Дубініна Владлена Геннадіївна. Прогнозування та рання діагностика пухлинних захворювань ендометрія

Краткое описание

Дубініна Владлена Геннадіївна. Прогнозування та рання діагностика пухлинних захворювань ендометрія : дис... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Одеський держ. медичний ун-т. — О., 2007. — 380арк. — Бібліогр.: арк. 317-380.

Дубініна В.Г. Прогнозування і рання діагностика пухлинних захворювань ендометрія. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 акушерство та гінекологія. Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України, Київ, 2007.
Представлена робота присвячена підвищенню ефективності індивідуальної профілактики і прогнозування виникнення пухлинних захворювань ендометрія у жінок зі спадковою детермінацією і хворих з верифікованою патологією ендометрія та формуванню теоретичної бази для впровадження молекулярно-генетичних методів як фундаменту моделі загальної системи ранньої діагностики і профілактики онкозахворювань. Виявлені порушення на генетичному, хромосомному, тканинному та системному рівнях дали можливість розглядати пухлинні захворювання ендометрія як дизрегуляційну патологію, а вперше запропоновані доклінічні діагностичні критерії їх розвитку (фрагільні сайти, мікросателітна нестабільність, індекс пухлинної реактивності, активність тканинної NO-синтази, стан рецепторного апарату ендометрія) поглиблюють уявлення про механізми канцерогенезу і можуть використовуватися в спеціалізованих клінічних закладах. Єдиною можливістю індивідуального прогнозування виникнення і варіанта розвитку пухлинних захворювань ендометрія є розробка і впровадження ДНК-біочипа, що включає гени, зацікавлені у формуванні та розвитку пухлинної патології ендометрія.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення наукових досліджень по вивченню патогенетичних механізмів розвитку пухлин ендометрія на молекулярно-генетичному, хромосомному, тканинному, системному та загальноорганізменному рівнях, що дозволяє кваліфікувати роботу як новий напрямок у вирішенні наукової проблеми в галузі акушерства і гінекології. Проведене дослідження створює теоретичну базу для розробки скринінгових програм із застосуванням молекулярно-генетичних методів, що є основним елементом стратегічної тактики боротьби з онкозахворюваннями.

Пухлинна патологія ендометрія генетично обумовлена дизрегуляційна патологія з наявністю дисбалансу в роботі основних регуляторних систем. Найбільш впливовими чинниками ризику виникнення і прогресування пухлинної патології ендометрія слід вважати порушення метаболізму, обтяжений генеалогічний анамнез, травматизацію слизової оболонки матки в анамнезі, а також порушення функціонального стану системи «гіпофіз яєчники щитоподібна залоза матка».
Характерною особливістю тканинних механізмів регуляції проліферативних процесів ендометрія є активність NO-синтази як універсального маркера дизрегуляції. Зменшення активності цього фермента, що відбувається синхронно зі зменшенням кількості рецепторів до естрадіолу та прогестерону в бік їх зникнення при прогресуванні захворювання, можебути прогностичним критерієм переходу гіперпластичних процесів у неопластичні.
Проведені імунологічні дослідження показали, що у 74%хворих на пухлинну патологію ендометрія мають місце ті чи інші порушення показників клітинного імунітету, що майже у 7 разів перевищує частоту виявлення відповідних імунологічних відхилень у контрольній групі. У хворих з верифікованою аденокарциномою ендометрія частіше за все виявляються порушення відносного вмісту у крові Т-хелперів і Т-цитотоксичних клітин. Оцінка ізольованих показників клітинного імунітету у пацієнток з різними видами пухлинної трансформації ендометрія не відбиває тяжкості патологічного процесу, та не може бути використана в якості діагностичного маркера. З метою підвищення інформативності імунологічних досліджень було розроблено новий оціночний критерій під назвою «індекс пухлиноспецифічної реактивності» (ІПР), який дозволяє прогнозувати динаміку пухлинного процесу і може використовуватися як один із скринінгових критеріїв формування пухлини ендометрія. Застосування ІПР дозволило вперше описати 2 типи сукупних змін показників клітинного імунітету, характерних для осіб з пухлинною патологією. Виявлено пряму кореляцію між рівнями трийодтироніну та відносним вмістом ЕК у крові, а також між рівнем тиреотропного гормону і відносним вмістом Т-клітин у периферичному кровотоку, що свідчить про важливу роль функціонального стану щитовидної залози у протипухлинній реактивності організму.
Частота виявлення раку тіла матки у пацієнток з обтяженим сімейним онкоанамнезом складає 15,8%. Рівень спонтанних хромосомних аберацій у пацієнток із залозистою, атиповою гіперплазією ендометрія та аденокарциномою ендометрія становить 7,1%, 29,9%і 26,5%відповідно.
При дослідженні метафазних пластинок лімфоцитів периферичної крові у хворих на пухлинну патологію ендометрія сумарно виявлено 31 сайт фрагільності хромосом; 4 сайти фрагільності 1q2.5-4.1; 2q2.4-31; 4q1.5; 5q1.4 виявлено у пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрія й аденокарциномою ендометрія як з обтяженим сімейним онкоанамнезом, так і без нього.У хворих з обтяженим сімейним анамнезом по онкопатології виявлено 4 фрагільних сайти 17q2.2; 1q2.2; 1q1.4; 2p1.5-2.2, які не зустрічаються у хворих без обтяженого сімейного онкоанамнезу, що свідчить про генетичну детермінацію та полігенну природу пухлинної патології ендометрія.

Проведені молекулярно-генетичні дослідження свідчать про зміни у групах онкогенів, генів-супресорів, генів стероїдних рецепторів та стероїдогенезу та генів системи детоксикації. Аналіз співвідношення генотипів гена NAT2 із швидким і повільним ацетилюванням у хворих на рак ендометрія вперше виявив, що повільно ацетилюючий алель S2 (мутація 590 G-A) гена ариламін N-ацетил трансферази 2 з високим ступенем достовірності (Р<0,001) присутній у хворих на рак ендометрія. Ділянки ДНК, розташовані в геномі людини між мікросателітними послідовностями, відіграють суттєву еволюційну роль, оскількивідбивають певний рівень популяційногополіморфізму (до 43%). Суттєві відмінності молекулярно-генетичного рівня між нормою та патологією (до 71, 4%) однієї людини свідчать про участь ISSR-локусів у пухлиноутворенні або ж про їх зчеплення із впливовими локусами. Встановлена гомологія поліморфних фрагментів, отриманих методом ISSR-праймування, із певними послідовностями в геномі людини і визначена можлива функція ділянок ДНК, що розташовані між мікросателітними повторами і мають внесок у мінливість механізмів пухлиноутворення.
У пацієнток з різними формами пухлинної трансформації ендометрія, у тому числі і в разі відсутності верифікованої патології, у системах регуляції ендокринного, імунного, серцево-судинного, дихального та нейросенсорного статусів організма з різною частотою і з різними варіаціями реєструються дизрегуляторні стани. Визначення індивідуального санотипу та інтерпретація диференціюючих напружень дозволяє обгрунтувати адресні методи їх корекції, що сприяє підвищенню функціональної стійкості організму в умовах формування пухлинної патології.
Виявлені порушення на генетичному, хромосомному, тканинному та системному рівнях дають можливість розглядати пухлинні захворювання ендометрія як дизрегуляційну патологію, запроновані доклінічні діагностичні критерії їх розвитку (фрагільні сайти, мікросателітна нестабільність, індекс пухлинної реактивності, активність NO-синтази, стан рецепторного апарату ендометрія) поглиблюють уявлення про механізми канцерогенезу і можуть використовуватися у спеціалізованих клінічних закладах. Єдиним шляхом створення доступної донозологічної скринінгової системи є створення повногеномного ДНК-чипа, підтвердженням чого є проведене дослідження.