Эффективность лечения терминальной диабетической нефропатии методом сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы Загородникова Наталья Валерьевна

Краткое описание

Загородникова Наталья Валерьевна. Эффективность лечения терминальной диабетической нефропатии методом сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.24 / Загородникова Наталья Валерьевна;[Место защиты: ГБУЗ ГМ «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы»], 2019.- 117 с.
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИкандидат наук Загородникова Наталья Валерьевна
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1 Эпидемиология, патогенез и современная классификация диабетической нефропатии 9
1.2 Принципы и методы лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией 13
1.3 Исследование функции почечного аллотрансплантата в послеоперационном периоде 19
1.4 Хроническая трансплантационная нефропатия 24
1.5 Выживаемость пациентов и почечных трансплантатов 30
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 34
2.1 Общая характеристика больных 34
2.2 Характеристика доноров, оперативной техники и иммуносупрессивной терапии 37
2.3 Методы оценки выживаемости 40
2.4 Опросник ББ 36 41
2.5 Инструментальные методы оценки функции почечного аллотрансплантата 43
2.6 Клинико-лабораторный мониторинг 46
2.7 Методы статистической обработки 48
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ 50
3.1 Отдаленные результаты (исходы) трансплантации почки у больных СД1
типа 50
3.1.1 Выживаемость больных 50
3.1.2 Выживаемость почечных трансплантатов 62
3.2 Качество жизни пациентов на основании опросника SF36 72
3.3 Частота возвратной диабетической нефропатии 74
3.4 Клинико-лабораторные характеристики больных СД1 типа после трансплантации почки 77
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 85
ВЫВОДЫ 92
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 93
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 94
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 96
ВВЕДЕНИЕ

Список литературы

Эпидемиология, патогенез и современная классификация диабетической нефропатии
Последние годы ознаменовались драматическим ростом числа больных СД 1 и хронической болезнью почек (ХБП). В настоящее время в мире около 425 млн человек страдают СД1 типа, с каждым годом количество больных увеличивается, и как ожидается, к 2045 г. этот показатель составит 629 млн [126]. Заболеваемость СД 1 типа наиболее высока в развитых странах и колеблется от 10:100000 (в Австрии, Великобритании, Франции) до 30:100000 человек в год (в Финляндии и на острове Сардиния в Италии) [23]. По данным Государственного Регистра на 01.01.2013г в Российской Федерации насчитывается 325 743 больных СД 1 типа, в том числе 20 000 детей, из которых 9 000 подросткового возраста [11]. Однако, по заключениям различных исследований, фактическая распространенность СД 1 в 3-4 раза выше [201].
Одним из наиболее грозных осложнений СД 1, приводящим к терминальной ХПН и составляющей основную причину смерти у каждого второго пациента (преимущественно в 25-30 лет), является ДН. Учитывая непрерывный рост заболеваемости, а также увеличение продолжительности жизни больных, специалисты прогнозируют существенный рост частоты ДН [16]. По данным литературы, риск развития ХПН у больных СД 1 в 25 раз выше по сравнению с лицами без диабета. Известно, что при длительности СД 1 в течение 10-15 лет она развивается у 19-26% пациентов, при ее наличии более 25 лет - у 2540% пациентов [40]. В странах Европы четко определено удвоение числа пациентов страдающих СД 1 с терминальной ХПН, за 9-летний период наблюдения с 12,7 до 23,6 на 1 млн популяции [164]. ДН является одной из основных причин ХПН в США (в 40% новых случаев ХПН), Европе, Японии [122]. В США частота больных, получающих диализ, в 12 раз выше среди больных СД по сравнению с лицами без диабета (133 пациента на 100 тысяч населения и 11 пациентов на 100 тысяч населения, соответственно) [32, 192]. В Японии больные СД 1 превалируют по численности в структуре диализной популяции и составляют 41% [61]. Согласно данным Российского регистра заместительной почечной терапии (1998-2013 гг.), диабетический нефросклероз занимает второе место (13,8%) в структуре причин ХПН в популяции больных, впервые начавших лечение ПГД.
СД 1 давно перестал быть исключительно медицинской проблемой, но приобрел и острую социально-экономическую значимость [143]. Смертность от почечной недостаточности при СД 1 типа по данным Российского регистра 2013 года составила от 11,7 % до 12,2 % [4]. ДН одно из наиболее грозных сосудистых осложнений СД, характеризующееся развитием узелкового или диффузного гломерулосклероза и приводящее к терминальной ХПН [14, 40].
В понимании патогенеза ДН, важным моментом явилось открытие Brenner BM феномена гиперфильтраци и внутриклубочковой гипертензии [14, 71]. Этот механизм активизируется хронической гипергликемией, сначала вызывает функциональные изменения в почках, а затем структурные, протекающие латентно и приводящие к микроальбуминурии. Длительное воздействие мощного гидравлического пресса («shear stress») инициирует механическое раздражение прилежащих структур клубочка, что способствует гиперпродукции и накоплению коллагена в области мезангиума, начальным склеротическим процессам, нарушению архитектоники и проницаемости базальной мембраны клубочка [51].
Другим важным открытием было определение сверхвысокой активности локальной ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС) при СД. Было установлено, что почечная концентрация ангиотензина II в 1000 раз превышает его содержание в плазме [128]. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены его вазоконстрикторным действием, прооксидантной, пролиферативной и протромбогенной активностью. В почках он вызывает внутриклубочковую гипертензию, а также через выброс факторов роста и цитокинов способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани [14, 51]. Гипергликемия является важным фактором в развитии микро- и макрососудистых осложнений. Она активирует действие вазоактивных факторов, факторов роста и цитокинов, вызывающих повреждение почек на клеточном уровне. Это ведет к увеличению матрикса и накоплению мезангиальных клеток, предшествующих таким необратимым изменениям, как гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз (ТИС) [1, 10, 148].
Другим метаболическим фактором, участвующим в патогенезе сосудистых изменений (особенно в крупных сосудах) при СД, является гиперлипидемия, а именно повышение уровня холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, понижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Нарушение обмена липопротеинов, нарушение перекисного окисления липидов и избыточное образование высокотоксичных гидроперекисей, свободных радикалов увеличивают синтез компонентов мезангиального матрикса, ускоряя склерозирование клубочков [1, 13, 45, 104, 141, 184].
По мере прогрессирования ДН роль метаболических факторов снижается, а гемодинамических (артериальная гипертензия (АГ), внутриклубочковая гипертензия) возрастает. При нарастании степени АГ происходит необратимое нарушение вазомоторной, адгезивной и других функций эндотелия. Профилактика развития и прогрессирования сосудистых осложнений возможна при условии поддержания артериального давления (АД) на уровне не более 130/80 мм. рт. ст. [14, 102].
Таким образом, патогенез ДН имеет поливалентный характер и включает в себя генетическую предрасположенность, сложные взаимодействия метаболических и гемодинамических факторов. Поражение почек при СД может быть обусловлено не только специфическим осложнением диабета, но и другими заболеваниями инфекционного, сосудистого, токсического, нейрогенного генеза. В связи с этим термин «хроническая болезнь почек» наиболее актуален в наше время [153]. Основным диагностическим критерием ХБП является скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Эволюция ДН заключается в постепенном прогрессировании морфологических изменений почек, клиническими маркерами которых являются СКФ и альбуминурия (АУ).
Индексация АУ в соответствии с Национальными рекомендациями «Хроническая болезнь почек: основные принципы профилактики, диагностики и скрининга, подходы к лечению» представлена в таблице 1 [25, 52, 191]. Принятие новой классификации потребовало коррекции формулировки диагноза ДН с указанием стадии АУ и ХБП.
Характерное течение ДН заключается в постепенном нарастании АУ и снижении СКФ на фоне прогрессирования морфологических изменений.
В 2010г Научный комитет Общества почечной патологии (США) впервые разработал морфологическую классификацию патологии почек при СД [158]. Авторы выделяют четыре класса гломерулярных повреждений при ДН с оценкой вовлеченности отдельно интерстиция и сосудов.
Так, I классу гломерулярных поражений соответствует утолщение базальной мембраны и небольшие неспецифические изменения по данным световой микроскопии; II классу мезангиальная экспансия (IIа умеренная, IIб -выраженная), но без узелкового склероза или гломерулярного склероза более 50% клубочков; III классу - узелковый склероз (изменения Кимместиля-Вильсона -гиалиновые узелки, содержащие значительное количество ядер мезангиальных клеток и гиалиновый матрикс); IV классу - диабетический гломерулосклероз (склероз более чем 50% клубочков) [42, 89, 110, 159].
Несмотря на снижение риска развития ДН при постоянном контроле гликемии, АД и гиперлипидемии, замедление ее прогрессирование и попытки отсрочить наступление ХПН на стадии кинического проявления нефропатии не представляются возможными [85, 87, 173].
Выживаемость пациентов и почечных трансплантатов
По результатам ряда исследований отмечена более высокая частота выживаемости ПАТ и реципиентов после СТП и ПЖ по сравнению с изолированной трансплантацией почки. Группа ученых во главе с Lindahl, сравнивших выживаемость у 630 пациентов СД 1 типа с ДН, которым была выполнена СТП и ПЖ или изолированная АТТП в период с 1983г по 2010 год, сообщает, что пациенты после СТП и ПЖ имели более высокую выживаемость, чем пациенты после изолированной трансплантации почки. Так, однолетняя выживаемость пациентов после СТП и ПЖ составила 94%, трехлетняя 89%, пятилетняя 85%, десятилетняя 67%, после изолированной ТП 89, 78, 63 и 36% соответственно (р 0,001). В свою очередь, выживаемость ПАТ составила 90, 84, 75 и 57 % у пациентов перенесших СТП и ПЖ и 85, 74, 60 и 30% после изолированной ТП соответственно [118]. По данным Mohan Р. с соавторами, выживаемость пациентов после СТП и ПЖ по сравнению с пациентами после трансплантации почки в сроки 1,3,5 и 8 лет была 96, 93, 89 и 77% и 93, 75, 57 and 47%, соответственно (p = 0,018) [117]. Morath С. с соавторами сообщают о высоком уровне потери ПАТ в период с 1984 по 1990г, что наиболее вероятно было связано с отсутствием опыта и менее эффективной иммуносупрессивной терапией. А в период с 1991 по 2001гг., уровень потерь трансплантата был значительно ниже (1-летняя выживаемость ПАТ после СТП и ПЖ в период с 1984 по 1990г. составила 75,6%; с 1991 по 2001г. 87,3%; p 0,001) [145]. В свою очередь Bunnapradist S. с соавторами указывает на более низкую выживаемость пациентов и ПАТ после АТТП, по сравнению с СТП и ПЖ. Так, 3-летняя выживаемость пациентов составляла 85% и 90%, а ПАТ 75% и 80% соответственно (р 0,001) [131]. Waki К. c соавторами, исследовав 554 пациента, также говорит о более высокой выживаемости пациентов и ПАТ после СТП и ПЖ. 1-, 3-, 5- и 9-летняя выживаемость пациентов, перенесших СТП и ПЖ составила 96,4, 93,4, 89,6 и 84,5% соответственно. Выживаемость пациентов после изолированной трансплантации почки была 95,2, 89,0, 78,2 и 66,5% соответственно. 1-, 3-, 5- и 9-летняя выживаемость ПАТ у пациентов, перенесших СТП и ПЖ была 92,2, 85,2, 78,2 и 61,8%, а после АТТП 90,0, 81,3, 65,5 и 47,7%, соответственно [203].
В исследовании Dinckan А. пятилетняя выживаемость пациентов практически не отличалась (95,2 и 96,7% после СТП и ПЖ и АТТП соответственно (р=0,34)), не отмечено разницы и в показателях выживаемости трансплантатов: 95.2% и 86.7% соответственно (р=0,25) [193]. По данным Национального Регистра Диализа и Трансплантации Дании и Финляндии, выживаемость пациентов после АТТП выше, чем после СТП и ПЖ [120, 202].
В ряде случаев, авторы связывают увеличение выживаемости после СТП и ПЖ по сравнению с изолированной трансплантацией почки с различными характеристиками доноров [206, 207]. Следует помнить о критериях исключения на предварительном этапе и этапе эксплантации органов, значительно снижающих показатель эффективного органного донорства. На предварительном этапе к таковым относятся - возраст более 45 лет, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, алкоголизм в анамнезе, критическая гипернатриемия, биологическая смерть. На этапе эксплантации травма, опухоль, воспаление, фиброз паренхимы, междольковый отек, гематома или обширное кровоизлияние. Таким образом, эффективное органное донорство в отношении трансплантации поджелудочной железы составляет 1:17, то есть из 17 мультиорганных заборов только в 1 будет изъят трансплантат ПЖ [155, 195, 197].
Также известно, что выживаемость пересаженной почки и пациента имеют четкую корреляцию со степенью АГ. По данным Ritz и Opelz 7-летняя выживаемость ПАТ при нормальном САД в течение первого года после трансплантации на 19% выше, чем при его повышении до 180 мм рт. ст. В свою очередь, 6-летняя выживаемость ПАТ на 15% выше при нормальном ДАД, чем при равном 90 мм рт. ст. [177].
Авторы сходны во мнении, что протеинурия также влияет на отдаленную выживаемость реципиента и ПАТ. 5-летняя выживаемость трансплантата, спустя 6 месяцев после операции в группе с протеинурией 0,25-1,0 г/л была 58,9%, у пациентов без протеинурии - 85,6% [86]. При суточной протеинурии более 2 г/сут. большинство почек прекратили работу в течение 1 года и только 23,4% трансплантатов продолжали длительно функционировать [168].
Различия в результатах исследований выживаемости трансплантатов и реципиентов, проведенными разными учеными, свидетельствуют о более высоких показателях выживаемости в случае СТП и ПЖ. К факторам, снижающим выживаемость нефротрансплантата и реципиентов, относятся донорские характеристики, АГ, протеинурия.
Таким образом, представленные литературные данные свидетельствуют о высокой частоте развития ХБП в исходе ДН у пациентов, страдающих СД 1 типа. Наблюдаемая в настоящее время высокая частота заболеваемости СД и неблагоприятный прогноз в отношении роста диабетических осложнений возводят СД 1 в ранг опасного вызова мировому сообществу. Диагноз ХПН не является приговором, а существующие методы заместительной почечной терапии позволили значительно снизить летальность у данной категории больных. «Золотым» стандартом в лечении данной патологии обоснованно является трансплантация почки, однако, наличие СД 1 в качестве заболевания, приведшего к терминальной ХПН, сопряжено с потенциально более низкими показателями выживаемости трансплантата почки. Поэтому, мнения ученых противоречивы в выборе лечения данной категории пациентов, что и поспособствовало проведению нашего исследования. Важная роль мониторинга состояния ПАТ обусловлена крупными финансовыми затратами при возврате пациентов на диализ и/или выполнении ретрансплантации. Именно комплексное применение лабораторных и инструментальных методов исследования является оптимальным.
Иммунологическая, неиммунологическая, возвратная и de novo патология составляют морфологическую структуру ХТН. Наиболее важными неблагоприятными факторами, влияющими на развитие нефропатии являются: гипергликемия, АГ, дислипидемия, протеинурия, анемия и инфекции. Что же касается показателей выживаемости пациентов и ПАТ, а также факторов влияющих на нее, то тут данные ученых расходятся. В связи с этим, мы и провели собственное исследование по оценке выживаемости и выявлению факторов влияющих на нее.