ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ФЛУОКСЕТИНУ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ
УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК 615.074:615.9:340.067:54.061/062

БУР’ЯН ГАННА ОЛЕКСАНДРІВНА

ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
ФЛУОКСЕТИНУ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Бондар Володимир Степанович,
доктор фармацевтичних наук, професор

Харків 2003

ЗМІСТ

Зміст...................................................................................................................
Вступ.................................................................................................................
Розділ 1. Загальна характеристика та класифікація антидепресивних
засобів, їх хіміко-токсикологічне значення та основні методи аналізу (огляд літератури)...............................................................
1.1 Фармакологічна характеристика і класифікація антидепресивних засобів................................................................................
1.2. Фармакологічні властивості флуоксетину...................................
1.3. Методи виявлення та кількісного визначення флуоксетину......
1.4. Методи ізолювання, очистки, виявлення та кількісного визначення органічних речовин основного характеру в біологічних об`єктах...........................................................................................
1.4.1. Методи ізолювання та очистки органічних речовин із біологічного матеріалу...........................................................................
1.4.2. Застосування кольорових, осадових та мікрокристалоскопічних реакцій в аналізі органічних речовин основного характеру..................................................................................................
1.4.3. Застосування фотометричних методів для виявлення та кількісного визначення речовин у хіміко-токсикологічному аналізі.......................................................................................................
1.4.4. Застосування хроматографічних методів виявлення та очистки отруйних речовин у хіміко-токсикологічному аналізі.........
1.4.5. Застосування електрофорезу в хіміко-токсикологічному ана-
лізі.................................................................................................
Висновки.................................................................................................
Розділ 2. Об`єкти та методи досліджень.....................................................
2.1. Характеристика флуоксетину та препаратів, які можуть застосовуватись разом з ним.................................................................
2.1.1. Фізико-хімічні властивості флуоксетину..................................
2.1.2. Фізико-хімічні властивості амітриптиліну................................
2.1.3. Фізико-хімічні властивості аміназину.......................................
2.1.4. Фізико-хімічні властивості мапротиліну...................................
2.2. Біологічні об`єкти, які були взяті для досліджень.......................
2.3. Методи досліджень.........................................................................
2.3.1. Абсорбційна фотометрія в УФ-області спектра.......................
2.3.2. Абсорбційна фотометрія в ІЧ-області спектра..........................
2.3.3. Потенціометричне визначення рН..............................................
2.3.4. Тонкошарова хроматографія (ТШХ)..........................................
2.3.5. Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ)....................
2.3.6. Кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції...............
2.3.7. Методи ізолювання......................................................................
2.3.8. Дослідження на тваринах.............................................................
Висновки..................................................................................................
Розділ 3. Виявлення флуоксетину..................................................................
3.1. Виявлення флуоксетину за допомогою осадових та мікрокристалоскопічних реакцій...................................................................
3.2. Кольорові реакції для виявлення флуоксетину............................
3.3. Виявлення флуоксетину за допомогою хроматографії в тонкому шарі сорбенту........................................................................
3.4. Ідентифікація флуоксетину за допомогою спектроскопії на УФ-ділянці спектра.......................................................................
3.5. Ідентифікація флуоксетину за допомогою ІЧ-спектрофото-метрії................................................................................................
Висновки..................................................................................................
Розділ 4. Методи кількісного визначення флуоксетину...............................
4.1. Екстракційно-фотометричний метод визначення
флуоксетину..................................................................................
4.1.1. Розробка умов екстракційно-фотометричного методу
визначення флуоксетину з метиловим оранжевим..................
4.1.2. Кількісне визначення флуоксетину в водних розчинах методом екстракційної фотометрії з метиловим оранжевим...........
4.1.3. Розробка умов екстракційно-фотометричного визначення флуоксетину з бромтимоловим синім........................................
4.1.4. Кількісне визначення флуоксетину в водних розчинах методом екстракційної фотометрії з бромтимоловим синім...........
4.2. УФ-спектрофотометричний метод кількісного визначення флуоксетину..................................................................................
4.3. Ідентифікація та кількісне визначення флуоксетину методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ)..................
4.3.1. Виявлення флуоксетину методом ВЕРХ....................................
4.3.2. Ідентифікація флуоксетину в присутності інших антидепресивних засобів...............................................................................
4.3.3. Кількісне визначення флуоксетину методом ВЕРХ.................
Висновки..................................................................................................
Розділ 5. Виділення флуоксетину з біологічного матеріалу........................
5.1. Умови екстракції флуоксетину з водних розчинів.......................
5.2. Екстракція флуоксетину з водних розчинів в залежності від рН середовища та природи органічного розчинника .................
5.3. Виділення флуоксетину водою, підкисленою кислотою щавлевою...............................................................................................
5.4. Виділення флуоксетину водою, підкисленою кислотою сірчаною...................................................................................................
5.5. Виділення флуоксетину спиртом етиловим, підкисленим кислотою щавлевою.............................................................................
5.6. Розробка методу ізолювання флуоксетину з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу...............................................
5.7. Виявлення флуоксетину у витяжках з біологічного матеріалу...
5.8. Кількісне визначення флуоксетину у витяжках з біологічного матеріалу.........................................................................................
5.9. Виділення флуоксетину з біологічних рідин організму..............
5.10. Межі виявлення і визначення флуоксетину в біологічному матеріалі..........................................................................................
5.11. Вивчення розподілу флуоксетину в органах отруєних тварин.
5.12. Зберігання флуоксетину в біологічному матеріалі при його гнитті ...............................................................................................
Висновки..................................................................................................
Схема хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу
на флуоксетин...................................................................................................
Загальні висновки.............................................................................................
Література..........................................................................................................
Додатки..............................................................................................................

2
6

12

12
15
18

19

19

25

27

29

33
34
35

35
35
36
37
38
39
41
41
42
43
43
45
47
47
48
50
51

51
53

55

59

62
64
65

65

67

74

75

81

82

88
89

91
96
99
100
100

102

105

106

107

109
111

113
115

118
120

122
124

125
126
128
143

ВСТУП
Актуальність теми. На фармацевтичному ринку України кожен рік розширюється асортимент лікарських препаратів вітчизняного та іноземного виробництва, тому розробка методів хіміко-токсикологічного аналізу сильнодіючих засобів на сьогоднішній день є актуальною задачею фармацевтичної та токсикологічної хімії.
Препарати антидепресивної дії представляють досить великий інтерес в хіміко-токсикологічному відношенні. В останній час зросла кількість випадків використання цих засобів з ціллю суїциду, крім того відомі випадки смертельних виходів унаслідок передозувань цією групою препаратів, а також при їх сумісному застосуванні з деякими іншими засобами.
В хіміко-токсикологічному відношенні практично не вивчений сильнодіючий препарат антидепресивної дії флуоксетин. У літературі відсутні дані про методи ізолювання флуоксетину з біологічного матеріалу, виявлення та кількісного визначення, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного аналізу. Відсутні відомості про оптимальні умови екстракції флуоксетину з водних розчинів, його розподіл в органах та біологічних рідинах організму, зберігання препарату в біологічному матеріалі.
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез, виявлення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку структура-дія”, створення нових лікарських препаратів” (1998-2002), керівник В.П. Черних, номер держреєстрації 0198U007011 в УкрІНТЕІ.
Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є розробка ефективних та експресних методів виділення флуоксетину з біологічного матеріалу, методів його виявлення та кількісного визначення, що придатні для хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу.
Для досягнення цієї мети нами були поставлені такі задачі:
· запропонувати кольорові та осадові реакції для ідентифікації флуоксетину, виділеного з біологічного матеріалу;
· розробити чутливі методики виявлення флуоксетину за допомогою методу хроматографії в тонких шарах сорбенту та спектроскопії в ІЧ- та УФ-області спектра, які дозволяють відрізнити його від препаратів, що можуть використовуватись разом із ним;
· вивчити можливість застосування методу хроматографії в тонких шарах сорбенту для ідентифікації та очищення флуоксетину від співекстрактивних речовин у витяжках з біологічного матеріалу;
· розробити методики кількісного визначення флуоксетину, придатні для цілей хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу (УФ-спектрофотометрія, екстракційна фотометрія);
· розробити методики виявлення та кількісного визначення флуоксетину та препаратів, що можуть використовуватись разом з ним, за допомогою методу високоефективної рідинної хроматографії;
· вивчити вплив природи органічних розчинників та рН середовища на екстракцію флуоксетину з водних розчинів;
· порівняти ефективність загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру (О.О. Васильєвої виділення водою, підкисленою щавлевою кислотою; В.П.Крамаренка виділення водою, підкисленою сірчаною кислотою; Стаса-Отто виділення спиртом етиловим, підкисленим щавлевою кислотою) стосовно до флуоксетину;
· розробити ефективний та експресний індивідуальний метод ізолювання флуоксетину з біологічного матеріалу;
· запропонувати методики виділення флуоксетину з біологічних рідин організму (кров, сеча);
· вивчити розподіл флуоксетину в органах тварин, що отруєні препаратом;
· дослідити зберігання флуоксетину в трупному матеріалі при його гнилісному розкладанні;
· на підставі виконаних досліджень запропонувати схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на флуоксетин.

Об’єкт дослідження. Сильнодіючий антидепресивний препарат флуоксетин, який широко використовується в медичній практиці для лікування депресивних станів різної етіології.
Предмет дослідження. Ідентифікація флуоксетину, кількісне визначення, виділення з біологічного матеріалу та біологічних рідин (кров, сеча), розподіл в органах тварин, зберігання в трупному матеріалі.
Методи дослідження. Для ідентифікації флуоксетину в водних розчинах та витяжках з біологічного матеріалу використовували методи тонкошарової хроматографії, високоефективної рідинної хроматографії, УФ- та ІЧ-спектроскопії, кольорові та осадові реакції; для кількісного визначення УФ-спектрофотометричний, екстракційно-фотометричний методи, метод високоефективної рідинної хроматографії. Для ізолювання флуоксетину з біологічного матеріалу використовували загальноприйняті методи О.О.Васильєвої, В.П.Крамаренка, Стаса-Отто, а також метод ізолювання хлороформом, який запропоновано нами. Вивчення розподілу флуоксетину проводили на піддослідних щурах після їх отруєння. Терміни зберігання флуоксетину визначали в секційному матеріалі (печінці).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виконані систематичні хіміко-токсикологічні дослідження флуоксетину.
Запропоновані кольорові та осадові реакції, методи високоефективної рідинної хроматографії, хроматографії в тонкому шарі сорбенту, ІЧ- та УФ-спектроскопії для виявлення флуоксетину, який виділено з біологічного матеріалу. Вказані методи і реакції дозволяють ідентифікувати флуоксетин у присутності інших препаратів, що можуть застосовуватись разом з ним як у лікарських формах, так і в біологічному матеріалі.
Розроблені нові методики кількісного визначення флуоксетину, які придатні для цілей хіміко-токсикологічного, фармацевтичного та криміналістичного аналізу, за допомогою методів УФ-спектрофотометрії, екстракційної фотометрії, високоефективної рідинної хроматографії.
Вивчені умови (природа органічного розчинника, рН середовища) екстракції флуоксетину з водних розчинів, на основі чого розроблена методика його ізолювання з біологічного матеріалу для хіміко-токсикологічних досліджень.
Вперше проведено порівняльне вивчення загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру стосовно до флуоксетину. Розроблено ефективний та експресний індивідуальний метод ізолювання флуоксетину з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу.
Запропоновано методики виділення флуоксетину з біологічних рідин (крові, сечі).
Вперше вивчено розподіл флуоксетину в органах отруєних тварин, що дозволяє вибрати оптимальні об`єкти для проведення хіміко-токсикологічного аналізу.
Вперше досліджено зберігання флуоксетину в біологічному матеріалі при його гнилісному розкладанні.
На підставі виконаних досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на флуоксетин.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методики виявлення та кількісного визначення флуоксетину, який виділено з біологічного матеріалу, можуть використовуватись на практиці при судово-хімічних дослідженнях для вирішення питань отруєння флуоксетином, в клінічних лабораторіях з метою визначення флуоксетину в біологічних рідинах, а також у фармацевтичному та криміналістичному аналізі.
Розроблені методики хіміко-токсикологічного дослідження флуоксетину впроваджені в практику:
- лабораторії Харківського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 17.09.02 р.);
- лабораторії Луганського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 30.04.03 р.);
- лабораторії фізико-хімічних методів аналізу ДП Дослідний завод ДНЦЛЗ” (акт від 25.04.03 р.);
- у навчальний процес Запорізького медичного університету (акт від 20.09.01 р.);
- у навчальний процес Львівського медичного університету (акт від 22.05.02 р.);
- у навчальний процес кафедри клінічної біохімії й судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти (акт від 27.03.02 р.).
Особистий внесок здобувача:
· проведено аналіз літературних даних з методів виявлення та кількісного визначення, фармакології та токсикології антидепресивного препарату флуоксетину;
· розроблено методи ідентифікації та кількісного визначення флуоксетину у витяжках з біологічного матеріалу та біологічних рідин (кольорові та осадові реакції, методи тонкошарової, високоефективної рідинної хроматографії флуоксетину та препаратів, що можуть застосовуватись разом з ним; ІЧ- , УФ-спектроскопії та екстракційної фотометрії);
· вивчено умови екстракції флуоксетину з водних розчинів органічними розчинниками в залежності від рН середовища;
· проведено порівняльну оцінку ефективності ізолювання флуоксетину з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами;
· запропоновано методику ізолювання флуоксетину з секційного матеріалу за допомогою хлороформу;
· запропоновано методики виділення флуоксетину з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· досліджено розподіл флуоксетину в органах отруєних тварин, а також зберігання препарату в біологічному матеріалі;
· розроблено схему дослідження біологічного матеріалу на флуоксетин.
Апробація результатів. Основні результати дисертаційної роботи доповідались на науковій конференції молодих вчених та студентів НФАУ (Харків, 2000 р.), науковій конференції молодих вчених та студентів НФАУ (Харків, 2001 р.), ІХ конгресі світової федерації українських лікарських товариств, присвяченого 25-річчю СФУЛТ (Луганськ, 2002 р.), Міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених Вчені майбутнього” (Одеса, 2002 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002 р.).
Публікації. По темі дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 4 статті та 6 тез доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, 5 розділів, загальних висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 142 сторінки. В роботі приведено 1 схему, 18 рисунків та 37 таблиць. Перелік використаних літературних джерел вміщує 156 назв, з яких 61- іноземна.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано кольорові та осадові реакції, а також методи ТШХ, УФ-спектрофотометрії, які придатні для виявлення флуоксетину, виділеного з біологічного матеріалу.
2. Розроблено доступні та чутливі методи кількісного визначення флуоксетину у водних розчинах та витяжках з біологічного матеріалу:
а) екстракційно-фотометричні, засновані на утворенні іонного асоціату з метиловим оранжевим (підпорядкування розчинів основному закону світлопоглинання в межах концентрацій 7,5-75,0 мкг препарату у 12 мл кінцевого об`єму; відносна помилка методу 1,26 %) та з бромтимоловим синім (підпорядкування розчинів основному закону світлопоглинання в межах концентрацій 10,0-100,0 мкг препарату у 10 мл кінцевого об`єму; відносна помилка методу становить 1,79 % );
б) УФ-спектрофотометричні: у хлороформі (оптична густина розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій 40,0-400,0 мкг/мл препарату; відносна помилка методу 1,59%) та у 0,1 М розчині кислоти хлороводневої (оптична густина розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій 30,0-300,0 мкг/мл; відносна помилка методу 1,36 %).
3. Вивчено умови ідентифікації флуоксетину за допомогою методу ВЕРХ як окремої речовини, так і у суміші з амітриптиліном та мапротиліном; розроблено методику кількісного визначення флуоксетину методом ВЕРХ: межі визначення препарату 20-2000 мкг/мл, відносна помилка методу 1,15%.
4. Вивчено умови екстракції флуоксетину з водних розчинів у залежності від рН середовища. Встановлено, що оптимальним розчинником для екстракції флуоксетину з водних розчинів є хлороформ (ступінь одноразової екстракції складає 99% ), а гексан зручно використовувати для екстракційного очищення водних витяжок з біологічного матеріалу у кислому середовищі.
5. Вперше проведено порівняльну оцінку виділення флуоксетину з біологічного матеріалу загальноприйнятими у хіміко-токсикологічному аналізі методами, а також розроблено більш ефективний та експресний частковий метод ізолювання флуоксетину хлороформом, який дозволяє виділити до 75% препарату.
6. Вивчено умови виявлення флуоксетину у витяжках з біологічного матеріалу методами ТШХ та УФ-спектрофотометрії. Для кількісного визначення препарату у витяжках із біологічного матеріалу застосовані екстракційно-фотометричний та УФ-спектрофотометричний методи.
7. Запропоновано методики виділення флуоксетину з біологічних рідин організму (крові, сечі), які дозволяють ізолювати до 40% препарату із крові та до 74% із сечі.
8. Вивчено розподіл флуоксетину в органах отруєних тварин при пероральному введенні. Встановлено, що для хіміко-токсикологічного дослідження при летальних отруєннях флуоксетином варто брати шлунок і кишечник із вмістом, сечу, селезінку і печінку.
9. Вивчено зберігання флуоксетину в біологічному матеріалі при його гнитті. Встановлено, що за допомогою методу ізолювання хлороформом через 30 діб із тканин печінки, яка піддалася гнилісним змінам, можливо виділити до 1,62% препарату.
10. На основі проведених досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного дослідження біологічного матеріалу на флуоксетин.
11. Розроблені методики хіміко-токсикологічного дослідження флуоксетину впроваджені в практику лабораторії Харківського та Луганського обласного бюро судово-медичних експертиз, лабораторії фізико-хімічних методів аналізу ДП Дослідний завод ДНЦЛЗ”, у навчальний процес Львівського та Запорізького медичних університетів та кафедри клінічної біохімії й судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Аналітична хімія / О.М. Гайдукевич, В.В. Болотов, Ю.В. Сич та ін. Під ред. В.В. Болотова. Х.: Основа, 2000. - 397 с.
2. Андерсон А.А. Жидкостная хроматография аминосоединений. Рига: Зинатне, 1984. 295 с.
3. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. М.: Химия, 1968. 388 с.
4. Байерман К. Определение следовых количеств органических веществ. М.: Мир, 1987. 429 с.
5. Баюрка С.В. Хіміко-токсикологічне дослідження фенікаберану. Дис канд. фарм. наук. Х., 1998. 148 с.
6. Бейтс Р. Определения рН. Теория и практика. Л.: Химия, 1972.- 400 с.
7. Беленький Б.Г. Современная тонкослойная хроматография. - М.: Медицина, 1975.-376 с.
8. Березкин В.Г., Бочков А.С. Количественная тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1980. 183 с.
9. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. М.: Бином, - 1998. Т. 1. С. 545-557.
10. Блюм И.А. Экстракционно-фотометрический метод анализа с применением основных красителей. М.: Наука, 1970. 220 с.
11. Болотов В.В., Мороз В.П. Застосування тонкошарової хроматографії, кольорових і осадових реакцій для виявлення метоклопраміду // Вісник фармації. 1999. №2 (20). С.98-100.
12. Болотов В.В., Мороз В.П. Фотоколориметрические методы определения метоклопрамида и его экстракция из водных растворов органическими растворителями в зависимости от рН среды // Вісник проблем біології і медицини. 1999. №9. С.105-109.
13. Болотов В.В., Мороз В.П., Зареченський М.А.. Порівняльна оцінка методів виділення метоклопраміду з біологічного матеріалу // Вісник фармації. 1999. - №1(19). С.45-48.
14. Болотов В.В., Онов А.О., Шахмамедов Н.Ф. Азобравник на основі теофілідіну та його використання для екстракційно-фотометричного визначення бутироксану // Вісник фармації. 1993. - № 1-2. С. 137-139.
15. Бондар В.С., Бур`ян Г.О. Порівняльна оцінка методів виділення флуоксетину з біологічного матеріалу // Вісник фармації. 2002. - №4(32). С.15 18.
16. Булатов М.И., Калинкин Г.И. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия. 1986. С. 210-214.
17. Бур`ян Г.О., Бондар В.С. Екстракція флуоксетину органічними розчинниками з водних розчинів при різних значеннях рН // Фізіологічно активні речовини. - 2001. - №2 (32). - С. 44-46.
18. Бур`ян Г.О., Бондар В.С. Застосування ВЕРХ в аналізі флуоксетину при його сумісній присутності з іншими препаратами антидепресивної дії // Фізіологічно активні рчовини. 2002. - № 2(34). С. 49 52.
19. Бур`ян Г.О., Бондар В.С., Погосян О.Г. Хімічні і фізико-хімічні методи ідентифікації флуоксетину // Вісник фармації. - 2001. - №2 (26). - С.15-18.
20. Васильев В.П.Теоретические основы физико-химических методов анализа. М.: Высшая школа, 1979. 184 с.
21. Використання екстракційної фотометрії в скринінгу лікарських речовин основного характеру // Болотов В.В., Баюрка С.В., Маміна О.О., Карпушина С.А. // Вісник фармації. 1997. - №2 (16). С.71-73.
22. Вилков Л.В., Пентин Ю.А. Физические методы исследования в химии. Структурные методы и оптическая спектроскопия.- М.: Высшая школа, 1987. - 387 с.
23. Виноградов В.И., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой.-С.-Пб.: СпецЛит, 2000. - С.453-455.
24. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии / Под ред. А. Хеншина и др. М.: Мир, 1988. 688 с.
25. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Под ред. А.Зиткина, Р.Кайзер. М.: Мир, 1979. 245 с.
26. Гааль Э., Медбеши Г., Варецкой Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. - М.: Мир, 1982. - 448 с.
27. Гольберт К.А., Видергауз М.С. Введение в газовую хроматографию. М.: Химия, 1990. 352 с.
28. Горностаева Э.Ф., Тупицина Г.В. Отравления амитриптилином // Судебно-мед. экспертиза. 1974. - № 2. С. 43-44.
29. Государственная фармакопея СССР/ Под ред. М.Д. Машковского, Э.А. Бабаян, А.Н. Обоймаковой и др. - XI изд. М.: Медицина. 1990. т. 2. 400 с.
30. Государственная фармакопея СССР/ Под ред. Ю.Г. Бобкова, Э.А. Бабаян, М.Д.Машковского и др. - XI изд. М.: Медицина. 1987. т. 1. 336 с.
31. Давыдов В.Я., Попов Д.М., Сапожников Ю.М. Количественное определение цимарина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Хим. фармац. журн. - .1983. т.17, №3. С.368 372.
32. Державна Фармакопея України / Під ред. В.П. Георгієвського, О.І. Гризодуба, М.Г Левіна та ін. - І вид. - Х.: РІРЕГ, 2001.- 556 с.
33. Детерман Г. Гель-хроматография. М.: Мир, 1970. 352 с.
34. Доклінічні дослідження лікарських препаратів / За ред. О.В. Стефанова. К.: Авіценна, 2001. С. 516 519.
35. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. М.: Мысль, 1993. С. 105-122.
36. Жебентяев А.И., Арзамасцев А.П. Фотометрия азотсодержащих лекарственных веществ с применением кислотных красителей // Фармация. 1993. - №5. С.63-71.
37. Изотов Б.Н., Еремин С.К. Методы концентрирования и выделения ядов из биологических объектов // Концентрирование следов органических соединений: Сб. науч. тр. М., 1990. С.244-265.
38. Изотов Б.Н., Николаева Э.Г., Козлова И.А. Экстракция органических соединений в модельных системах ткань печени водные растворы // Судебно-мед.экспертиза. 1996. №4. С.35-38.
39. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ПРМ-спектроскопии в органической химии. М.: Высш. шк., 1971. 264 с.
40. Карташов В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материла: Автореф. дис.д-ра фармац. наук. Барнаул, 1990. 43 с.
41. Карташов В.А., Кнауб В.А., Кудрикова Л.С. Вариант экстракционно-фотометрического определения азотсодержащих органических оснований. // Фармация. 1984. - № 4. С. 37-40.
42. Карташов В.А., Овсянникова В.М., Кудрикова Д.Е. Вариант ТСХ-скрининга ядовитых и сильнодействующих азотсодержащих оснований // Судебно-мед. экспертиза. 1982. №3. С.39-41.
43. Карташов В.А., Чернова Л.В. Влияние некоторых факторов на извлечение аминазина, амитриптилина, мелипромина и хлорпротиксена из ткани печени // Фармация. 1989. Т.33, №5. С. 50-54.
44. Кибардин С.А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии. М.: Химия, 1978. 125 с.
45. Кирхнер Ю.Т. Тонкослойная хроматография. М.: Мир. 1981. Т. 1. 616 с.
46. Клиническая токсикология детей и подростков. / Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К., Неженцев М.В. / С.-Пб.: Интермедика, 1998. - с.195-210.
47. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое / Под ред. А.Н. Ермакова. Л.: Мир, 1971. 192 с.
48. Компендиум 2000/2001-лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова.- М.: Морион, 2000. С.483.
49. Константинова О.А. Використання гель-хроматографії для очистки витяжок з біологічного матеріалу, які вміщують тримекаїн // Хім. фармац. журн. 1986. - №3. С. 76-77.
50. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1975. 360 с.
51. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических соединений. М.: Химия, 1977. 200 с.
52. Костенникова Э.П., Чичкова И.В. Оптимизация условий экстракционно- фотометрического определения алкалоидов группы тропана // Фармация.- 1989. -Т.38, №5. С.35-39.
53. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. К.: Вища школа, 1989. - 429 с.
54. Крамаренко В.Ф., Попова В.И. Фотометрия в фармацевтическом анализе. К.: Здоров`я, 1972. 191 с.
55. Кузнецова А.И., Ахрем А.Л. Тонкослойная хроматография.- М.: Наука, 1965. - С.174.
56. Кучер М.М., Луцик М.Д., Крамаренко В.П. Застосування методу диск-електрофорезу для ідентифікайії дроперидолу // Фармац. журнал. 1985. - №2. С. 72-73.
57. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1982. Т.1. 783 с.
58. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. М.: Химия, 1989. 447 с.
59. Мауэр Г. Диск-электрофорез. Теория и практика электрофореза в полиакриламидных гелях // Современные методы в биохимии. М.: Мир, 1971 248 с.
60. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Х.: Торсинг, 1997. Т. 1. С. 108.
61. Мнушко З.И., Коберник Т.Н. Фармакоэкономическое обоснование выбора антидепрессантов // Провизор.-2002.-№18.-С.19-21.
62. Мороз В. П. Хіміко-токсикологічне дослідження метоклопраміду. Дисканд.фарм.наук. Х., 2000. 148 с.
63. Москвин Л.Н., Царицына Л.Г. Методы разделения и концентрирования в аналитической химии.- Л.: Химия, 1991.-256 с.
64. Николаева Э.Т. Хроматография амитриптилина в тонком слое сорбента // Фармация. 1979. - № 6. С. 37-39.
65. Николаева Э.Т., Логут Е.А. Газохроматографическое определение амитриптилина в биологическом материале // Судебно-мед. экспертиза. 1982. - № 3. С. 44-46.
66. Ольшанова К.М., Потапов М.А., Морозова Н.М. Практикум по хроматографическому анализу. М.: Высшая школа, 1970. - С.312.
67. Основы аналитической химии. В 2 кн. Кн 2. Методы количественного анализа / Ю.А. Золотов, Е.Н. Дорохова, В.И. Фадеева и др./ Под ред. Ю.А. Золотова.-2-е изд.- М.: Высш. шк., 2000. - 494 с.
68. Остерман Л.А. Исследование биологических макромолекул электрофокусированием, иммуноэлектрофорезом и радиоизотопными методами. М.: Наука, 1983. 304 с.
69. Песахович Л.В., Деева З.М. Количественное определение азотсодержащих оснований в биологическом субстрате электрофорезом на бумаге // Тез. докл. IY Всесоюзн. конф. по аналитич. химии органических соединений. М., 1980. С. 125.
70. Погосян О.Г. Хіміко-токсикологічне дослідження фенігідину: Дис канд. фарм. наук. Х., 1998. 140 с.
71. Позднякова В.Т. Микрокристаллоскопический анализ фармацевтических препаратов и ядов. М.: Медицина, 1968. 228 с.
72. Препаративная жидкостная хроматография / Под ред. Б. Бидлингмейера. М.: Мир, 1990. 358 с.
73. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля некоторых лекарственных средств / А.И. Гризодуб, В.П. Георгиевский, М.Г. Левин и др. // Материалы 2 съезда фармацевтов Грузии. Тбилиси, 1987. С. 193-195.
74. Прусик З. Электромиграционные методы // Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам. М.: Мир, 1982. Ч. 2. С.679-755.
75. Руководство по медицине / Под ред. Р. Беркоу, Э. Флетчера.- М.: Мир, 1997. - т. 2. - С.50-55.
76. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии. Л.: Химия, 1973. 248 с.
77. Скоупс З. Методы очистки белков. М.: Мир, 1985. 358 с.
78. Cовременное состояние жидкостной хроматографии / Под ред. Дж. Киркленда. М.: Мир, 1974. 325 с.
79. Терапевтический справочник Вашингтонского Университета / Под ред. Дж.Ф. Сноу. - М.: Практика, 2000. - 880 с.
80. Титова А.В. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе // Фармация. 1989. №1. С.80-83.
81. Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. К.: Здоров’я, 1989. 640 с.
82. Успенская В.Д., Николаева В.А., Смирнов М.Н. Электрофорез белков крахмальном и полиакриламидном гелях // Современные методы в биохимии. М., 1986. С. 262 300.
83. Утежанов К.С., Крамаренко В.Ф. Экстракционно-фотометрический метод определения циклодола // Фармация. 1986. Т.35, №4. С.61-62.
84. Фармакологический справочник / Под ред. М.Н. Максимова - М.: Практика, 2000. - С.418.
85. Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987. - 327 с.
86. Химия: Большой энциклопедич. словарь. М.: «Большая российская энциклопедия», 1998. 790 с.
87. Хроматография / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1986. Ч.1. 112 с.
88. Хроматография в тонких слоях / Под ред. Э. Шталя. М.: Мир. 1965. 508 с.
89. Хроматография. Практическое приложение метода / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1986. Т.1. 336 с.; Т.2. 422 с.
90. Чекман И.С. Фармакологія.- К.: Вища шк.,2001. - С.179-180.
91. Шаевич А.Б., Вигдергауз М.С. Хроматография как метод химического анализа // Журн. аналитической химии. 1991. Т. 1. Вып. 2. С. 406-413.
92. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир, 1980. Т.1. 296 с.; Т.2. 326 с.
93. Шахмамедов Н.Ф. Химико-токсикологическое исследование бутироксана. Дисс канд. фармац. наук. Х., 1993. 180 с.
94. Шахмамедов Н.Ф., Карпушина С.А. Использование электрофореза на бумаге для обнаружения бутироксана // Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. науч.-практ. конф. Х., 1992. С. 171.
95. Швайкова М.Д. Токсикологическая химия. М.: Медицина, 1975. 376 с.
96. A randomerized double-blind crossover trial of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia / D.Goldenberg, M.Mayskiy, C.Mossey, R.Ruthazer, C. Schmid // Arthr. аnd Rheum. - 1996. - Vol.39, №11. - P. 1852-1859.
97. Analytical properties of drug substances / Ed. K. Florey. San Diego; California.: Academic Press, Inc., 1998. 802 p.
98. Ansseau P. Assessment of the clinical activity of fluoxetine (Prozac) according to the Stars of Liege model // Acta. Psychiatr. Belg. - 1998. - Vol. 88, №2.-P.127-137.
99. Bakhtiar R., Tse F.L. High-throughput chiral liquid chromatography/tandem mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2000. - Vol.14, №13. P. 1128-1135.
100. Benazzi F. Fluoxetine for clomipramine withdrawal symptoms // Amеr. J. Psychiatry. 1998. Vol. 17, № 4-5. P. 632 630.
101. Benazzi F. Serotonine syndrome with mirtazapine fluoxetine combination // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1998. - Vol. 13, № 7. P. 495 496.
102. Bobbit J.M., Schwarting A.R. Introduction to chromatography. New York, 1980. 201 p.
103. British Pharmacopea. - London: The Pharmaceutical Press, 2001.- P.32-35.
104. Burtis C.A., Stevenson R.L. The separation of physiological fluids by High-Resolution liquid chromatography. Califоrnіа: Varian Septograph, 1971. 236 p.
105. Chronic fluoxetine in tests of anxiety ratlines selectively bred for differential 5-HT1A receptor function / S.E.File, A.M.Ouagazzal, L.E. Gonzalez, D.H.Overstreet // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1999. - Vol.62, № 4. - P. 695-701.
106. Clarke`s isolation and identification of drugs in pharmaceutical, body fluids and postmortem material. / Consulting Editor A.S. Moffat. 2-nd еd. London: The Pharmaceutical Press, 1986. 1223 р.
107. Clinical doses of fluoxetine and cerebral blood flow in healthy volunteers /O.Bonne, Y.Krausz, Y.Aharon, Y.Gelfin, R.Chisin, B. Lerer // Psychopharmacology. - 1999. - Vol. 143, №1. - P.24-28.
108. Cook I.A., Leuchter A.F., Witte E., Abrams M., Uijtdehaage S.H., Stubbeman W. Neurophysiologic predictors of treatment response to fluoxetine in major depression // Psychiatry Res. 1999. - Vol. 85, № 3.- P.263-273.
109. Cookson J., Duffett R. Fluoxetine: therapeutic and desirable effects // J. Pharm аnd Biomed. Anal. - 1998. - Vol. 17, № 4. - P.623-630.
110. CYP2D6 inhibition by fluoxetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine in a crossover study: intraindividual variability and plasma concentration correlations /C.L.Alfaro, Y.W.Lam, J.Simpson, L.Ereshefsky // J. Clin. Pharmacol. - 2000. Vol. 40,№1. - P. 58-66.
111. Cytochrome P-450 activities in human and rat brain microsomes / P.Voirol, M.Jonzier-Perey, F.Porchet, M.J.Reymond, R.C.Janzer, C.Bouras, H.W.Strobel, M.Kosel, C.B.Eap, P.Baumann // Brain Res. - 2000. - Vol.855, №2. - P. 235-243.
112. De Zeeuw J., Marinissen J.W., Zwiep D. Analysis of antidepressants by using a base deactivated HPLC packing material // Pittsburg Conf. Anal. Chem. And Appl. Spectroscopy. Chicago, 1994. .- P.196.
113. Determination of D-fenfluramine, D-norfenfluramine and fluoxetine in plasma, brain tissue and brain microdialisate using HPLC after precolumn derivatization with dansyl chloride / P.Clausing, L.G.Rushing, G.D.Newport, J.F. Bowyer // J. Chromatogr. B.Biomed. Sci. Appl. - 1997. - Vol. 692, № 2.- P.419-426.
114. Determination of fluoxetine and norfluoxetine concentrations in cadaveric allograft skin / B.L.Neudeck, T.E.Taddonio, W.L.Garner, L.S. Welage // Pharmacotherapy. - 1998. - Vol.18, № 4. - P. 851-855.
115. Determination of fluoxetine and norfluoxetine in human plasma by capillary gas chromatography with electron-capture detection / R.J.Lantz, K.Z.Farid, J.Koons, R.J.Bopp // J. Chromatogr. - 1993. - Vol. 614, №1. - P.175-179.
116. Determination of fluoxetine, fluvoxamine, and clomipramine in рharmaceutical formulations by capillary gas chromatography / J.J.Berzas Nevado, M.J.Villaseñor Llerena, A.M.Contento Salcedo, EAguas Nuevo // J. Сhromatogr. Sci. 2000. Vol. 38, №5. P. 200 - 206.
117. Direct analysis of fluoxetine and norfluoxetine in plasma by gas chromatography with nitrogen-phosphorus detection / P.Fontanille, N.Jourdil, C.Villier, G.Bessard // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl.-1997. - Vol.692, № 2. - P. 337-343.
118. Dorosz Ph. Guide pratique des médicaments. - 16-ème éd. - Maloine, 1996.-P.1157.
119. Eap C.B., Baumann P. Analytical methods for quantitative determination of selective serotonine reuptake inhibitors for therapeutic drug monitoring purposes in-patients // J. Chromatogr. Biomed.Appl. -1996. -Vol. 686, № 1. - P.51-63.
120. El Yasigi A., Raines D.A. Concurrent liquid chromatographic measurement of fluoxetine, amitriptyline, imipramine and their active metabolites norfluoxetine, nortriptyline and desipramine in plasma // Ther. Drug Monitoring. -1993. - Vol.15, № 4. - P.305-309.
121. Elks M.L. Open trial of fluoxetine therapy for premenstrual syndrome // South. Med. J.-1993.-Vol.86,№5.-P.503-507.
122. European Pharmacopea. - 3-rd еd. - Strasburg, 1997. P. 867 869.
123. Fluoxetine decreases concentrations of 3 alpha, 5 alpha- tetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC) in major depression / A.Pasini, Е.Romeo, B.Hermann, G.Spalletta, F.di Michele, F.Holsboer, R. Rupprecht// J. Psychiatr. Res. 2000. Vol.34, №3. P. 183 - 186.
124. Fluoxetine, an antidepressant, and norfluoxetine, its metabolite, determined by HPLC with a C8 column and UV-detection / A.El Maani, I.Combourieu, M.Bonini, E.E. Creppy // Clin. Chem.-1993. - Vol. 39, № 8. - P.1749-1750.
125. Frechilla D., Otano A., Del Rio J. Effect of chronic antidepressant treatment on transcription factor binding activity in rat hippocampus and frontal cortex // Prog. Neuropharmacol. Biol. Psychiatry. - 1998. - Vol.22, № 5. - P. 787-802.
126. Gobbi M., Grespi D., Foddi M.C. Effects of chronic treatment with fluoxetine and citalopram on 5HT uptake, 5HT1B autoreceptors, 5HT3 and 5HT4 receptors in rats // Naunyn - Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol. - 1997. -Vol.356, № 1. - P.22-28.
127. Is baseline agitation a relative contraindication for selective serotonine reuptake inhibitor: a comparative trial of fluoxetine versus imipramine / G.D.Tollefson, J.H.Greist, J.W. Jefferson et al. // J. Clin. Psychopharmacol. - 1994. -Vol. 14, №6. - P. 385-391.
128. Judd F.K., Moore K., Norman T.R. A multicentre double trial of fluoxetine versus amitriptyline in treatment of depressive illness // Austr. N. Z. J. Psychiatry. - 1993. - Vol.27, №1. - P. 49-55.
129. Karle J., Bijurndal F. Serotonergic syndrome in combination therapy with lythium and fluoxetine // Ugescr. Laeger. - 1995. -Vol.157, №9. - P. 1204-1205.
130. Kasper S., Hesselmann B., Wein W. Maintenance therapy with 20 mg fluoxetine: Results of an administration study of 1737 depressed patients // Wein Klin. Wochenschr. - 1997. - Vol. 109, №6. - P.197-201.
131. Marona-Lewicka D., Nichols D.E. Drug discrimination studies of the interceptive cues produced by selective serotonine uptake inhibitors and selective serotonine releasing agents // Psychopharmacology. - 1998. - Vol. 138, № 1. - P. 67-75.
132. Minimal interaction between fluoxetine and multiple-dose zolpidem in healthy women /S.Allard, S.Sainati, B.Roth-Schechter, J.MacIntyre // Drug Metab. Dispos.- 1998.- Vol. 26, № 7.- P.617-622.
133. Misztal G., Hopkala H., Slawik T. Chromatographic analysis (TLC) of fluoxetine, doxepine, imipramine and opipramol in human plasma // Acta. Pol. Pharm.-1997. - Vol. 54, № 4. P. 257-259.
134. Moffat A.C., Franke J., Stead A.H. Thin layer chromatographic Rf values of toxicologically relevant substances on standartized system // The Internat. ASSOC. of Forens. Toxicologists. New York, 1987. 223 p.
135. Nierenberg A.A., Keefe B.R., Leslie V.C. Residual symptoms in depressed patients who respond acutely to fluoxetine // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60, № 4. - P. 221-225.
136. Pindolol and mianserine augment the antidepressant activity of fluoxetine in hospitalized major depressed patients, including those with treatment resistance / M.Maes, .Llibbricht, F.Van Hunsel, D.Campens, H.Y. Meltzer// J. Clin. Psychopharmacology. - 1999. - Vol. 19, №2. - P.177-182.
137. Piperaki S., Parissi-Poulou M. Use of cyclodextrins as chiral selectors for direct resolution of the enantiomers of fluoxetine and its metabolite norfluoxetine by HPLC // Chirality. - 1993. - Vol. 5, №4. - P. 258-266.
138. Plasma serotonine level after 1 day of fluoxetine treatment: a biological predictor for antidepressant response / J.C.Alvarez, N.Gluck, A.Fallet, J.F.Chevalier, C. Advenier // Psychopharmacology. - 1999. Vol. 143, №1. - P.97-101.
139. Ramaiya A., March C., Karnes H.T. Single pump column switching technique employing a flow gradient and wavelength programmed fluorescence for simultaneous monitoring of serotonine, fluoxetine and norfluoxetine in rat brain microdialisate // J. Pharm. and Biomed. Anal. - 1997. - Vol.15, № 6. - P. 729-738.
140. Rasmussen B.B., Brosen K. Is therapeutic drug monitoring a case for optimising clinical outcome and avoiding interactions of the selective serotonin reuptake inhibitors? // Ther. Drug Monit. 2000. Vol.2,№2. - P. 143 -154.
141. Red cell and plasma concentrations of fluoxetine and norfluoxetine / Y.Amitai, E.Kennedy, P.DeSandre, J. Fawcett // Vet. Hum. Toxicol. - 1993. - Vol. 35, №2. - P.134-136.
142. Relationship between antidepressant response and plasma concentrations of fluoxetine and norfluoxetine / T.R.Norman, R.K.Gupta, G.D.Burrows, G.Parker // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1993. - Vol. 8, № 1. - P. 25-29.