the Chem. Soc. Faraday Trans. 1998. Vol. 94, №14. Р. 1971-1978.
120.Блажеєвський М.Є., Антоненко О.В., Клюєва Р.Г. Визначення цистеїну й аскорбінової кислоти в очних краплях методом амперометричного титрування пербензойною кислотою // Фармац. журнал. 1999 №5 С.55-60.
121.Блажеєвський М.Є., Антоненко О.В., Клюєва Р.Г. Амперометричне визначення аскорбінової кислоти і ацетилцистеїну з пербензойною кислотою // Фармац. журнал. 2000 N1 . С. 82-85.
122.Голубкина Н.А., Пруд­ник О.В. Определение витамина С в пищевых продуктах // Журн. аналит. химии. 1989. T XLIV. вып. 8. С.1349-1360.
123.Yebra-Biurrun M.C. Flow injection determination methods of ascorbic acid // Talanta. 2000. Vol.52, №3. Р. 3677-383.
124.Grudpan K., Kamfoo K., Jakmunee J. Flow inJection spectrophotometric or conductometric determination of ascorbic acid in a vitamin C tablet using permanganate or ammonia. // Talanta. 1999. Vol. 49, №5. Р. 1023-1026.
125.Kocki R., Leonarczur T., Gtab S. Disposable integration cuvette test for quantitative determination of vitamine C in Pharmaceutical products // Anal. Chim. Acta. 1999. Vol. 379, №1-2. Р. 69-74.
126.Length-of-stain indicator tbes for pharmaceutical and clinical analysis // Chimia. 1998. Vol. 52, №7-8. Р. 361.
127.Амперометрические биосенсоры для определения аскорбиновоъ кислоты в пищевых продуктах и фармацевтических препаратах. / А.М.Геворгян, Э.Т.Цагараев, Б.А.Аппамбергенов, В.Г.Калядин // Химия природных соед. 1998- №6. С. 942-944.
128.Esteban M.R., Ho C. M. Enzymatic spectrophotometric determination of ascorbic acid in commercial vitamine-C tablets // Microchem J. 1997. Vol. 56, №1. Р. 122-129.
129.Arya S.P., Mahajan M., Jain P. A colorimetric method for ascorbic acid assay of pharmaceuticals // Chem. Anal. 1998. Vol. 43, №2. Р. 231-239.
130.Mitic S.S., Miletic G.Z., Miletic S.M., Kostic D. A. Kinetic determination of ascorbic acid in pharmaceutical samples // J. Serb. Chem. Soc. 1999. Vol. 64, №2. Р. 147.
131.Сахаров А.А. Амперометрическое определение аскорбиновой кислоты в таблетках // Хим.-фармац. журн. 1989. № 10. С. 246-450.
132.Государственная фармакопея СССР. ХI изд. М.:Медицина, 1990. 400 с.
133.Коростелев П.П. Приготовление растворов для химико-аналитических работ. М.,1962. С. 246-250.