Господарський Ігор Ярославович. Кріопатії при гепатитах В і С: імунопатогенез, клініка та імунотерапія

Краткое описание

Господарський Ігор Ярославович. Кріопатії при гепатитах В і С: імунопатогенез, клініка та імунотерапія : дис... д-ра мед. наук: 14.03.08 / Тернопільський держ. медичний ун- т ім. І.Я.Горбачевського. — Т., 2007. — 285арк. — Бібліогр.: арк. 239-285.

Господарський І.Я. "Кріопатії при гепатитах В і С: імунопатогенез, клініка та імунотерапія". Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.08 імунологія та алергологія. Київський національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2007 р.
Дисертація присвячена проблемі вивчення етіології різних типів кріоглобулінемії, факторів, що сприяють їх формуванню, імунопатогенезу, клінічних проявів, чутливості до етіотропної та імунотропної терапії у хворих на гострі та хронічні вірусні гепатити. Робота базується на аналізах результатів обстеження та лікування 105 хворих на гострі гепатити В, С і В+С, 297 на хронічні гепатити В, С і В+С, 51 на вірус-асоційований цироз печінки, а також 20 хворих на первинний і метастатичний рак печінки.
У роботі використано традиційні методи клінічного обстеження та епідеміологічного аналізу хворих на гепатити В і С із супутньою кріоглобулінемією. Біохімічні, імунологічні та серологічні дослідження виконували, опираючись на обов’язкові діагностичні стандарти. Для дослідження віремії по збудниках гепатитів і герпесів використовували метод полімеразної ланцюгової реакції. Вміст цитокінів і гормонів визначали імуноферментними тестами. Результати піддавали статистичному аналізу при рівні вірогідності Р < 0,05.
На підставі комплексного аналізу клініко-лабораторних та інструментальних досліджень встановлено вплив кріопатій різних типів на можливість виявлення вірусу в організмі, характер перебігу вірусного гепатиту, ураження печінки і спектр позапечінкових проявів, ефективність противірусної терапії і ризик розвитку побічних ефектів на противірусні засоби. Вивчено вплив змішаної кріоглобулінемії на персистенцію вірусу, формування особливостей імунної відповіді і цитокінового балансу, які створюють сприятливі умови для персистенції вірусу в організмі та неефективності етіотропної терапії. Доведено, що у хворих на хронічний гепатит С диференційоване визначення типу кріоглобулінів у сироватці крові ефективне з метою прогнозування перебігу гепатиту, можливого формування спектру позапечінкових проявів, розвитку ускладнень і визначення чутливості до етіотропної та імунотропної терапії.
Встановлено, що виявлення кріоглобулінів 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С є раннім, об’єктивним і дешевим скринінговим маркером схильності до формування автоімунних процесів, у тому числі внаслідок інтерферонотерапії, а також розвитку HCV-асоційованої гепатоцелюлярної карциноми. У той же час, виявлення кріоглобулінів 2-го типу у таких хворих асоціюється з швидким розвитком HCV-асоційованого цирозу печінки.
На підставі отриманих даних обґрунтовано нове розв’язання проблеми підвищення ефективності імунотерапії за рахунок диференційованого лікування хворих з різними типами кріоглобулінемії. Встановлено, що використання дипіридамолу сприяло зменшенню проявів кріоглобулінемії 3-го типу і нормалізації біохімічних показників функції печінки у хворих на хронічний гепатит С, підсилювало противірусний ефект терапії рекомбінантним альфа-інтерфероном. Застосування препарату урсодезоксихолевої кислоти більш ефективне у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу. Таке лікування сприяло як нормалізації функції печінки та продукції цитокінів, так і усуненню проявів кріопатії.

У дисертаційній роботі узагальнені результати вивчення етіології різних типів кріоглобулінемії, факторів, що сприяють їх формуванню, імунопатогенезу, клінічних проявів, чутливості до етіотропної та імунотропної терапії у хворих на гострі та хронічні вірусні гепатити. На підставі отриманих даних обґрунтовано нове розв’язання проблеми підвищення ефективності імунотерапії за рахунок диференційованого лікування хворих з різними типами кріоглобулінемії, що дає змогу суттєво зменшити виразність печінкових і позапечінкових проявів хронічних вірусних гепатитів, відновити показники імунологічної реактивності та істотно покращити ефективність етіотропної терапії.

В етіологічній структурі змішаної кріоглобулінемії найчастіше виявляється вірус гепатиту С (у 73,9 %), значно рідше збудники інших лімфотропних інфекцій Епштейна-Барр, цитомегаловірусу.
Інфекційний процес, зумовлений вірусом гепатиту В, безпосередньо не впливає на індукцію змішаної кріоглобулінемії. Опосередкований вплив цього вірусу на формування кріопатії пов’язаний з розвитком дисфункції імунітету (за лімфоцитарним типом) і наступною активацією персистуючих в організмі лімфотропних збудників (цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр). Формування кріоглобулінемії у хворих з мікст-інфекцією В+С відбувається за закономірностями, характерними для HCV-моноінфекції.
У 67,6 % хворих з ідіопатичною змішаною кріоглобулінемією більш детальне обстеження, зокрема ІФА і ПЛР-аналіз кріопреципітату, дає змогу ідентифікувати інфекційний тригерний фактор (віруси гепатиту С, цитомегалії, Епштейна-Барр).
З розвитком кріоглобулінемії 2-го типу корелятивно пов’язані жіноча стать (r=0,62) і збільшення віку в дорослих пацієнтів (r=0,53). Ще важливіше значення має зниження рівня естрадіолу (r=(-0,91)) в період передменопаузи та менопаузи у жінок.
Кріоглобуліни 3-го типу виявляються у 55,5 % хворих в гострий період HCV-інфекції, здебільшого у випадках затяжної реконвалесценції гепатиту і пізнього зникнення анти-HCV-IgM із сироватки крові (більш як через 2 міс. після виписки зі стаціонару).
Кріоглобуліни 2-го типу частіше виявлено у пацієнтів з тривалим анамнезом хронічного гепатиту С (понад 5 років у 78,5 % хворих), а також при HCV-асоційованому цирозі печінки (у 85,2 %). У хворих на ХГС із супутньою кріоглобулінемією 2-го типу значно підвищується активність маркерів фіброгенезу оксипроліну та ІЛ-6 (відповідно в 1,9 і в 2,5 разу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу).
Кріоглобуліни 3-го типу у 6 разів частіше, ніж кріоглобуліни 2-го типу виявлено у пацієнтів з HCV-асоційованою гепатоцелюлярною карциномою. У хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 3-го типу онкомаркер альфа-фетопротеїн виявляють вірогідно частіше, ніж у пацієнтів з кріоглобулінемією 2-го типу чи без неї.
Для хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 2-го типу характерне поєднання клінічних проявів гепатиту з позапечінковими явищами, серед яких переважають ураження центральної нервової системи (транзиторні розлади мозкового кровобігу і зору, геміпарези), нирок (з формуванням нефритичного синдрому), більш глибокий, ніж у хворих на хронічний гепатит С без кріоглобулінемії, дисбаланс імунної відповіді з переважанням активності Т-хелперів 2-го типу.
Хронічний гепатит С у поєднанні із кріоглобулінемією 3-го типу характеризується латентним перебігом гепатиту, домінуванням у клінічній картині позапечінкових проявів з переважним втягненням у процес шкіри (уртикарний висип, акроціаноз, пурпура, ліведо), суглобів (холодові артропатії), периферичної нервової системи (парестезії, полінейропатії) і нирок (нефротичний синдром), менш глибокими змінами з боку імунної відповіді, формуванням простих і комбінованих цитопеній. У випадку кріопатії 3-го типу виявлено мінімальний дисбаланс цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б), що значною мірою пояснює латентний перебіг гепатиту і його повільне прогресування.
Наявність кріоглобулінемії 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С асоціюється з раннім розвитком (у перші 2-3 роки хвороби) остеопенії і остеопорозу, виразність яких не корелює з активністю гепатиту, але корелює з частотою розвитку позапечінкових проявів.
Поява холодової кропив’янки або інших синдромів з тригерним холодовим фактором часто є першим клінічним проявом інфекційного процесу, зумовленого лімфотропними збудниками, найчастіше вірусом гепатиту С, рідше Епштейна-Барр і цитомегаловірусом. Ймовірність виявлення HCV-інфекції у 2-3 рази вища у пацієнтів з кріоглобулінемією 2-го і 3-го типів, а також у медичних працівників з гемоконтактним анамнезом, ніж в середньому у популяції.
За супутньої кріоглобулінемії 2-го типу стандартна етіотропна терапія хронічного гепатиту С рекомбінантним альфа-інтерфероном (лафероном) не тільки зменшує реплікацію вірусу, але й усуває кріоглобулінемію у 55,6 % пролікованих.
У хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 3-го типу застосування рекомбінантного альфа-інтерферону не тільки менш ефективне (лише в 11,1 %), ніж у пацієнтів без супутньої кріоглобулінемії (у 58,3 %), але й супроводжується індукцією автоімунних проявів (синтез антитіл до ДНК, тиреоглобуліну, ревматоїдного фактора) у 44,4 % пролікованих. Замість препаратів альфа-інтерферону таким пацієнтам доцільно призначати індуктори ендогенного інтерфероноутворення (циклоферон, аміксин) за індивідуально підібраними схемами, що дає кращий лікувальний ефект і не супроводжується формуванням автоімунних процесів.
Застосування тимоміметика імунофану протягом 2 місяців зумовлює виражений клінічний, імунологічний і вірусологічний ефект у хворих на хронічний гепатит С зі супутньою кріоглобулінемією 2-го типу (у 55,6 %), а також удвічі зменшує відсоток пацієнтів, в яких виявляється кріопреципітація. За кріоглобулінемії 3-го типу таке ж лікування імунофаном малоефективне.
Використання дипіридамолу протягом 2 місяців супроводжується зменшенням проявів кріоглобулінемії 3-го типу і нормалізацією біохімічних показників функції печінки у хворих на хронічний гепатит С. Комбіноване застосування дипіридамолу і рекомбінантного альфа-інтерферону (лаферону) протягом 6-12 місяців підсилювало противірусний ефект терапії і сприяло припиненню реплікації вірусу в 66,7 % пролікованих.
Застосування препарату урсодезоксихолевої кислоти (урсосану) більш ефективне у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу. Таке лікування сприяло як нормалізації функції печінки та продукції цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б), так і усуненню клінічних і лабораторних проявів кріопатії 2-го типу.