ДИАГНОСТИКА ГЕМАТОГЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ И ПРОФИЛАКТИКА ИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Краткое описание

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК УКРАИНЫ
ГУ Институт гематологии и трансфузиологии АМНУ”

На правах рукописи

Бурнаева Светлана Валентиновна

УДК 616.151- 07

ДИАГНОСТИКА ГЕМАТОГЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ
И ПРОФИЛАКТИКА ИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.31 гематология и трансфузиология

Диссертация на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Перехрестенко Петр Михайлович

Киев 2009

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

Перечень условных сокращений

4

Вступление

7

РАЗДЕЛ 1 проблемы диагностики и профилактики тромбофилических состояний (Обзор литературы)

15

1.1

Функционирование системы гемостаза в норме и при тромбофилических состояниях

15

1.2

Тромботические осложнения и их место в структуре общей заболеваемости и смертности

23

1.3

Проблемы клинико-лабораторной диагностики состояний, связанных с повышенным риском тромбообразования

30

1.4

Проблемы профилактики тромботических осложнений

31

РАЗДЕЛ 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

43

2.1.

Материал исследования и клиническая характеристика больных с повышенным риском тромбообразования

43

2.2.

Методы клинико-лабораторных исследований

45

2.3.

Схемы профилактики тромботических осложнений

52

2.4.

Статистичная обработка результатов исследования

2.5.

Научное сотрудничество

РАЗДЕЛ 3 Особенности клиниКО-лабораторной диагностики и мониторинга тромбофилических сотояний

56

3.1.

Особенности клинической диагностика тромбофилических и претромботических состояний

56

3.2.

Вариации активности компонентов системымы гемостаза пациентов с тромбофилическими и претромботическими состояниями

63

3.3

Сравнительный анализ скриниговых лабораторных методов диагностики тромбофилических и претромботических состояний

129

3.4.

Алгоритм диагностики нарушений системы гемостаза у пациентов при повышенном риске тромбообразовании

138

РАЗДЕЛ 4 ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С повышенным риском тромбообразования

87

4.1

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с наиболее распространёнными формами тромбофилий

87

4.2

Проведение длительной профилактики тромботических осложнений у больных с эндогенными факторами риска тромбооброзавания

101

4.3

Проведение профилактики тромботических осложнений у больных с экзогенными факторами риска тромбообразования

114

АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

145

ВЫВОДЫ

162

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

164

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНЫХ ИСТОЧНИКОВ

165

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АА

- агрегация тромбоцитов к адреналину

А

- адгезия тромбоцитов

ААДФ

- агрегация тромбоцитов к аденозиндифосфорной кислоте

ААрК

- агрегация тромбоцитов к арахидовой кислоте

АК

- агрегация тромбоцитов к коллагену

АР

- агрегация тромбоцитов к ристомицину

АНД

-антикоагулянты напрямого действия

АПТВ

- активированное парциальное тромбопластиновое время

АСК

- ацетилсалициловая кислота

АТ-ІІІ

- антитромбин ІІІ

АПС-р

- резистентность фактора V к активированному протеину С

ВБ ВНК

-варикозная болезнь вен нижних конечностей

ГТ

- гематогенная тромбофилия

ГЦ

- гипергомоцистеинемия

ДВС-с

- диссеминированного внутрисосудистого свёртывания синдром;

ДК

- длительность кровотечения

ИБС

- ишемическая болезнь сердца

КВ

- колличество фибриногена

КГ

- контрольная группа

НМГ

- низкомолекулярный гепарин

НФГ

- нефракционированный гепарин

ОТ ПС

- общеоценочный тест системы протеина С

ПВ

- протромбиновое время

ПС

- протеин С

ПS

- протеин S

ПТФС

- посттромбофлебитический синдром

ГС

- группа сравнения

ТО

- тромботические осложнения;

ТГВ

- тромбоз глубоких вен

ТФ

-тканевой фактор

ТЭЛА

- тромбоэмболия лёгочных артерий;

Ф

- фактор свертывания крови

ФР

- факторы риска;

X-ЗФ

- Хагеманзависимый фибринолиз

ЭПТС

-эндопротезирование тазобедренного сустава

ВСТУПЛЕНИЕ

Актуальность темы. Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии и тромбозы микроциркуляторного русла являются наиболее частой причиной инвалидизации и характеризуются наиболее высокими показателями летальности.
Среди патогенетических факторов раннего развития и рецидивирования тромботических осложнений ведущую роль играет тромбофилия специфическое протромботическое состояние системы гемостаза, при котором возникают тромбозы кровеносных сосудов [1, 7, 30].
По данным литературы до 40% случаев тромбозов обусловлено наследственными формами тромбофилий. У 50-60% лиц, страдающих нарушением в системе первичных антикоагулянтов, развивается тромбоз, причем у 80% из них в возрасте до 40 лет.
Сходные клинические проявления тромботических осложнений указывают на значимость лабораторной верификации этиопатогенетического варианта тромбофилии. Однако, несмотря на успехи современной коагулологии, только у 60% пациентов с развившейся клиникой тромбоза удается определить причину тромбофилического состояния. На настоящий момент дифференциальная диагностика тромбофилии представляет определенные трудности. Исследования, широко используемые в клинической лабораторной практике, позволяют выявить лишь гиперактивность отдельных компонентов гемостаза и, соответсвенно, склонность к тромбообразованию. Не определен оптимальный перечень информативных тестов коагулограммы, которые могут использоваться при диагностике тромбофилий. В клинических лабораториях выполняется от 1−2 малоинформативных тестов до 20 и более, что необосновано увеличивает время диагностики. Часть применяемых методов устарела или дублирует друг друга, что не позволяет установить точный диагноз [8, 39, 124].
На сегодняшний день не сформирована схема поэтапной диагностики различных форм тромбофилий. Не решен вопрос о том, какие тесты должны входить в скрининг и какой комплекс исследований необходимо проводить для уточнения диагноза.
Профилактика тромботических осложнений, зачастую, проводится по стандартным схемам, без учета изменений активности компонентов системы гемостаза [3, 9, 10] и нередко оказывается неэффективной. Подтверждением этого служат случаи повторного тромбоза на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. На настоящий момент не разработаны патогенетически обоснованные схемы лечения тромбофилии, не определена и не обоснована длительность профилактики [2, 4, 5, 7]. Так, непрямые антикоагулянты относятся к наиболее эффективным антитромботическим препаратам, которые с 50-х годов широко используются для лечения и профилактики тромбозов. Однако из-за двоякого ингибирующего действия на систему гемостаза (как на антикоагулянтное, так и на прокоагулянтное звенья) эти препараты достаточно сложны в применении. Некоторые гиперкоагуляционные состояния, характеризуются резистентностью к этим лекарственным средствам и требуют повышения суточной дозы в 10 и более раз [8], а при нарушениях в системе протеина С, их применение противопоказано.
В клинической практике окончательно не решён вопрос об эффективных дозах антикоагулянтов при различных протромботических состояниях. Остаётся открытым вопрос о продолжительности профилактики у больных с постоянно сохраняющимся высоким риском развития тромбоза. Проблему составляет также индивидуальный выбор препарата и подбор эффективной дозы антикоагулянта.
Таким образом, создание диагностического алгоритма для проведения патогенетически обоснованной профилактики тромботических осложнений при тромбофилии является одной из актуальнейших проблем современной медицины, поскольку позволяет снизить частоту инвалидизации, летальность и улучшить качество жизни больных с протромботическими изменениям системы гемостаза.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа непосредственно связана с выполнением научно-исследовательскими работами ГУ « Институт гематологии и трансфузиологии АМН Украины»:
1 «Разработка методологии диагностики и лечения тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с гемостазиопатиями разного генеза», работа проводилась в рамках Межотраслевой комплексной национальной программы: "Здоровье нации", сроки выполнения на 2006-2008 гг. (шифр ПЗН 01.06 № госрегистрации 0106U000843)
2 Изучение закономерностей изменений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при тромботических и геморрагических осложнений у гематологических больных (шифр АМН Ф 08.03 № госрегистрации 0108 U000468).
Цель исследования. Разработать комплекс патогенетически обоснованных методов диагностики гематогенных тромбофилий и профилактики их осложнений.
Задачи исследования
1. Установить наиболее информативные клинико-анамнестические критерии диагностики гематогенной тромбофилии.
2. Определить комплекс диагностически информативных лабораторных тестов для верификации форм гематогенной тромбофилии.
3. Разработать алгоритм клинико-лабораторной диагностики тромбофилических состояний.
4. Разработать патогенетически обоснованные схемы профилактического лечения патологического тромбообразования у больных с гематогенной тромбофилией.
5. Оценить эффективность профилактического лечения тромботических осложнений, в сравнении с существующими методами профилактики.
Объект исследования. Больные с повышенным риском тромбообразования.
Предмет исследования. Показатели системы гемостаза у больных с повышенным риском тромбообразования.
Методы исследования. Клинические, комплекс коагулологических исследований, определение маркеров эндотоксикоза, статистические методы обработки результатов
Научная новизна. Проведен сравнительный анализ диагностической ценонности клинико-анамнестических критериев диагностики гематогенной тромбофилии (ГТ). Использование разработанной анкеты позволило установить, что основные клинические критерии диагностики ГТ совпадают с факторами риска (ФР) развития тромбозов. Доказано, что увеличение числа ФР развития тромботических осложнений (ТО) корелирует с повышением содержания в крови больных маркеров эндотоксикозу и интенсивностью протромботических изменений показателей гемостаза.
Впервые была определена информативность разных тестов гемостазиограммы при наличие протромботической активации системы гемостаза. Установлены наиболее информативные методы лабораторной скрининговой диагностики ГТ и мониторинга профилактики ТО: длительность кровотечения, количество тромбоцитов, определение содержания фибриногена, протромбиновое время, активированное парциальное тромбопластиновое время, Хагеман-зависимый фибринолиз, активность АТ-ІІІ, общеоценивающий тест системы протеина С.
Впервые был разработан патогенетически обоснованный алгоритм клинико-лабораторных исследований при ГТ, использование которого позволило диагностировать нозологические формы. Анализ структуры заболеваемости, проведенный с использованием разработанного алгоритма позволил установить значительную распрастраненность ГТ, обусловаленных нарушением в системе физиологических антикоагулянтов и комбинированных форм.
Патогенетически обоснованы ургентные и длительные схемы медикаментозной профилактики ТО у больных с ГТ. Показано, что профилактическое лечение должно проводиться в зависимости от установленной патологии системы гемостаза при обязательном лабораторном контроле. Впервые было показано, что комплексный подход к диагностике ГТ и профилактике их осложнений позволяет значительно уменьшить частоту тромбооброзования и уменьшить уровень летальности и инвалидизации.
Теоретическая и практическая значимость работы. Показано, на клиническои этапе диагностики ГТ особое внимание необходимо обращать на наличие эндогенных и экзогенных ФР, а также на такие анамнестические данные пациента, которые могут свидетельствовать о «тромботической» наследственности: возникновение тромбозов в молодом возрасте; сочетание артериальных и венозных тромбозов и необычной; рецидивы тромбоза на фоне профилактического лечения и др. Разработанная анкета, позволяет оценить на основе клинико-анамнестических данных степень риска тромоопасности, сделать предварительное заключение о том является ли тромбофилическое состояние врожденным, а также оптимизировать последующую лабораторную диагностику ГТ.
Предложенный минимум скрининговых лабораторных тестов позволяет установить предварительный диагноз и определить дальнейшее направление диагностики. При этом значительно уменьшается объем крови необходимый для проведения лабораторной диагностики и сокращается время проведения анализа. Скрининговые тесты, могут быть использованы для мониторинга системы гемостаза при проведении профилактики и лечения больных с тромбофилиями. Предложенные для скрининг диагностики тесты могут быть воспроизведены в неспециализированных клинико-диагностических лабораториях, что позволит широко внедрить в практику методологии диагностики и мониторинга ГТ.
Разработанный алгоритм клинико-лабораторных исследований позволяет проводить качественную дифференциациальную диагностику ГТ, что повысит эффективность медицинской помощи больным с тромбофилиями.
Разработанные схемы патогенетически обоснованной медикаментозной профилактики тромботических осложнений, позволяют снизить частоту развития ТО у больных с ГТ, количество послеоперационных осложнений при повышенном риске тромбообразования, сократить время нахождения больных в стационаре, а также снизить инвалидизацию и уменьшить показатели летальности.
Основные результаты диссертационной работы внедрены в практику отделения хирургической гематологии ГУ "ИГТ АМН Украины, Киевского городского научно-практического Центра диагностики и лечения патологии гемостаза, а также в отделениях городской клинической больнице №9, г Киева.
Личный вклад соискателя. Автором проанализирована научная литература и патентная информация по проблеме диагностики нарушений системы гемостаза и методам профилактики тромботических осложнений, разработана программа и методология работы, спланированы все этапы исследований. Самостоятельно сформулированы цель и задачи исследования, выполнен подбор лиц в референтную группу и исследуемую группу. Автор самостоятельно выполнил все представленные в диссертационной работе лабораторные исследования. Автором проведен анализ, систематизация, статистическая обработка и обобщение полученных данных, обоснованы научные выводы и практические рекомендации. Все положения, вынесенные на защиту, разработаны автором самостоятельно.
Апробация результатов роботы. По материалам диссертации сделаны доклады на: Международном медицинском конгрессе студентов и молодых ученых (Тернополь, 2002), научно-практической конференции «Актуальные проблемы тромбоза и нарушений гемостаза в клинической медицине» (Киев, 2003); научно-практическом семинаре «Изучение гемостаза, диагностика, лечение» на базе седьмой международной специализированной выставки «ІНМЕД» (Киев, 2004), ІІ международном симпозиуме «Гемостаз: проблемы та перспективы» (Киев, 2006); семинаре «Новые аспекты диагностики, прогнозирования и лечения заболеваний системы крови» в рамках «Медицинского форума-2007» на базе Национального комплекса «Экспоцентр Украины» (Киев, 2007), семинаре-совещании «Программа твининг по лечению гемофилии» (Киев, 2007), V съезде гематологов и трансфузиологов Украины (Винница, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной артрологии» (Киев, 2008),1-ом Всеукраинскому Конгрессе гемофилии. «Национальная программа лечения гемофилии: стандарты, протоколы, реестр» (Киев, 2008).
Публикации. По результатам исследования опубликовано 11 научных работ. Из них 7 статьи в профильных изданиях, рекомендованных ВАК Украины, 3 тезисные работы, получен 1 декларационный патент Украины «Способ прогнозирования развития претромботического состояния у пациентов с сердечнососудистой патологиею».
Структура и объем диссертации. Полный объем диссертации 185 страниц печатного текста. Работа проиллюстрирована 28 таблицами и 20 рисунками. Перечень использованной литературы содержит 192 источников. Структура работы состоит из введения, обзора литературы, раздела материалов и методов, 2 раздела собственных исследований, анализа и обобщения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, приложения.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертационной работе приведено теоретическое обобщение и предложены новые подходы к решению научно-практической задачи профилактики тромботических осложнений у больных с повышенным риском тромбообразования. Проанализированы причины недостаточной эффективности медицинской помощи больным с протромботическими изменениями системы гемостаза и клиническими проявлениями тромбофилий. Предложено новое направление решения этой проблемы, которое состоит в использовании патогенетически обоснованных методов профилактики.
1. Определены наиболее значимые клинико-лабораторные критерии диагностики для определения степени риска развития ТО, которые базируются на доказанной корреляционной зависимости между показателями эндогенной интоксикации и увеличением числа ФР тромбообразовании.
2. Доказано, что тесты, предложенные для скринингового этапа, позволяют установить предварительный диагноз, а также отражают изменения системы гемостаза под влиянием антикоагулянтов и могут быть использованы для лабораторного контроля эффективности профилактики ТО.
3. Разработанный двухэтапный алгоритм клинико-диагностического обследования больных с претромботическими состояниями достаточно прост и позволяет оптимизовать проведение диагностики тромбофилических состояний: 1-й этап скрининг-диагностика, позволяет установить предварительный диагноз и определяет направление дальнейшего диагностического поиска. 2-й этап нозологическая диагностика, позволяет установить заключительный диагноз для назначения адекватной терапии.
4. Разработаны схемы патогенетически обоснованной профилактики и лечения ТО при тромбофилиях. Показано, что профилактическое лечение больных с ГТ должно проводиться в зависимости от диагностированного дефекта системы гемостаза при обязательном лабораторном мониторинге.

Практические рекомендации

1. Разработанная анкета-опросник для проведения своевременной диагностики тромбофилических состояний позволяет повысить выявляемость пациентов с наклонностью к повышенному тромбообразованию.
2. Для скриниг-диагностики тромбофилических состояний предложено использовать девять простых в выполнении тестов: 1 длительность кровотечения, 2 количество тромбоцитов в периферической крови, 3 протромбиновое время, 4 активированное парциальное тромбопластиновое время, 5 количество фибриногена, 6 хагеман-зависимый фибринолиз, 8 активность АТ-ІІІ, 9 общеоценочный тест системы ПС.
3. Использование двухэтапного алгоритма клинико-лабораторного обследования больных с повышенным риском тромбообразования позволяет оптимизировать проведение диагностики ГТ.
4. Разработаны схемы патогенетически обоснованной медикаментозной профилактики при ГТ. Интенсивная схема профилактики: при дефиците АТ-ІІІ и при нарушениях в системе ПС применяется сулодексид внутримышечно, при тяжелых формах СЗП из расчета 1 мл. на 1 кг массы тела в одном флаконе с НФГ до 10 000 ОД, препараты дефицитных протеинов. При повышении активности факторов свертывания НМГ, при ГАС препараты дезагрегантного действия. При нарушениях в фибринолитической системе сулодексид внутримышечно, НМГ, НФГ. Длительная схема профилактики: при дефиците АТ-ІІІ АНД или сулодексид, при тяжелых формах плазма или препараты дефицитных протеинов один раз неделю. При нарушениях в системе ПС, при легких и средних формах сулодексид, при тяжелых формах СЗП или препараты дефицитных протеинов. При повышении активности факторов свертывания АНД, при ГАС препараты дезагрегантного действия. При нарушениях в фибринолитической системе сулодексид перорально. Лечение должно проводиться при обязательном лабораторном мониторинге. Эти схемы позволят проводить эффективную высокоспециализированную медицинскую помощь, что даст возможность снизить количество ТО у больных с ГТ, частоту послеоперационных осложнений у больных с повышенным риском тромбообразования, а также сократить время пребывания больных в стационаре, снизить частоту развития инвалидизации и уменьшить показатели летальности.
5. Во время проведения эндопротезировния тазобедренного сустава необходимо проводить длительную профилактику ТО (6 месяцев и более) с использованием АНД.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Алексеев Н.А. Геморрагические диатезы и тромбофилии руководство для врачей / Алексеев Н.А. Санкт-Петербург: Гиппократ, 2005. − 606 с.
2. Амосова Е.Н. Антитромботическая терапия острого инфаркта синдрома с зубцом Q: Достижение и перспективы / Е.Н. Амосова // Серце і судини.− 2005. − № 2. − С.2-7.
3. Баркаган З. С. Место компонентов системы гемостаза в терапии ДВС-синдрома и тромбофилий / З.С. Баркаган // Гематология и трансфузиология. 2005. Т. 50, №6. С. 9-12.
4. Баркаган З.С. Атеротромбоз основы патогенеза, диагностика и терапии / Баркаган З.С. // Омский научный вестник, приложение. Патология сосудов и гемостаз. 2005. − №1 (30) С. 9-17.
5. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот М. : Ньюдиамед, 2001. − 296 с.
6. Баркаган З.С. К вопросу о частоте сочетаний гиперагрегации тромбоцитов и гипергомоцистеинемии при тромбоишемических процессах / З.С.Баркаган. Е.Ф. Котовщикова, Г.И. Костюченко // Тромбоз, гемостаз и реология. − 2004. − №3. С. 36-41.
7. Баркаган З.С. К методике распознавания и частоте резистентности фактора Va к активированному протеину С / З.С. Баркаган, А. Н. Мамаев, Л.П Цывкина. // Омский научный вестник (приложение). Патология сосудов и гемостаз. 2005.− №1 (30). − С. 80-84.
8. Баркаган З.С. Клинико- патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии. − 1996. − №3. С. 5-15.
9. Баркаган З.С. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоз и новые подходы к терапии больных / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко // Бюллетень сибирского отделения Российской Академии медицинских наук.− 2006. − №2 (апрель-июнь). С. 132-138.
10.Баркаган З.С. Нарушение обмена гомоцистеина у больных сахарным диабетом II типа / З.С. Баркаган, Т.А. Рудницкая, М.А. Колпаков // Тромбоз, гемостаз и реология. − 2006. − №3. С. 20-25.
11.Баркаган З.С. О методах диагностики тромбофилий, обусловленных нарушениями в системе протеина C / З.С. Баркаган, А.Н. Мамаев, Л.П. Цывкина // Клинич. лаб. диагностика. − 2002. − №6. − C. 17.
12. Баркаган З.С. Патология системы гемостаза. Геморрагические диатезы и синдромы. Тромбофилии :руководство для врачей и студентов. Патологическая физиология // Под редакцией В.В.Новицкого, Е.Д.Голдберга / З.С. Баркаган Томск Издательство Томского университета, 2001. − С. 428-238.
13.Баркаган З.С. Состояние тромбоцитарного гемостаза у больных с ранним нарушением мозгового кровообращения / З.С Баркаган., Е.Ф. Котовщикова, Ю.В. Варавская // Сибирский консилиум. − 2005. − №3 (43). − С. 4-6.
14.Баркаган З.С. Трансфузионно-заместительная терапия при важнейших видах патологии гемостаза / З.С. Баркаган., В.А. Елыкомов // Проблемы гематологии и переливания крови. − 1998. − №4. − С. 10-12.
15.Баркаган З.С. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбоза критерии диагностики и проблемы терапии / З.С. Баркаган, Г.И Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Тромбоз, гемостаз и реология. − 2004.− №4 (20). С.3-11.
16.Баркаган З.С. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбоза критерии диагностики и проблемы терапии / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии. М, 2005. − С. 18.
17.Бернакевич А.И. Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии / А.И. Бернакевич // Фарматека. − 2004. − №11. С. 35-40.
18.Бессмельцев С.С. Механизмы свертывания крови / С.С. Бессмельцев // Укр. журнал гематологии и трансфузиологии. − 2005. − №4 (5) − С.48-56.
19.Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией : автореф. дис. на соиск. учен. степ. д-ра мед. наук Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова / М., 2004 − 46 с.
20.Богоявленский В.Ф. Профилактика и лечение тромбофилий / В.Ф. Богоявленский, О.В. Богоявленская, А.П. Ильин // Сингральная хирургия. − 2002. − №2-4. C. 59-62.
21.Бокарев И. Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / И.Н. Бокарев, М.И Бокарев. // Клинич. медицина. − 2002. − Т.80, №5. − C. 4-8.
22.Борецкая Е. И. Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия у больных хроническим гломерулонефритом в азотемической стадии почечной недостаточности : дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук / СПб., 2003.
23.Венозный тромбоэмболизм в нейрохирургии: оценка риска, возможности профилактического лечения / В.А Яворская., Ю.В. Фломин, Н.В. Дьолог [идр.] // Український медичний часопис. − 2005. − №3(47). − С. 42-53.
24.Виговська Я.І. Геморагічні захворювання / Я.І. Виговська − Львів : ВАТ «Бібльос», 1999. 240 c.
25. Влияние тиенопиридиновых антиагригантов на тромбоцитарное, коуагулянтное и антиуагулянтное звенья гемостаза при лечении тромбозов и тромбофилий / З. С. Баркаган, Г. А. Суханова, Ю. В. Варавская, ЦывкинаЛ.П. // Тромбоз, гемостаз и реология. − 2005. − №3 (23). − С. 10-15.
26.Вплив пентосану полі сульфату на фібринолітичну систему крові у порівнянні із стандартним і низькомолекулярним гепарином / М.В. Кінах, Р.В. Когут, Ю.Ю. Огородник, Ю.Г. Орел // Віснік наукових досліджень. 2007. №1. − С. 81-85.
27.Газизов Р.М. Интенсивная профилактика и терапия фраксипарином синдрома тромбофилии / Р.М. Газиров, К.Ш. Закирзянов, О.В. Богоявленская // Проблемы и перспективы здравоохранения : материалы XXXVI научно-практич. конфереренции, посв. 200-летию Ульяновской ОКБ №1 Ульяновск: Обл. центр мед. профил., 2001. − С. 140-142.
28.Гельфанд Б. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений; роскошь или необходимость / Б.Гельфанд Б., С. Кириенко // Врач. 2001. №6. С.38-40.
29. Гематологія і трансфузіологія / [под ред. проф. Гайдуковой С.М.] К.: ВПЦ Три крапки”, 2001. С. 419-533.
30.Гемостаз // Руководство по гематологии в 3-х томах / [под редакцией А.И. Воробьева] М. : Нью-диамед. − Т.1. 2005. − С. 9-147.
31.Грицюк А.И. Практическая гемостазиология / А.И. Грицюк, Е.Н. Амосова, Грицюк И.А. К. : Здоров’я, 1994. − 225 с.
32.Гусева С.А. Болезни системы крови / С.А. Гусева, В.П. Вознюк, М.Д. Бальшин К. : ЛОГОС, 2001. 349 с.
33. Дзісь Є. І. Гемостазиологические аспекты антитромботической терапии пациентов со стабильной стенокардией / Є.І. Дзісь, Ф.Л. Філіпюк, О.Я. Ещмашевская // Гематологія і переливання крові : міжвідомчий збірник. К., 2006. Вип. 33. − С. 262-267.
34.Диагностика и оценка эффективности терапии основных видов патологии гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот, А.В. Мамаев [и др.] // Материалы семинара : методические рекомендации. Харьков, 2003. − 44 с.
35.Диагностика, профилактика и лечение венозных тромбоэмболий при эндопротезировании тазобедренного сустава / В.И. Нуждин, В. В. Троценко, З.Г. Нацвлишвили [и др.] // Вестник травматологии и ортопедииим.Н.Н.Приорова − 2005. − №3. − С. 29-35.
36. Довідник з гематології / А.Ф. Романова, Я.І. Виговська, В.С. Логинський [та ін.] / [За ред. А.Ф. Романової.] К. : Здоров’я, 1997. 324 с.
37. Дьоміна Т.М. Фактори ризику виникнення тромбофілічних ускладнень у вагітних та оцінка їхньої інформаційної значущості / Т.М. Дьоміна, К.В.Чайка, О.К. Мєжова // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2005. №2. С. 75-78.
38. Ельчанинов А. П. Наследственные и приобретенные факторы тромбофилии и терапия хронической ишемии мозга у молодых лиц : автореф. дис. на соиск. учен. степ. д-ра мед. наук Центр. медико-сан. ч. №122 С.-Петерб. федерал. упр. Медбиоэкстрем Рос. Федерации / СПб, 2002. 35 с.
39.Жук С.И. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения антифосфолипидного синдрома и других тромбофилических состояний при беременности / С.И. Жук, С.Б. Чечуга, Т.В. Лобастова // Здоровье женщины. 2006. №2. С. 57-61.
40.Зербіно Д.Д. Інфаркт та інсульт згідно с даними міжнародної програми MONICA; мета, критерії та результати / Д.Д. Зербіно, Т.М. Соломенчук, Д.І. Беш // Укр. мед. часопис. − 2005. − №3 (47). − С. 76-82.
41.Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров Казань : ФЭН, 2000. 367 с.
42.Зубаиров Д.М. Система свертывания крови и естественные антикоагулянты/ Д.М. Зубаиров // Казанский мед. журнал. − 1994. − №2. − С. 136-154.
43.Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза / Е.П. Иванов Минск: Беларусь, 1983. С. 158-159.
44.Иванов Е.П. Клиническая интерпретация коагулограммы / Иванов Е.П., Иванова Н.С. // Здравоохранение Белоруссии. − 1981. − №7. − С. 14 -15.
45. Иванов Е.П. Руководство для гемостазиологии (нормальные и нарушенные функции системы гемостаза, клиника и диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС-синдрома) / Е.П Иванов. // Минск: Беларусь, 1991. − 300 с.
46.Изменения в системе гемостаза у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной мутацией фактора V свертывания крови (фактор V Лейден) / О.Е. Белязо, Н.Б. Салтыкова, О.Г. Головина [и др.] // Терапевт. архив. − 2001. − Т.73, №7. − C. 47-51
47.Ильин А.П. Опыт применения фраксипарина в клинической практике / А.П. Ильин, В.Э. Мастыков // Национальный Конгресс Человек и Лекарство. (Москва, 10-14 апреля 2000). М., 2000. С.
48.К вопросу о применении низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) при тромбофилии в кардиоваскулярной практике / О.В. Богоявленская, К.Ш Закирзянов., В.Ф. Богоявленский, Р.М. Газизов // Новые С.-Пб. врачеб. ведомости. − 2001. − №4. − C. 75-78.
49.Кириенко А.И. Острый венозный тромбоз: базовые основы терапии / А.И. Кириенко, А.А. Матюшенко, В.В Андрияшкин. // Медицина неотложных состояний. 2006. №4. С. 160-164.
50.Кишкун А.А. Доказательная лабораторная медицина / А.А. Кишкун, С.Л. Арсенин, О.Л. Кольченко // Клинич. лаборатор. диагностика. 2005. № 5. С. 25-32.
51. Кінах М.В. Вплив прямих антикоагулянтів (стандартного і низькомолекулярного гепарину та пентосану сульфату) на активність АТ-ІІІ / М.В. Кінах, О.В. Зубенко, Р.В. Когут // Кровообіг та гемостаз. 2007. №2. С. 11-14.
52.Кінах М.В. Вплив супутньої патології на елімінацію низькомолекулярного гепарину у порівнянні зі стандартним / М.В. Кінах // Галицький лікарський вісник. 2007. №4. С. 48-50.
53. Кінах М.В. Тромбофілії і тромбози у хірургічній практиці : навчальний посібник / М.В Кінах., В.В. Михайлович, О.Б. Матвійчук Львів.: Каменяр, 2008. 114 с.
54.Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилии / З.С. Баркаган, М.Г. Цывкина, Г.И. Костюченко, А.П. Момот // Бюллетень СО РАМН. М. − 2002. − №2 (194). − С.34-39.
55.Клиническое течение тромбофилий / А.А. Карпенко, В.Б. Гервазиев, Баркаган З.С., Л.П. Цывкина // Актуальные вопросы флебологии. Распрастраненный перитонит: материалы Всероссйской научно-практической конференции. Приложение. Барнаул: Алтапрес, 2007. С.92-93.
56.Коваленко В.Н. Метаболическая терапия у больных с ишемической болезнью сердца с позиции доказательной медицины / В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай // Укр. кардиол. журн. − 2006. − №6. С. 82-87.
57.Ковалів Ю.Б. Гепарин і гепариноїди у клінічній практиці: моногр. / Ю.Б.Ковалів, І.Ю. Ковалів Львів: Львівський держ. мед. ун-т ім. Д.Галицького, 2003. .
58.Колебаев Д.В. Влияние тромбофилических состояний на течение тромбоэмболии легочной артерии по данным трёхлетнего проспективного наблюдения : дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук / М., 2005. − 112 с.
59.Комарова С.С. Значение исследования нарушений в системе гемостаза в практике офтальмолога / С.С. Комарова, В.В. Томилин // Гематологія і переливання крові: міжвідомчий збірник. К., 2006. Вип. 33. − С. 194− 200.
60.Копылов Ф. Клинические аспекты применения непрямых антикоагулянтов при фибрилляции предсердий / Ф. Копылов, Ю. Никитина. // Врач. − 2008. − №7. − С. 46-49.
61. Коркушко О.В. Современные аспекти антитромбоцитарной терапии. Клопидогрель (ПЛАВИКС) / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Кровообіг та гемостаз. 2006. − №4. С. 5-15.
62.Коркушко О.В. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы, Современные аспекти антитромбоцитарной терапии. Клопидогрель (ПЛАВИКС) / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Кровообіг та гемостаз. 2003. − №2. С. 4-15.
63.Котельников М.В. Ведение больных с венозными тромбоэмболиями / М.В. Котельников М., 2006. − 102 с.
64.Котовщикова Е. Ф. Тиенопиридиновые антиагреганты в комплексной терапии и профилактике тромбозов и тромбофилий / Е. Ф. Котовщикова, З. С. Баркаган // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2001. №1. C. 89-93.
65.Кравчук П. Смертельный квартет / П. Кравчук, О.Шуляпин, С.Салех // Ліки України. 2005. − № 7-8. С. 96-97.
66. Круть Ю.Я. Современные подходы к лечению тромбофилических состояний в перинатологии / Ю.Я. Круть, С.И. Лазарева, Л.А. Анастасевич // Мед. помощь. − 2002. − №1. − C. 16-19.
67.Кузик П.В. Тромбофілії: визначення, класифікація, роль у розвитку тромбозів і тромбоемболічних ускладнень / П.В. Кузик // Патологія. 2006. 3. №1. С. 14-17.
68.Кузнєцова І.В. Діагностика і корекція порушень у системі гемостазу при гнійно-септичних ускладненнях і сепсисі у хірургічних хворих / І.В. Кузнєцова // Галиц. лікар. вісн. 2002. №3. С. 169-170.
69.Лабораторна діагностика стану системи гемостазу / Т.Н. Платонова, Т.Н. Чернишенко, О.В. [Гірницька та ін.] // Укр. біохімічний журнал. 2000. Т. 72, №6. С. 67-74.
70.Липатова Н.А. Антагонисты витамина К: механизм антикоагулянтного действия и лабораторный контроль терапии : лекция / Н. А. Липатова, Е. В. Титаева, А. Б. Доброваольский // Клиническая лабораторная диагностика. − 2006. − №5. − С. 25-32.
71.Лишневская В.Ю. Антиагреганті в терапии пациентов с ишемической болезнью сердца / В.Ю. Лишневская // Кровообіг та гемостаз. 2003. − №1. С. 98-102.
72. Ломакина А.И. Лабораторные показатели при подборе дозы непрямого антикоагулянта варфарина для пролонгированной профилактики у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений / А.И. Ломакина, Н.А. Водяняницкая, С.Н. Абашева // Лабораторная диагностика. − 2007. − №1. С. 39.
73.Лутай М.И. Дислепидемияя клиническое значение / М.И. Лутай, А.Ф. Лисенко. // Мистецтво лікування. − 2003. − №1. С. 12-16.
74.Макацария А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе М. : Триада-Х, 2003. − 903 с.
75.Мамаев А.Н. Способ диагностики тромбофилии вследствие гиперпродукции фактора VIII / А. Н. Мамаев, Е. В. Петрова, З. С. Баркаган. // Клиническая лабораторная диагностика. − 2007. − №5. − С. 26-28.
76.Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария, Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова, В.О. Бицадзе Москва : Мед. информ. агентство, 2006. − 476 с.
77. Мищенко Т.С. Атеротромботическая терапия у больных с мозговым инсультом / Т.С. Мищенко // Український медичний часопис. − 2000. − №6(20) С. 38-42.
78.Момот А.П. Исследование системы гемостаза у лиц пожилого возраста: основные цели и задачи / А.П. Момот, З.С. Баркаган // Клиническая геронтология. − 2007. − №4. − С. 44-49.
79.Момот А.П. Патология гемостаза Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / Момот Андрей Павлович − Спб. : Форма-Т, 2006. 2008 с.
80.Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, Ю.В. Варавская [и др.] // Гематология и трансфузиология. − 2004. − №1. С. 24-26.
81.Наследственные и приобретенные гематологические синдромы в клинической практике / С.А. Гусева, А.Г. Дубкова, В.П. Вознюк [и др.] К.: ЛОГОС, 2000. − 146 с.
82.Нетяженко В.З. Резистентність до антитромбоцитарних препаратів: механізм ії розвітку та методи діагностики / Нетяженко В.З. // Внутрішня медицина. − №1. 2007. С. 35-45.
83.О новых подходах к мониторингу антитромботических средств / А.П.Момот, Баркаган З.С., Е.Ф. Котовщикова, А.Н. Шилова // Омский научный вестник. Приложение. Патология сосудов и гемостаз. − 2005. №1(30) С. 51-53.
84.Определение общего уровня протромбина и выявление его функциоанально неактивных форм с помощью фермента экамулина, выделенного из яда эффы многочешуйчастой / Т.М. Платонова, Е.А. Сушко, А.В. Петров, Д.А. Соловьев // Укр. биохим. журнал. 1995. Т.67, №4. С.75-80.
85.Опыт применения отечественных тромбопластинов с аттестованным международным индексом чувствительности при лечении тромбофилий / Т. М. Простакова, А.А. Козлов, А.Л. Берковский // 2002. − №6.− C. 13-16.
86.Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома: Методические указания / З.С., Баркаган А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Л.П.Цывкина М. : Ньюдиамед, 2003. − 48 с.
87.Особенности профилактики и лечения тромбозов при наследственных тромбофилиях : пособие для врачей МЗ Рос. / Каргин В., Блинов М. Н., Капустин С. И. [и др.] / [Разраб. Рос. НИИ гематологии и трансфузиологии]. СПб : Изд-во СПбГМУ, 2003. − 16 с.
88. Особенности течения флеботромбоза и тромбоэмболии легочных артерий у больных тромбофилиями / А.А. Карпенко, В.Б. Гервазиев, З.С. Баркаган.Ю Л.П. Цывкина // Ангиология и сосудистая хирургия. − 2007. Том 13., №1. − С. 59-64.
89.Оценка интоксикации организма по нарушению баланса между накоплением и связыванием токсинов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.М. Бидула, Д.А. Фурманчук [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. − 1999. − №2. С. 13-17.
90. Ошибки и просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, А.П. Момот, А.Н. Шилова // Сибирский консилиум. − 2001. − №4. − С.6-13.
91.Перехрестенко П.М. Гемостазиология. История. Перспективы развития / П.М. Перехрестенко // Гематологія і переливання крові: міжвідомчий збірник. К., 2006. Вип. 33. − С. 3-9.
92.Поливода С.Н. Роль гемодинамических переменных сосудистой стенки в изменении функциональногосостояния сосудистого эндотелия у пациентов с гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, А.А. Черепок, Р.А Сычев. // Кровобіг та гемостаз : науково-практичний журнал. 2005. −№1. С.44-55.
93.Порівняльна оцінка ефективності застосування пентосану полісульфатату и нефракціонованного гепарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень після оперативніх втручань та лікування гострого тромбозу вен нижніх кінцівок : Багатоцентрове ракдомізоване дослідження /В.Г. Мишалов, Л.Ю. Маркулан, В.Л. Валецкий [и др.] // Хірургія України. 2006. − №3 С. 41-50.
94.Применение препарата «Весел-Дуэ-Ф» в профилактике осложнений у беременных с антифосфолипидным синдромо //: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. Екатеринбург, 2005. − С.189-191.
95.Профилактика венозных тромбозов и эмболий / Саенко В.Ф., КостылевМ.В., Сморжевский В.И., Поляченко Ю.В. / [Пер с укр.] К. : Аконит, 2003. − С. 343-350.
96.Профилактика тромбозов в сосудистой хирургии (история, современное состояние, перспективы развития проблемы) / К.Г. Абалмасов, А.А.Федорович , М.Н. Конысов [и др.] // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. − 2002. − Т.3, №1. − C. 6-18.
97.Профилактика тромбоэмболических осложнений больных при эндопротезировании тазобедренного сустава / А.И. Бернакевич, Н.А. Еськин, Н.И. Аржакова [и др.] // Сб. Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в травматологии и ортопедии». (Москва, 17-18 мая 2005) .