ГЕНЕТИЧНА ГЕТЕРОГЕННІСТЬ НВV ТА ЇЇ ВПЛИВ НА ІМУНОПАТОГЕНЕЗ І ПЕРЕБІГ НВV-ІНФЕКЦІЇ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров'я України
Харківська медична академія післядипломної освіти
На правах рукопису
Тимкович Мирослава Андріївна

УДК: 616.36 002 : 578. 891] 07 : 575. 22 (477, 87)

ГЕНЕТИЧНА ГЕТЕРОГЕННІСТЬ НВV ТА ЇЇ ВПЛИВ НА ІМУНОПАТОГЕНЕЗ І ПЕРЕБІГ НВV-ІНФЕКЦІЇ
14.01.13 інфекційні хвороби
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
д.мед.н., професор В.П. Малий

Харків 2008

ЗМІСТ
Перелік умовних скорочень .........................................................................4
ВСТУП .............................................................................................................................6
Розділ 1. „ДИРИГЕНТИ” ІМУНОПАТОГЕНЕЗУ НВV-ІНФЕКЦІЇ .............14
1.1. Роль регуляторних цитокінів у формуванні імунологічної
відповіді організму ....................................................................................14
1.2. Вплив генетичної гетерогеності вірусу ГВ на патогенез
НВV-інфекції ...........................................................................................20
Розділ 2. МЕТОДИ І ОБ'ЄКТ ДОСЛІДЖЕННЯ ..............................................27
2.1. Методи дослідження ...............................................................................27
2.2. Характеристика хворих на НВV-інфекцію ........................................31
2.2.1. Клінічний перебіг гострого гепатиту В .....................................31
2.2.2. Клінічний перебіг хронічного гепатиту В .................................35
2.2.3. Клінічна та біохімічна характеристика середньотяжкого та
тяжкого перебігу ГГВ....................................................................41
2.2.4. Клінічна та біохімічна характеристика мінімальної та
слабковираженої активності ХГВ ...............................................45
Розділ 3. ДОСЛІДЖЕННЯ СИНТЕЗУ РЕГУЛЯТОРНИХ ЦИТОКІНІВ
В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ПЕРЕБІГУ ГОСТРОЇ ТА ХРОНІЧНОЇ
НВV-ІНФЕКЦІЇ ...........................................................................................................49
3.1. Зміни рівнів прозапальних цитокінів в динаміці ГГВ та ХГВ ......49
3.2. Зміни рівнів регуляторного цитокіну ІЛ-2 та
протизапальних цитокінів у хворих на ГГВ і ХГВ..................56
3.3. Кореляційні зв’язки між активністю інфекційного процесу
та регуляторними цитокінами при ГГВ і ХГВ.............................65
Розділ 4. ПЕРЕБІГ ГОСТРОЇ ТА ХРОНІЧНОЇ НВV-ІНФЕКЦІІЇ
ЗАЛЕЖНО ВІД ГЕНЕТИЧНОЇ ВАРІАБЕЛЬНОСТІ НВV......................69
Розділ 5. ВПЛИВ ГЕНЕТИЧНОЇ СТРУКТУРИ НВV НА
АКТИВАЦІЮ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ У ХВОРИХ З НВV-ІНФЕКЦІЄЮ...86
Розділ 6. ЗВ’ЯЗОК МІЖ ВСТАНОВЛЕНИМИ ТИПАМИ
ІМУНОЛОГІЧНОГО РЕАГУВАННЯ ТА КЛІНІЧНИМ ПЕРЕБІГОМ
І НАСЛІДКАМИ ГОСТРОЇ ТА ХРОНІЧНОЇ НВV-ІНФЕКЦІЇ .....................96
6.1. Типи імунологічного реагування у хворих з гострою та
хронічною НВV-інфекцією ............................................................96
6.2. Вплив встановлених типів імунологічного реагування на
клінічний перебіг НВV-інфекції ...................................................113
ЗАКЛЮЧЕННЯ..........122 ВИСНОВКИ ....................................................................................................145
ПРАКТИЧНА ЗНАЧУЩІСТЬ ..................................................147
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ....................................................148

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АлАТ аланінамінотрансфераза
анти-HBs антитіла до поверхневого антигену вірусу гепатиту В
анти-НВе антитіла до пресерцевинного антигену вірусу гепатиту В
анти-НВс антитіла до серцевинного антигену вірусу гепатиту В
ГВ гепатит В
ГГВ гострий гепатит В
ГКГ головний комплекс гістосумісності
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ІЛ-1β інтерлейкін-1β
ІЛ-2 інтерлейкін-2
ІЛ-4 інтерлейкін-4
ІЛ-6 інтерлейкін-6
ІЛ-8 інтерлейкін-8
ІЛ-10 інтерлейкін-10
ІФА імуноферментний аналіз
ІФН інтерферон
Ig імуноглобулін
HBcAg серцевинний антиген вірусу гепатиту В
HBeAg пресерцевинний антиген вірусу гепатиту В
HBsAg поверхневий антиген вірусу гепатиту В
HBV вірус гепатиту В
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
РНК рибонуклеїнова кислота
CD4 Т-хелпери
CD8 цитотоксичні Т-лімфоцити
Тх Т-хелпери
ФНП-α фактор некрозу пухлин-α
ХГ хронічний гепатит
ХГВ хронічний гепатит В
ХГС хронічний гепатит С
ЦТЛ цитотоксичні Т-лімфоцити
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема вірусних гепатитів сьогодні є однією з найбільш актуальних і важливих проблем охорони здоров’я, а HBV-інфекція, в тому числі, є глобально розповсюдженою вірусною інфекцією, яка продовжує привертати увагу дослідників [2, 9, 12, 23, 37, 61, 107, 122]. Слід зазначити, що у світі нараховується близько чотирьох млрд. людей, що мали контакт з вірусом ГВ, а 400 млн. є безсимптомними носіями HBV. Від захворювань печінки, обумовлених HBV, щорічно вмирає один два млн. людей. Із числа останніх близько 100 тис. вмирає від особливо важких фульмінантних форм інфекції, смертність від яких досягає 8090 %, біля 700 тис. від цирозу й 300 тис. від гепатоцелюлярної карциноми. Серед причин смерті ХГВ займає дев’яте місце безпосередньо після хронічних захворювань легень та значно випереджаючи СНІД [23, 67, 82].
Велика поширеність і небезпека гепатиту В у значній мірі пов’язані також з тим, що із загальної кількості дорослих, первинно інфікованих ГВ, близько 5% захворілих, в основному легкою формою, стають хронічними носіями HBV-інфекції і мають значно більший ризик розвитку цирозу печінки та гепатокарциноми [12, 22, 30, 63, 88, 115, 169]. Поширеність хронічної HBV-інфекції залишається нерівномірною, коливається від 10% в деяких азіатських і тихоокеанських країнах до 0,5% в США і країнах Європи. В таких країнах земної кулі як, наприклад, Китай і Південна Африка, ГЦК асоційована з HBV-інфекцією і є одним із найпоширеніших онкологічних захворювань у чоловічої статі населення [63, 135, 148].
Ризик розвитку хронічної HBV-інфекції після інфікування HBV коливається від 90% у новонароджених, які народилися від НВеАg-позитивних матерів, до 2530% у немовлят і дітей до 5 років та складає біля 10% у дорослих. При зараженні HBV-інфекцією в дитячому віці частіше розвивається хронічний перебіг гепатиту В. У наступні роки при хронічній HBV-інфекції в 20 % хворих розвивається цироз печінки і в 30% випадків первинний рак печінки [Grosheide P., Van Damme P., 1998]. Драматичний ріст хронізації, до 93%, з наступним розвитком ускладнень у хворих на HBV-інфекцію спостерігається при суперінфекції гепатитом D. Ймовірність трансформації гострого гепатиту В в хронічний також значно вища у осіб з імунодефіцитним станом [21, 57, 65, 88].
Не дивлячись на те, що рівень захворюваності на HBV-інфекцію в останні роки в Україні має тенденцію до зниження, епідемічна ситуація продовжує залишатися складною. В основному це пов’язано з економічними та фінансовими труднощами, великими міграційними процесами населення на окремих територіях, в тому числі і на Закарпатті, зростанням наркоманії з вживанням „тяжких” наркотиків, поширенням інструментальних інвазивних ендоскопічних досліджень, трансплантаційних операцій, які сприяють розповсюдженню інфекцій з парентеральним механізмом передачі. Як наслідок, разом з ВІЛ-інфекцією та гепатитом С, гепатит В на сучасному етапі одна із найбільш небезпечних вірусних парентеральних інфекцій, що викликає занепокоєння за здоров'я населення, скорочення середньої тривалості життя людей у всьому світі, призводить до значних матеріальних збитків і має вагому соціально-економічну значущість [3, 21, 37, 67, 82, 107, 169, 191].
У зв’язку з тим, що HBV-інфекція має часто безсимптомний перебіг початкових стадій захворювання та безжовтяничні форми хвороби, що обумовлюють високий відсоток хронізації процесу, це викликає певні складності клінічної діагностики і вимагає прискореного розвитку надійних лабораторних методів моніторингу вірусних гепатитів. Використання високоінформативних рекомбінантних технологій у молекулярній біології, вірусології, імунології, генній інженерії, зокрема, індикації специфічних антитіл до вірусу ГВ за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), виявлення нуклеотидних послідовностей ДНК HBV із наступним визначенням генетичної варіабельності вірусу ГВ як у крові, так і у різних біологічних тканинах, значно розширило можливості сучасної етіологічної розшифровки захворювань печінки, зробило можливим встановлення мутантних форм вірусу, зокрема НВе-негативних варіантів шляхом прямого визначення нуклеотидної послідовності генома HBV в ділянці соre промотору і рre сore, що дозволило оцінити істинну поширеність й актуальність ВГ. Крім того, на основі результатів сучасних методів діагностики ВГ стає можливим встановлення особливостей клінічного перебігу та наслідків інфекції, що дозволяє створити ефективні засоби специфічної профілактики й етіотропного лікування HBV-інфекції [1, 4, 11, 56, 69, 109, 159, 165]. Саме тому, сьогодні ефективність клінічної допомоги хворим гепатитом В усе більше визначається комплексним застосуванням новітніх методів та засобів діагностики і лікування, впровадженням лікарем у своїй повсякденній практиці результатів нових фундаментальних вірусологічних, імунологічних і сучасних клінічних досліджень HBV-інфекції.
Сьогодні існують зарубіжні наукові дані, згідно яким генетична структура вірусу суттєво впливає на клінічний перебіг інфекційного процесу, імунологічне реагування організму, ефективність противірусної терапії, тощо [63, 67, 122, 145, 165, 176]. Важливо зазначити, що вивчення генотипів НВV, що циркулюють на території України та їх вплив на перебіг гострого ГВ до тепер проводилися лише у хворих Харківської області (Лядова Т.І., 2004) [66]. Але, незважаючи на суттєві успіхи в проведенні генотипування вірусу ГВ, дослідження генетичної структури НВV не проводилися у хворих на тяжкі форми ГГВ та хронічні форми хвороби з різним ступенем активності. Недостатньо вивченими залишаються фактори, які диригують імунологічною відповідю макроорганізму і можуть призводити до елімінації гепатотропних вірусів або до їх тривалої персистенції, не встановлено їх зв'язок з генетичною структурою вірусу [23, 30, 40, 43, 67, 99, 114].
В останні роки доведено, що ініціаторами імунної відповіді організму є цитокіни, які не тільки беруть участь у формуванні регуляторних захисних реакцій, але і забезпечують гомеостаз організму в цілому. Дисбаланс у системі цитокінового регуляторного ланцюга ключова ланка імунних порушень при НВV-інфекції. Порушення балансу між цитокінами відіграє значну роль у тривалій персистенції НВV, прогресуванні захворювання з подальшою хронізацією процесу, розвитком імунодефіцитного стану, тому перебіг і наслідки хвороби значною мірою залежать від збалансованості основних регуляторних цитокінів. З цих позицій, НВV-інфекцію можна розглядати як „незбалансовану цитокінемію” [23, 27, 34, 62, 149, 169, 182].
Встановлено, що типи імунологічного реагування пов’язані з одним із варіантів активації лімфоцитів з переважанням клонів Т-хелперів 1-го або 2-го типів, які різняться продукованими цитокінами і стимулюючій ролі в розвитку імунної відповіді по клітинному або гуморальному типах. Типи імунологічного реагування при гострому ГВ в Україні тільки почали вивчатися (Лядова Т.І., 2004), а дані стосовно ролі генотипів НВV та цитокінової системи у патогенезі ХГВ в Україні відсутні.
Тому, враховуючи вищенаведене, проведення комплексного генодіагностичного та імунологічного обстеження хворих на НВV-інфекцію з вивченням генетичної гетерогенності НВV, встановленням типів імунологічного реагування організму, дослідженням їх зв’язку з клінічним перебігом захворювання з метою прогнозування можливих наслідків хвороби є не тільки актуальним, а і перспективним.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Наукові дослідження дисертаційної роботи проведені в рамках науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти "Роль цитокінової регуляторної мережі у хворих на гострий вірусний гепатит В" номер державної реєстрації 0103 U 004141.
Мета дослідження: підвищити можливості прогнозування перебігу та можливих наслідків захворювання у хворих з НВV-інфекцією на основі встановлення типу імунологічного реагування організму та генетичної структури вірусу.
Основні задачі дослідження:
1. Вивчити генотипову та субтипову структуру НВV-інфекції у Закарпатському регіоні України.
2. Зіставити особливості клінічних проявів гострого та хронічного ГВ в залежності від генотипу та геноваріанту НВV.
3. Дослідити синтез прозапальних та протизапальних цитокінів у хворих на ГГВ та ХГВ із різними генотипами НВV.
4. Виявити кореляційні зв’язки між активністю інфекційного процесу та показниками цитокінового профілю у хворих на ГГВ та ХГВ.
5. Розробити методику прогнозування перебігу та можливих наслідків НВV-інфекції з врахуванням типу імунологічного реагування організму та генотипу вірусу.
Об'єкт дослідження: хворі на гострий та хронічний гепатит В.
Предмет дослідження: у динаміці ГГВ та ХГВ досліджувалися клініко-біохімічні, серологічні, вірусологічні та імунологічні показники.
Методи дослідження: у роботі використані: загальноприйняте клініко-лабораторне обстеження хворих, серологічні, генодіагностичні, імунологічні та інструментальні методи дослідження.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше вивчено розподіл генотипів HВV у Закарпатській області України і встановлена одночасна циркуляція генотипів D (геноваріанти I, II) та А вірусу. Встановлено, що у хворих на гострий гепатит переважає генотип D HВV (71,1%), натомість, у хворих на ХГВ генотипи А і D зустрічаються практично з однаковою частотою (41,8% та 39,2% відповідно).
У хворих з D генотипом HВV домінуючим є I геноваріант (88,9% при гострому гепатиті та 93,9% при хронічному).
Встановлено, що клінічні прояви НВV-інфекції значною мірою залежать від генетичної структури вірусу. Так, у хворих на ГГВ із D генотипом вірусу тяжкий перебіг хвороби виникає частіше, ніж при гепатиті, що викликаний генотипом А HBV (відповідно 18,5% та 6,7%, р<0,05). У хворих на ХГВ із D генотипом вірусу відмічено тенденцію до переважання мінімальної активності інфекційного процесу, порівняно з ХГВ із А генотипом НВV.
Показано, що генотип вірусу впливає на особливості імунопатогенезу хвороби. Це проявляється відмінностями у динаміці синтезу прозапальних (ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-2) та протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10). Так, у хворих на гострий гепатит, зумовлений D генотипом HBV, у розпалі хвороби показники синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α, р<0,05), вірогідно нижчі, ніж у хворих на гепатит з А генотипом вірусу, однак рівень їх підвищеної активності значно триваліший і зберігається у періоді реконвалесценції. У хворих на гострий гепатит з А генотипом вірусу у стадії реконвалесценції на перший план виступає синтез протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, р<0,05).
У хворих на ХГВ із D генотипом HBV синтез прозапальних та протизапальних цитокінів виявився меншим, ніж при А генотипі вірусу.
Встановлено помірні кореляційні залежності між синтезом прозапальних та протизапальних цитокінів і клініко-патогенетичними синдромами хвороби, в залежності від генотипу HBV.
Вперше в Україні на підставі вивчення динаміки синтезу цитокінів у хворих із різними генотипами вірусу з врахуванням тяжкості та активності інфекційного процесу встановлені типи імунологічного реагування, що дозволяє прогнозувати клінічний перебіг і можливі наслідки хвороби.
Практичне значення одержаних результатів.
Доведена доцільність та необхідність визначення генетичної структури НВV та типу імунологічного реагування в комплексному обстеженні хворих з НВV-інфекцією, що зумовлено впливом генотипу вірусу на складні механізми імунопатогенезу хвороби.
Встановлення генотипу HBV та типу імунологічного реагування у хворих із різною тяжкістю ГГВ та активністю ХГВ дозволяє спрогнозувати клінічний перебіг хвороби, можливу хронізацію процесу, може визначити подальшу лікувальну тактику та диспансеризацію хворих. Про гладкий перебіг ГГВ з відсутністю затримки одужання та хронізації свідчать нормореактивний та гіперреактивний типи імунологічного реагування у хворих з генотипом D НВV, а гіпореактивний та дисоціативний типи імунної відповіді дають підстави передбачати затяжний перебіг та можливу хронізацію процесу, особливо у пацієнтів, які інфіковані генотипом А і тому при лікуванні цих хворих є доцільним призначення препаратів з імуномодулюючою дією.
У хворих на ХГВ дисоціативний та гіпореактивний типи імунологічного реагування вказують на хвилеподібний перебіг хвороби з частими періодами біохімічного загострення, які частіше спостерігаються у пацієнтів, з А генотипом HBV. Це необхідно враховувати при вирішенні питання про призначення імуномодулюючої та противірусної терапії.
Результати досліджень, що наведені в дисертації, впроваджені у педагогічний процес на кафедрі мікробіології, вірусології з курсом інфекційних хвороб медичного факультету Ужгородського національного університету, кафедрі інфекційних хвороб Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кафедрі інфекційних хвороб Харківської медичної академії післядипломної освіти та використовуються в лікувальній практиці Ужгородської обласної інфекційної лікарні і Харківської обласної клінічної інфекційної лікарні.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук та аналіз наукової літератури по темі дисертації, клінічне обстеження хворих з різною тяжкістю та активністю хвороби (155 хворих, з яких 76 з ГГВ та 79 з ХГВ). Організовано лабораторні та інструментальні дослідження. Комплексно проаналізовано та систематизовано отримані результати обстеження хворих, проведена їх статистична обробка. Автором написано всі розділи роботи, розроблено таблиці та рисунки, сформульовано висновки та практична значущість наукової роботи.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на: науково-практичній конференції з міжнародною участю „Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів” (31 березня 1 квітня 2005 року, м.Харків); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Інфекційні хвороби на межі тисячоліть” (2123 вересня 2005 року, м.Чернівці); науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 60-річчю УжНУ „Сучасні методи діагностики та лікування хронічних гепатитів, цирозів, гепатогенної виразки у клініці внутрішніх та хірургічних хвороб” (1416 жовтня 2005 року, м.Ужгород); 60-й підсумковій науковій конференції професорсько-викладацького складу медичного факультету УжНУ (22 лютого 2006 року, м.Ужгород); VII з’їзді інфекціоністів України (2629 вересня 2006 року, м.Миргород), VII з’їзді інфекціоністів Росії (2527 жовтня 2006 року, м.Нижній Новгород, Росія), 61-й науковій конференції професорсько-викладацького складу медичного факультету УжНУ (22 лютого 2007 року, м.Ужгород); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Хвороби печінки в практиці клініциста” (12 березня 2007 року, м.Харків); науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України „Хвороби печінки в практиці інфекціоніста” (2627 квітня 2007 року, м.Донецьк).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, із яких: три статті в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та дев’ять тез виступів на конференціях.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У Закарпатському регіоні України встановлена одночасна циркуляція генотипів D (геноваріанти I, II) та А НВV. Генотип D переважав у хворих на ГГВ (71,1% проти 19,7%), тоді як у пацієнтів на ХГВ генотипи А і D зустрічалися майже з однаковою частотою 41,8% і 39,2% відповідно. У хворих на ГГВ та ХГВ встановлено домінування I геноваріанту генотипу D (відповідно 88,9% та 93,9%).
2. Залежно від генетичної структури вірусу встановлено, що тяжкий перебіг ГГВ виникав частіше у хворих із генотипом D HBV (у 18,5% проти 6,7% при генотипі А), а середньотяжкий при генотипі А (у 93,3% проти 81,5% при генотипі D). Мінімальна активність ХГВ переважала при D генотипі HBV (у 90,9% проти 74,2% при генотипі А), тоді як слабковиражена при генотипі А (у 25,8% проти 9,1% при генотипі D).
3. Активація прозапальних та протизапальних цитокінів пов’язана з генетичною варіабельністю вірусу. У хворих на ГГВ, що зумовлений D генотипом HBV, у розпалі хвороби показники синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α, р<0,05) вірогідно нижчі, ніж у хворих на ГГВ з А генотипом вірусу, однак рівень їх підвищеної активності значно триваліший і зберігається у періоді реконвалесценції. У хворих на ГГВ з А генотипом вірусу у стадії реконвалесценції на перший план виступає синтез протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, р<0,05). У хворих на ХГВ із D генотипом HBV синтез прозапальних та протизапальних цитокінів виявився меншим, ніж при А генотипі вірусу (ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-2, р<0,05; ІЛ-4, ІЛ-10, р>0,05).
4. Встановлені помірні кореляційні залежності (rs=0,44, р<0,05) між рівнями регуляторних цитокінів і клініко-біохімічними показниками запалення у хворих на ГГВ та ХГВ є проявом складного механізму імунопатогенетичного реагування організму при НВV-інфекції.
5. При середньотяжкому та тяжкому перебігу ГГВ виявлено чотири типи імунологічного реагування: нормореактивний, дисоціативний, гіперреактивний та гіпореактивний, які знаходяться у взаємозв’язку із генетичною структурою вірусу, клінічними проявами і наслідками хвороби. Нормореактивний тип характеризується вірогідним підвищенням прозапальних та протизапальних цитокінів, що корелює з ступенем тяжкості хвороби. При дисоціативному типі у хворих на ГГВ виявляється низький синтез ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10 на фоні підвищеного вмісту прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α і ІЛ-6). При гіперреактивному типі встановлено вірогідні високі показники всіх досліджуваних цитокінів, тоді як при гіпореактивному типі відмічено низький синтез прозапальних та протизапальних цитокінів.
6. При мінімальній та слабковираженій активності ХГВ встановлено два типи імунологічного реагування: дисоціативний та гіпореактивний. У першому випадку встановлено низькі рівні прозапальних цитокінів та регуляторного ІЛ-2 на фоні помірно підвищених концентрацій протизапальних цитокінів і синтез останніх корелює з активністю інфекційного процесу. У другому випадку показники як прозапальних, так і протизапальних цитокінів були низькими і коливались в межах контрольних рівнів.

ПРАКТИЧНА ЗНАЧУЩІСТЬ

1. Визначення генетичної структури НВV та типу імунологічного реагування організму є доцільним при комплексному обстеженні хворих з НВV-інфекцією, що зумовлено впливом генотипу вірусу на особливості імунопатогенезу хвороби.
2. Встановлення генотипу НBV у хворих на ГГВ та ХГВ дає можливість прогнозувати клінічний перебіг хвороби. Так, D генотип HBV прогнозує частіше тяжкий перебіг ГГВ та мінімальну активність ХГВ, тоді як А генотип вірусу середньотяжкий перебіг ГГВ та слабковиражену активність ХГВ.
3. Тип імунологічного реагування у хворих з встановленим генотипом НВV визначає клінічний перебіг, можливу хронізацію процесу, може визначати подальшу лікувальну тактику та диспансеризацію хворих. Нормореактивний та гіперреактивний типи імунологічного реагування у хворих на ГГВ вказують на гладкий перебіг хвороби з відсутністю затримки одужання та хронізації, а гіпореактивний та дисоціативний типи дають підстави прогнозувати затяжний перебіг та можливу хронізацію процесу при ГГВ, що частіше зустрічається при А генотипі HBV.
4. Дисоціативний та гіпореактивний типи імунологічного реагування у хворих на ХГВ характеризують хвилеподібний перебіг хвороби з періодами біохімічного загострення. У пацієнтів із дисоціативним типом і генотипом А НВV біохімічне загострення хвороби спостерігається дещо частіше, порівняно з хворими з гіпореактивним типом імунологічного реагування, що інфіковані D генотипом вірусу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Аммосов А.Д., Гришаев М.П., Рукавишников М.Ю. и др. Биоинженерные методы в разработке и производстве иммуноферментных и ПЦР-зондовых тест-систем для определения маркеров гепатита В // Вопр. вирусол. 1997. №5. С. 200202.

2. Андрейчин М.А. Вірусні гепатити. Лекція. Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. 52 с.
3. Андрейчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія. Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. 370 с.
4. Антоненко С.В., Кравченко О.Н., Петренко Е.В. Метод полимеразной цепной реакции: применение в диагностике инфекционных болезней, проблемы, перспективы // Лаб. диагностика. 1999. №3. С. 2125.
5. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол. 1998. №2. С. 610.
6. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. М.: Амипресс, 1999. 301 с.
7. Баяндин Р.Б., Шустов A.B., Кочнева Г.В., Сиволобова Г.Ф. и др. Генотипическое разнообразие изолятов и факторы риска инфекции вирусом гепатита В в населения Новосибирской области // Мир вирусных гепатитов. 2004. №5. С. 23.
8. Бикбавова Г.Р., Совалкин В.И., и соавт. Особенности выработки цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2) в зависимости от степени активности хронического гепатита В // Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. Харків, 2005. С. 38.
9. Белозёров Е.С., Иоанниди Е.А. Вирусный гепатит. М.: АПП Джангар, 2004. 157 с.
10. Беляева Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее. // Российский медицинский журнал. 2002. Т.4. №2.
11. Болдырева М.Н. Генодиагностика заболеваний: качественный и количественный подходы // Цитокины и воспаление. 2005. Т.4. №3. С. 4042.
12. Блюгер А., Новицкий И. Вирусные гепатиты. Рига: Звайгзне, 1988. 412 с.
13. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени. // Рос. журнал гастроэнтер., гепатологии. 1998 №5 C. 1821.
14. Буеверов А.О., Тихонина Е.В., Москалева Е.Ю., и др. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол. 2000. №6. С. 3033.
15. Буковская С.Н., Медуницын Н.В., Невская Л.В., Симбирцев A.C., Голбан Т.Д., Муратов П.Ю. Динамика синтеза интерлейкина 1β у больных и вакцинированных против вирусного гепатита В // Иммунология. 1999. №6. С. 5456.
16. Ванханен В. Д., Суханова Г. А. Техника санитарно-гигиенических исследований. К.: Вища школа, 1983. С. 236273.
17. Варюшина Е.А., Конусова В.Г., Симбирцев A.C., Кетлинский С.А. и др. Изучение механизмов местного иммуностимулирующего действия интерлейкина 1β. Усиление функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов человека в очаге воспаления под влиянием интерлейкина 1β // Иммунология. 2000. № 3. С. 1821.
18. Варюшина Е.А., Котов А.Ю., Симбирцев A.C., Кетлинский С.А., Саламатов A.B. и др. Повышение продукции провоспалительных цитокинов в очаге воспаления // Иммунология. 2000. №4. С. 4548.
19. Вовк А.Д. Проблема лікування хворих на хронічні гепатити // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. Киев. 2001. С. 244248.
20. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые средства. К.: Наукова Думка, 1998. 320 с.
21. Возианова Ж.И. Вирусные гепатиты. Этиология и клиника // Лікування та діагностика. 1997. №1. С. 3337.
22. Возианова Ж. И., Корчинский Н.Ч. Хронические вирусные гепатиты // Ж-л практ. лікаря. 2002. №6. С.7-14
23. Возіанова Ж.І. Інфекційні та паразитарні хвороби: В 3 т. К.: Здоров'я, 2001. Т. 1. С. 566-653.
24. Возианова Ж.И., Шкурба A.B. Общие принципы лечения больных острыми вирусными гепатитами // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. Киев. 2001. С. 248252.
25. Гебеш В.В. Цитокінова теорія патогенезу інфекцій і принципи лікування хворих // Інфекц. хвороби. 1998. №1. С. 2931.
26. Гейвандова Н.И., Ягода A.B., Байда М.А. Цитокиновый профиль больных хроническими вирусными заболеваниями печени. // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. Приложение №9. ТомХ, №1. С. 21.
27. Герасун Б.А. Вірусний гепатит В НВ-вірусна інфекція. Львів: Вільна Україна, 1993. 173 с.
28. Герасун О.Б. DNA HBV-позитивний хронічний гепатит В: особливості діагностики та ефективність лікування // Сучасні інфекції. 2003. №3. С. 2224.
29. Голбан Т.Д., Чешик С.Г., Кузнецов В.П. и др. Интерфероновая реакция лейкоцитов и активность естественных киллеров у больных острым вирусным гепатитом В при лечении интерфероном // Вопр. вирусол. 1999. №4. С. 177179.
30. Громашевская Л.Л. Вирусные гепатиты В и С как полиорганная, системная патология // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. Киев. 2001. С. 97101.
31. Дзюблик І.В. Парентеральні вірусні гепатити. Київ, 2005. С. 9-44.
32. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. журн. гастроентер., гепатол. 2003. №5. С. 713.
33. Дранник Г.Н. Строение и функции иммунной системы. Лекция // Клін. імунолог. алерголог. інфектолог. 2005. №1. С. 1316.
34. Дружинин A.B., Аникушина А.К., Сотникова Н.Ю. Особенности иммунного ответа больных HBV-инфекцией в зависимости от вариантов течения заболевания // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. Приложение №9. Том X. №1. С.21.
35. Дуданова О.П., Яхонтова О.И., Киселев О.И., и др. Влияние генотипических и фенотипических свойств вируса гепатита В на течение хронического гепатита // Гепатология. 2005. №3. С.410.
36. Дьяченко П.А., Кудрявець Ю.Й., Дьяченко А.Г., Вовк А.Д. Сироватковий рівень інтерферону і фактора некрозу пухлин у хворих, хронічно інфікованих вірусами гепатиту В та С // Сучасні інфекції. 2005. №1. С. 2429.
37. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты. М.: Медицина, 1996. 255 с.
38. Жиронкина Н.П., Олейникова Е.А. Нейроиммунные эффекты интерлейкинов // Межд. мед. журнал. 1999. № 1. С. 144146.
39. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С // Эпидемиол. и инф. бол. 2001. №5. С. 2831.
40. Зарецкая Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека. М.: Триадафарм, 2002. 138 с.
41. Ибрагимова М.М., Крель П.Е., Абдурахманов Д.Т. HBeAg-негативный хронический гепатит // Тер. архив. 2004. №2. С. 8791.
42. Ивашкин В.Г. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1998. Т.VIII, №5. С. 713.
43. Ивашкин В.Г., Маммаев С.Н., Буеверов А.О., Шульпекова Ю.О. и др. Механизмы иммунного "ускользания" при вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2000. №5. С. 712.
44. Игнатов В.А. Профиброгенные цитокины и их связь с маркерами фиброза у больных хроническим гепатитом // Сучасна гастроентерологія. 2001. №3. С. 5961.
45. Ильина Н.И., Гудима Г.О. Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Общая концепция // Цитокины и воспаление. 2005. Т.4. №3. С. 4244.
46. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и имунобиологическая активность // Клин. лаб. диагн. 2000. №11. С. 21
47. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. 2002. №2. С. 3044.
48. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. С.-Пб., 1998. 148 с.
49. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 типов в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. №2. С. 7779.
50. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов-иммуноцитокинов в клинической практике // Рос. мед. журн. 2000. Т.6. № 1. С. 5961.
51. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов // Система цитокинов комплемента и современные методы иммунного анализа. М. 2001. С. 582.
52. Ковеленов А.Ю., Лобзин Ю.В. Клинико-лабораторные особенности тяжёлых форм острого вирусного гепатита В // Тер. архив. 2003. №11. С.1723.
53. Ковеленов О.Ю. Клініко-лабораторні прояви тяжких форм гострого гепатиту В // Інфекційні хвороби. 2006. №3. С.2429.
54. Кокорева Л.Н., Шалыгина Н.Б. Оценка клеточных показателей иммунного статуса у больных хроническими формами гепатита В // Журн. микробиол. 2000. №5. C. 112115.
55. Кочнева Г.В., Гражданцева А.А., Сиволобова Г.Ф. и соавт. Этиология острых гепатитов и генотипическое разнообразие вирусов гепатитов А, В, С и Е в трёх регионах Сибири // Инфекц. болезни. 2005. Т.3. №1. С.2631.
56. Кузнецова A.B., Жердева А.И., Воронцова Г.А. Выявление DNA HBV: одинаковый результат — разные клинические ситуации // Мир вирусн. гепатитов. 2004. №5. С. 45.
57. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.Л.. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях // Журн. микробиол. 1999. №5. С. 104110.
58. Курамшин Д.Х., Толоконская H.H., Кожевников B.C., Мальтийский М.Л. и др. Субпопуляции лимфоцитов и уровень провоспалительных цитокинов в крови больных вирусным гепатитом С и сочетанным вариантом В+С // Журн. микробиол. 2002. № 1. С. 4246.
59. Кушнир И.Э. Роль цитокинов в развитии хронических вирусных гепатитов // Врачебная практика. 2001. №3. С. 5962.
60. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Физиологические принципы коррекции работы иммунной системы при воспалительных процессах // Физиология человека. 1999. Т. 23. №2. С. 124131.
61. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. С.-П.: Фолиант, 2003. 183 с.
62. Логинов A.C., Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Серова Т.И. и др. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите // Тер. архив. 2001. №2. С. 1720.
63. Лок А.С.Ф., Мак Махон Б.Дж. Хронический гепатит В: практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия. 2002. Том 4. № 2. С.164193.
64. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. Т.8, №5. С. 713.
65. Львов Д.К. Многоликий гепатит // Медицина для всех. 1999. №1. С. 2-3.
66. Лядова Т.І. Клініко-генетичні дослідження та роль цитокінової регуляторної мережі в патогенезі гострого вірусного гепатиту В: Дис. канд. мед. наук: 14.01.13. Х., 2004. 158 с.
67. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. М.: Гэотар Медицина, 1999. 432 с.
68. Маммаев С.Н., Шульпекова Ю.О., Левина A.A. и др. Содержание провоспалительных цитокинов и факторов роста в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами и циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. Т. 10, №5. С. 3034.
69. Марієвський В.Ф., Руденко А.О., Щербінська АМ. Інфекційні хвороби в Україні на рубежі двох століть.// Сучасні інфекції. 1999. №2. С. 1823.
70. Масевич Ц.Г., Ермолаева Л.Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии // Тер. архив. 2002. №2. С. 3537.
71. Маянский А.Н., Маянский Н.А. и др. Апоптоз: начало будущего // Журнал микробиол. 1999. № 2. С. 8894.
72. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология. 1999. №5. С. 58.
73. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.Г. и др. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. М.: Медицина, 1987. 368 с.
74. Мороз Л.В. Рівень цитокінів ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-6 та нітритів і нітратів у хворих на вірусні гепатити та цироз печінки // Сучасна гастроентерологія. 2001. №1(3). С. 66-68.
75. Морозов Ю.В. Основы высшей математики и статистики. М.: Медицина, 1998. 232 с.
76. Мукомолов С.Л., Калинина O.B. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов // Мир вирусн. гепатитов. 2003. №11. С. 27.
77. Нагоев В.С., Абидов М.Т., и соавт. Особенности иммунного цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом В, С, В+С // Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. Харків, 2005. С. 150151.
78. Невская Л.В., Симбирцев A.C., Голбан Т.Д., Буковская С.Н., Медуницы Н.В. Интерлейкин-1 у здоровых и больных гепатитом В // Состояние и перспективы разработки препаратов для диагностики вирусных гепатитов и инфекций, управляемых специфическими средствами профилактики. Пермь, 1999. С. 8990.
79. Новицкий В.В. и др. Цитокины при хронических гепатитах // Мат. II всемир. конгр. по иммунологии и аллерголог. Москва, 2004. С. 112113.
80. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопросы иммунологии. 2000. № 1. С. 410.
81.