Хіміко-токсикологічне дослідження кеторолаку

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК 615.212.3:54.062:542.6:543.42.061/062:543.544/545

Болотова Ольга Володимирівна

Хіміко-токсикологічне дослідження кеторолаку

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Бондар Володимир Степанович,
доктор фармацевтичних наук,
професор

Харків 2005

ЗМІСТ

ВСТУП......................................................................................................................7
РОЗДІЛ 1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА І КЛАСИФІКАЦІЯ НЕСТЕРО-ЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЗАСОБІВ, ЇХ ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА ОСНОВНІ МЕТОДИ АНАЛІЗУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)...13
1.1. Фармакологічна характеристика і класифікація нестероїдних проти-
запальних засобів...................................................................................13
1.2. Фармакологічні властивості кеторолаку.............................................17
1.3. Методи виявлення та кількісного визначення кеторолаку................21
1.4. Методи їзолювання, очищення, ідентифікації і кількісного визначення органічних речовин кислого характеру в біологічних об'єктах....................................................................................................24
1.4.1. Методи виділення органічних речовин із біологічного матеріалу.......................................................................................24
1.4.2. Застосування кольорових, осадових і мікрокристалоскопіч-них реакцій в аналізі органічних речовин кислого характеру......................................................................................28
1.4.3. Застосування хроматографічних методів для виявлення й очищення отруйних речовин у хіміко-токсикологічному аналізі..................................................................................................29
1.4.4. Застосування фотометричних методів для виявлення і кіль- кісного визначення речовин у хіміко-токсикологічному аналізі............................................................................................31
ВИСНОВКИ...........................................................................................................34

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ..........................................35
2.1. Характеристика кеторолаку та деяких інших препаратів...............35
2.1.1. Фізико-хімічні властивості кеторолаку.....................................35
2.1.2. Фізико-хімічні властивості піроксікаму....................................36
2.1.3. Фізико-хімічні властивості АСК................................................37
2.1.4. Фізико-хімічні властивості кетопрофену..................................38
2.1.5. Фізико-хімічні властивості бутадіону.......................................38
2.1.6. Фізико-хімічні властивості ніфлумової кислоти......................39
2.1.7. Фізико-хімічні властивості мефенамової кислоти...................40
2.1.8. Фізико-хімічні властивості трамадола.......................................40
2.2. Біологічні об`єкти, які були взяті для досліджень..............................41
2.3. Методи досліджень................................................................................43
2.3.1. Абсорбційна спектрофотометрія в УФ-області спектра..........43
2.3.2. Абсорбційна фотометрія в ІЧ-області спектра.........................44
2.3.3. Потенціометричне визначення рН.............................................45
2.3.4. Хроматографія у тонких шарах сорбенту (ТШХ)....................45
2.3.5. Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ)...................47
2.3.6. Газова хроматографія (ГХ).........................................................50
2.3.7. Кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції..............50
2.3.8. Методи ізолювання......................................................................51
2.3.9. Дослідження на тваринах..........................................................51
ВИСНОВКИ...........................................................................................................53

РОЗДІЛ 3. ВИЯВЛЕННЯ КЕТОРОЛАКУ..........................................................54
3.1. Осадові та мікрокристалоскопічні реакції для виявлення кеторолаку.............................................................................................. 54
3.2. Кольорові реакції для виявлення кеторолаку..55
3.3. Хроматографія кеторолаку в тонких шарах сорбенту........................57
3.4. Дослідження поведінки кеторолаку у сучасної системі ТШХ-„скринінгу”.............................................................................................63
3.5. Ідентифікація кеторолаку за допомогою ВЕРХ..66
3.6. Ідентифікація кеторолаку за допомогою ГРХ.71
3.7. Ідентифікація кеторолаку за допомогою УФ-спектроскопії.77
3.8. Ідентифікація кеторолаку за допомогою ІЧ-спектроскопії...............78
ВИСНОВКИ...........................................................................................................80

РОЗДІЛ 4. МЕТОДИКІЛЬКІСНОГО ВИЗНАЧЕННЯ КЕТОРОЛАКУ...........82
4.1. УФ-спектрофотометричний метод визначення кеторолаку...82
4.2. Кількісне визначення кеторолаку методом ВЕРХ..86
4.3. Кількісне визначення кеторолаку методом ГРХ.................................91
ВИСНОВКИ...........................................................................................................94

РОЗДІЛ 5. ВИДІЛЕННЯ КЕТОРОЛАКУ З БІОЛОГІЧНОГО МАТЕРІАЛУ..95
5.1. Умови екстракції кеторолаку з водних розчинів................................95
5.2. Екстракція кеторолаку з водних розчинів в залежності від рН середовища і природи органічних розчинників..................................97
5.3. Виділення кеторолаку водою, підкисленою кислотою щавлевою..............................................................................................100
5.4. Виділення кеторолаку водою, підкисленою кислотою сірчаною...101
5.5. Виділення кеторолаку спиртом етиловим, підкисленим кислотою щавлевою..............................................................................................103
5.6. Розробка методики ізолювання кеторолаку з біологічного матеріалу за допомогою ефіру..............................................................................104
5.7. Виявлення кеторолаку у витяжках із біологічного матеріалу.........106
5.8. Кількісне визначення кеторолаку у витяжках із біологічного мате-ріалу.......................................................................................................108
5.9. Виділення кеторолаку з біологічних рідин організму......................111
5.10. Вивчення розподілу кеторолаку в органах отруєних тварин.................................................................................................115
5.11. Зберігання кеторолаку в біологічному матеріалі при його гнит-ті...........................................................................................................125

ВИСНОВКИ.........................................................................................................127
СХЕМА ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНОГО АНАЛІЗУ БІОЛОГІЧНОГО
МАТЕРІАЛУ НА КЕТОРОЛАК........................................................................129
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ.....................................................................................130
СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ..............................................................132
ДОДАТКИ............................................................................................................147

ВСТУП
Актуальність теми. Особливе місце серед усіх медикаментів займають препарати групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) як засоби, що застосовуються найчастіше, та як „лідери” за частотою побічних ефектів. Саме НПЗЗ є причиною половини усіх ускладнень фармакотерапії. А тому представляють досить великий інтерес в хіміко-токсикологічному відношенні.
В хіміко-токсикологічному відношенні практично не вивчений новий знеболюючий препарат піроло-пірольной групи НПЗЗ − кеторолак, що використовується в медичній практиці у вигляді солі трометаміну. Згідно з літературних даних описані випадки побічних реакцій та летальних отруєнь, викликаних прийомом кеторолаку. Але в літературі відсутні дані про методи ізолювання кеторолаку з біологічного матеріалу, виявлення та кількісного визначення, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного аналізу. Відсутні відомості про оптимальні умови екстракції кеторолаку з водних розчинів, його розподіл в органах та біологічних рідинах організму, зберігання препарату в біологічному матеріалі.
Тому хіміко-токсикологічне дослідження кеторолаку є актуальною проблемою.
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано у відповідності до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблем МОЗ України ”Хімічний синтез, виявлення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв‘язку ”структура-дія”, створення нових лікарських препаратів” (1998-2002), керівник В.П. Черних, номер держреєстрації 0198U007011 в УкрІНТЕІ.
Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є розробка ефективних та експресних методів виділення кеторолаку з біологічного матеріалу, методів його виявлення та кількісного визначення, що придатні для хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу.
Для досягнення цієї мети нами були поставлені такі задачі:
· запропонувати кольорові та осадові реакції для ідентифікації кеторолаку, виділеного з біологічного матеріалу;
· розробити чутливі методики виявлення кеторолаку за допомогою хроматографії в тонких шарах сорбенту (ТШХ), спектроскопії в ІЧ- та УФ-області спектра, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) та газо-рідинної хроматографії (ГРХ), які дозволяють відрізнити його від деякіх інших препаратів групи НПЗЗ;
· розробити методики кількісного визначення кеторолаку, придатні для цілей хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу (УФ-спектрофотометрія, ВЕРХ, ГРХ);
· вивчити вплив природи органічних розчинників та рН середовища на екстракцію кеторолаку з водних розчинів;
· порівняти ефективність загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин (О.О. Васильєвої виділення водою, підкисленою щавлевою кислотою; В.П.Крамаренка виділення водою, підкисленою сірчаною кислотою; Стаса-Отто виділення спиртом етиловим, підкисленим щавлевою кислотою) стосовно до кеторолаку;
· розробити ефективний та експресний індивідуальний метод ізолювання кеторолаку з біологічного матеріалу;
· запропонувати методики виділення кеторолаку з біологічних рідин організму (кров, сеча);
· вивчити розподіл кеторолаку в органах отруєних ним тварин;
· дослідити зберігання кеторолаку в трупному матеріалі при його гнилісному розкладанні;
· на підставі виконаних досліджень запропонувати схему хіміко- токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на кеторолак.
Об’єкт дослідження. Кеторолак ненаркотичний нестероїдний препарат з сильно вираженим знеболюючим ефектом, використовується у вигляді солі трометаміну для купірування сильних та помірних болей.
Предмет дослідження. Методи ідентифікації та кількісного визначення кеторолаку, виділення з біологічного матеріалу та біологічних рідин (кров, сеча), розподіл в органах тварин, зберігання в трупному матеріалі.
Методи дослідження. Для ідентифікації кеторолаку в витяжках з біологічного матеріалу використовували методи ТШХ, ВЕРХ, ГРХ, УФ- спектроскопії, кольорові та осадові реакції; для кількісного визначення УФ-спектрофотометричний метод, ВЕРХ та ГРХ. Для ізолювання кеторолаку з біологічного матеріалу використовували загальноприйняті методи О.О.Васильєвої, В.П.Крамаренка, Стаса-Отто, а також метод ізолювання ефіром, який запропоновано нами. Вивчення розподілу кеторолаку проводили на піддослідних щурах після їх отруєння. Терміни зберігання кеторолаку визначали в секційному матеріалі (печінці).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виконані систематичні хіміко-токсикологічні дослідження кеторолаку.
Запропоновано кольорові та осадові реакції, методи ВЕРХ, ГРХ та ТШХ, УФ-спектроскопії для виявлення кеторолаку, який виділено з біологічного матеріалу. Розроблено нові методики кількісного визначення кеторолаку, які придатні для цілей хіміко-токсикологічного, фармацевтичного та криміналістичного аналізу, за допомогою методів УФ-спектрофотометрії, ГРХ та ВЕРХ.
Вивчено умови (природа органічного розчинника, рН середовища) екстракції кеторолаку з водних розчинів, на основі чого розроблена методика його ізолювання з біологічного матеріалу та біологічних рідин.
Вперше проведено порівняльне вивчення загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин кислого характеру стосовно до кеторолаку. Розроблено ефективний та експресний індивідуальний метод ізолювання кеторолаку з біологічного матеріалу за допомогою ефіру.
Запропоновано методики виділення кеторолаку з біологічних рідин (крові, сечі).
Вперше вивчено розподіл кеторолаку в органах отруєних тварин, що дозволяє вибрати оптимальні об`єкти для проведення хіміко-токсикологічного аналізу.
Вперше досліджено зберігання кеторолаку в біологічному матеріалі при його гнилісному розкладанні.
На підставі виконаних досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на кеторолак.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методики виявлення та кількісного визначення кеторолаку, який виділено з біологічного матеріалу, можуть використовуватись на практиці при судово-хімічних дослідженнях для вирішення питань отруєння кеторолаком, в клінічних лабораторіях з метою визначення кеторолаку в біологічних рідинах, а також у фармацевтичному та криміналістичному аналізі.
Розроблені методики хіміко-токсикологічного дослідження кеторолаку впроваджені в практику:
− лабораторії Харківського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 17.09.02 р.);
− лабораторії Тернопільського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 19.05.04 р.);
− лабораторії Луганського обласного бюро судово-медичної експертизи (акт від 30.04.03 р.);
− лабораторії фізико-хімічних методів аналізу ДП Дослідний завод ДНЦЛЗ” (акт від 25.04.03 р., акт від 17.11.03 р.);
− у навчальний процес Запорізького державного медичного університету медичної академії (акт від 12.05.04 р.);
− у навчальний процес Тернопільської державної медичної академії (акт від 18.05.04 р.);
− у навчальний процес Львівського національного університету (акт від 21.10.04 р.);
− у навчальний процес Харківської медичної академії післядипломної освіти (акт від 15.11.2004 р.)
Особистий внесок здобувача:
· проведено аналіз літературних даних з методів виявлення та кількісного визначення, фармакології та токсикології препарату групи НПЗЗ - кеторолаку;
· розроблено методи ідентифікації та кількісного визначення кеторолаку у витяжках з біологічного матеріалу та біологічних рідин (кольорові та осадові реакції, методи ТШХ, ВЕРХ кеторолаку та деяких інших препаратів групи НПЗЗ, що можуть застосовуватись разом з ним; ГЖХ, ІЧ- , УФ-спектроскопії);
· вивчено умови екстракції кеторолаку з водних розчинів органічними розчинниками в залежності від рН середовища;
· проведено порівняльну оцінку ефективності ізолювання кеторолаку з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами;
· запропоновано методику ізолювання кеторолаку з секційного матеріалу за допомогою ефіру діетилового;
· запропоновано методики виділення кеторолаку з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· досліджено розподіл кеторолаку в органах отруєних ним тварин, а також зберігання препарату в біологічному матеріалі при його гнилісному розкладанні;
· розроблено схему хіміко-токсикологічного дослідження біологічного матеріалу на кеторолак.
Апробація результатів дисертації. результати дисертаційної роботи доповідались на V національному з’їзді фармацевтів України Досягнення сучасної фармації та перспективи ії розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999 р.), науковій конференції молодих вчених та студентів НФАУ (Харків, 2000 р.), науково-практичній конференції Вчені України - вітчизняній фармації” (Харків, 2000 р.), Всеукраїнської науково-практичній конференції Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002 р.).
Публікації. По темі дисертації опубліковано 7 наукових робіт, з них 3 статті (у провідних наукових фахових виданнях) та 4 тези доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, 5 розділів, загальних висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 147 сторінок. В роботі приведено 1 схема, 29 рисунків та 20 таблиць. Перелік використаних літературних джерел вміщує 170 назв, з яких 82 - іноземна.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. Розроблено методику спектрофотометричного визначення кеторолаку. Запропонована методика дозволяє визначати препарат від 1,4 мкг до 20 мкг у 1 мл 96% спирту етилового. Відносна помилка визначення складає ±2,88 %.
2. Розроблено методику кількісного визначення кеторолаку з застосуванням методу ВЕРХ у спиртових розчинах та розчинах рухомої фази, яка дозволяє визначити його в області концентрації від 0,2 мкг до 100 мкг у 1 мл. Відносна помилка визначення складає ±1,23-1,49 %.

3. Розроблено методику кількісного визначення кеторолаку методом ГРХ за продуктом його взаємодії зі спиртом метиловим, яка дозволяє визначати від 1 мкг до 100 мкг кеторолаку в 1 мл розчину. Відносна помилка визначення складає ±1,50 %, а межа визначення становить 0,5 мкг/мл.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Бертрам Г. Карцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 2. М. СПб: Бином-Невский Диалект, 1998. 670 с.
2. Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практическое руководство/ Под ред. А.И.Трещинского, Л.В.Усенко, И.А.Зупанца. К.:МОРИОН, 2000. 64.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие в 2-х частях.-Харьков, Торгсинг, 1997.-Т.1.-590с.
4. Справочник «Видаль». Лекарственные препараты в России. М., 2000. 1168 с.
5. Климнюк Е.В. Сезонные особенности гепатотоксичности НПВП // Фармакология: состояние и переспективы исследований: Тез. Докл. VI съезда фармакологов Укр. ССР 25-27.09.90 г.- Харьков,1990. С.141-142
6. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В. Маркова, В.В. Афанасьев, Э.К. Цыбулькин и др. СПб: Интермедика, 1998. 304с.
7. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1994. 263с.
8. Лужников Е.А., Костромова Л.Г. Острые отравления . М.: Медицина, 1989. 432 с.
9. Свинціцький А., Пузанова О. Окремі клінічні аспекти застосування НПЗП // Doctor. 2004. - №3. С.70-71.
10. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні захворювань суглобів. Методичні рекомендації/ Зупанець І.А., Коваленко В.М., Дзяк Г.В. та ін. Х.: Вид-во НФАУ, 2002. 23 с.
11. Traversa G., Walker A.M., Ippolito F.M. et al. Gastroduodenal toxicity of different nonsteroidal antiinflammatory drugs // Epidemiology. 1995. - №6(1).- P. 49-54.
12. Лебедева Р.Н., Никона В.В., Петров Р.О. Клиническое применение кеторолака (кетродола) для обезболивания в раннем послеоперационном периоде // Анастезиология. Реаниматология. 1995. - №1. - С.29-31.
13. Ketorolac tromethamine // United States Pharmacopoeia 24 th ed. The United States Pharmacopoeia Convention Inc, Rockville MD, 2000. P.946 947. CD-ROM version.
14. Табетки «Кеталгин» ВФС 42У-6/33-590-97
15. Chaudhary R.S., Gangwai S.S., Jindal K.S. and Khanna S. Reversed phase high-performance liquid chromatography of ketorolac and its application to bioequivalencestudies in human serum // J.Chrom. 1993. -№614. P.180.
16. Flores-Murrieta F.J., Granados-Soto V., Hong E. Determination of ketorolac in blood and plasma samples by high-performance liquid chromatography // Boll. Chim. Farm.- 1994. - №133(9). - P. 588-591.
17. Jamali F., Pasutto F.M., Lemko C. HPLC of ketorolac enantiomers and ap-plication to pharmacokinetics in the rat // J.Liquid Chromatogr. 1989. №10 (12). P.1835- 1850.
18. Jones D.J., Bjorksten A.R. Detection of ketorolac enantiomers in human plasma using enantioselective liquid chromatography // J. Chromatogr. B. Biomed. Appl. - 1994. - № 661(1). - P. 165-167.
19. Mroszczac E.J., Hobbs G.J. Simple method for the analysis of tenoxicam in human plasma using high-performance liquid chromatography // J.Chroma-togr. B. Biomed. Appl. 1995. - №665(2).- P.410-415
20. Mills M.H., Mather L.E., Gu X.S., Huang J.L. Determination of ketorolac enantiomers in plasma using enantioselective liquid chromatography on an alpha 1-acid glycoprotein chiral stationary phase and ultraviolet detection // J. Chromatogr. B. Biomed. Appl. 1994. - Aug. 5 - №658(1). - P 177-182.
21. Tsina I., Tam Y.L., Boyd A., Rocha C., Massey I., Tarnowski T. An indirect (derivatization) and a direct HPLC method for the determination of the enantiomers of ketorolac in plasma //J. Pharm. Biomed. Anal. 1996. - №15(3). - P. 403-417.
22. Wu A.T. and Massey L/J/ Simultaneous determination of ketorolac and its hydroxylated metabolite in plasma by high-performance liquid chromatography // J. Chromatography. 1990. - №534. P.241-246.
23. Logan B.L., Friel P.N., Peterson K.L. and Predmore D.B. Analysis of ketorolac in postmortem blood // J. Anal. Tox.- 1995.- №19. P.61-64.
24. Brandl M. Conley D., Johnson D., Johnson D. Racemization of ketorolac in aqueous solution // J. Pharm. Sci.- 1995. - №84(9). - P.1045-1048.
25. Vakily M., Corrigan B., Jamali F. The problem of racemization in the stereospecific assay and pharmacokinetic evaluation of ketorolac in human and rats // Pharm. Res. 1995. - №12(11). - P 1652-1657
26. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolac. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs.- 1997. - №53(1). - P.139-188.
27. Lassen K., Epstein-Stiles M., Olsson G.L. Ketorolac: a new parenteral nonsteroidal anti-inflammatory drug for postoperative pain management // J. Post. Anesth. Nurs.-1992. - №7(4). P.238-242.
28. Mandema J.W., Stanski D.R. Population pharmacodynamic model for ketorolac analgesia // Clin. Pharmacol. Ther.-1996. -№60(6). P.619-635.
29. Forbes J.A., Butterworth G.A. аt al. Evaluation of ketorolac, aspirin, and an acetaminophen-codeine combination in postoperative oral surgery pain // Pharmacotherapy. 1990. - №6(pt 2). P.77S-93S
30. Ding Y., White P.F. Comparative effects of ketorolac, dezocine, and fentanyl as adjuvants during outpatient anesthesia // Anesth. Analg.- 1992. - №75(4). - P 566-571.
31. Resman-Targoff B.H. Ketorolac: a parenteral nonsteroidal antiflammatory drug // Drug Int. Clin. Pharm. 1990.- №24. P.1098-1104.
32. Saxen M.A. The clinical pharmacology of Ketorolac // Compendium. 1992. - №13(6). - P.504, 506, 508-509.
33. Schoneboom B.A. Ketorolac tromethamine: a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic used as an adjunct for general anesthesia // AANA J. 1992. №60(3). P.304-307.
34. Brooks D.R..and Jamali F. Clinical pharmacokinetics of ketorolac tromethamine // Clin. Pharmacokin..-1992. - №23.- P.4154-427.
35. Disposition of toxic drug and chemicals in man // Ed. Foster sity, California: Chemical Toxicology Institute, 2000. P. 461-462.
36. Granados-Soto V., Flores-Murrieta F. Pharmacokinetics of oral ketorolac in the rat // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995. - Oct. -№17(8).- P 535-538.
37. Jung D., Mroszczak E., Bynum L. Pharmacokinetics of ketorolac tromethamine in humans after intravenous, intramuscular and oral administration // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1988. - №35(4).- P 423-425.
38. Jung D., Mroszczak E.J., Wu A., Ling T.L., Sevelius H., Bynum L. Pharmacokinetics of ketorolac and p-hydroxyketorolac following oral and intramuscular administration of ketorolac tromethamine // Pharm. Res. 1989.- №6(1). - P 62-65.
39. Martinez J.J., Garg D.C., Pages L.J.et al. Single dose pharmacokinetics of ketorolac in healthy young and renal impaired subjects. // J.Clin.Pharm. 1987.- №27. P.722.
40. MontoyaIraheta C., Garg D.C., Jallad N.S. et al. Pharmacokinetics of single dose oral and intramuscular ketorolac tromethamine in elderly, young healthy subjects // J.Clin. Pharm.- 1986. - №26. P.545.
41. Mroszczak E., Combs D., Chaplin M. et al. Chiral kinetics and dynamics of ketorolac // J.Clin. Pharmacol. 1996. - №36(6). - P.521-539.
42. Nancy E.S., Pharm. D. The rational use of parenteral ketorolac // R & T News . -1994. - №11 (Vol.14).
43. Pasloske K., Renaud R., Burger J., Conlon P. Pharmacokinetics of ketorolac after intravenous and oral single dose administration in dogs // J. Vet. Pharmacol. Ther. - 1999. - № 22(5). - P.314-319.
44. Roy S.D., Manoukian E. Permeability of ketorolac acid and its ester analogs (prodrug) through human cadaver skin //J. Pharm. Sci.- 1994. - № 83(11).- P 1548-1553.
45. Roy S.D., Manoukian E., Combs D. Absorption of transdermally delivered ketorolac acid in humans // J. Pharm . Sci.- 1995. - № 84(1).- P 49 -52.
46. Roy S.D., Manoukian E.Transdermal delivery of ketorolac tromethamine: permeation enhancement, device design, and pharmacokinetics in healthy humans // J. Pharm. Sci. 1995. - Oct. -№ 84(10). - P 1190-1196.
47. Upton R.A., Buskin J.N., Williams et al. Negligible excretion of unchanged ketoprofen, naproxen, and probenecid in urine // J. Pharm. Sci. 1980. - №69. P.1254-1257.
48. Buck M.L. Clinical experience with ketorolac in children // Ann. Pharmacother. 1994. - №28. P.1009-1013.
49. Moss J.T., Baysinger C.L., Boswell G.W. et al. Possible intraoperative anesthetic-sparing effect of parenteral ketorolac // Ann.. Pharmacother. 1992. - №. 26(7-8). - P.922-924.
50. Ripamonti C., Ticozzi C., Zecca E. et al. Continuous subcutaneous infusion of ketorolac in cancer neuropathic pain unresponsive to opioid and adjuvant drugs // Tumori. 1996. - №82(4). P.413-415
51. Rooks W.H. et al. Pharmacology and analgesic, anti-inflammatory profile of ketorolac and its tromethamine salt // Agents Actions. Res.- 1982. - № 12. - P. 684.
52. Middleton R.K.., Lyle J.A., Berger D.L. Ketorolac continuous infusion: a case report and review of the literature // J. Pain. Symptom.Manage. -1996. - №12(3) - P.190-194.
53. Camu F., Lauwers M.H., Vanlersberghe C. Side effects of NSAIDs and dosing recommendations for ketorolac // Acta. Anaesthesiol. Belg.- 1996.- №47(3). P.143-149
54. Horswell J.L. Bleeding diathesis after perioperative ketorolac // Anesth. Analg. - 1992. - №74(1).- P.168-169.
55. Sitenga G.L., Ing E.B., Van Dellen R.G. et al. Asthma caused by topical application of ketorolac // Ophthalmology. 1996. - №103(6). - P.890-892.
56. Aitket H.A., Burns J.W., McArdle C.S., Kenny G.N.C. Effects of ketorolac trometamol on renal function // Br. J. Anaesth. 1992. - №68. P.481-485.
57. Alavi F.K., Zawada E.T., Hoff K.K. Renal hemodynamic effects of chronic ketorolac tromethamine treatment in aged lean and obese Zucker rats // Clin. Nephrol.- 1995. - № 43 (5). P.318-323.
58. Boras Uber L.A., Brackett N.C. Ketorolac - induced acute renal failure // Am J. Med. 1992. - №92. P.450-452.
59. Corelli R.L., Gericke K.R. Renal inssufficiency associated with intamuscular administration of ketorolac tromethamine // Ann. Pharmcother. 1993. - №27. P.1055-1057.
60. Haragsim L., Dalai R., Bagga H., Bastani B. Ketorolac induced acute renal failure and hyperkalimia: report of three cases // Am. J. Kidney Dis. 1994. - №24. P.578-580.
61. Pearce C.J., Gonzalez F.M., Wallim J.D. Renal failure and hyperkalemia associated with ketorolac tromethamine // Arch. Intern. Med. 1993.- №153. P.1000-1002.
62. Quan D.J., Kayser S.R. Ketorolac induced acutee renal failure following a single dose // Clin. Tox. 1994.- №32.- P.305-309.
63. Randi M.N., Tison T., Luzzatto G., Girolami A. Haemolytic uraemic syndrome during treatment with ketorolac trometamol // Br. Med. J. 1993. - №306.- P.186.
64. Rotenberg F.A., Giannini V.S. Hyperkalemia associated with ketorolac // Ann. Pharmacother. 1992.- №27. P.778-779.
65. Schoch P.H., Ranno A. and North D.S. Acute renal failure in an elderly woman following intramuscular ketorolac administration // Ann. Pharmacother. 1992.- №26. P.1233-1236.
66. Ketorolac-induced acute renal failure in a previously healthy adolescent // J/Pediatrics 1996 August.
67. Lehman R. Posthysterectomy bleeding after ketorolac tromethamine and spinal anesthesia // J. Pharm. Med. 2000. - №45(5). P.431-434.
68. Murray R.P., Watson R.C. Acute renal failure and gastrointestinal bleed associated with postoperative Toradol and vancomycine // Orthopedics/ -1993. - №16. P.1361-1363.
69. Strom B.L., Berlin J.A., Kinman J.L. et al. Parenteral ketorolac and risk of gastrointestinal and operative site bleeding. A postmarketing surveillance study // JAMA. 1996.- № 275(5). P.376-382.
70. Gales B.J., Gales M.A. Death associated with inappropriate ketorolac dosing . Ann. Pharmacother.- 1995. - №29(12). P.1299.
71. Рубцов А.Ф., Ходасевич А.П. Судебная химия. Указатель отечественной литературы (1917-1977) Рига, 1980. 133 с.
72. Synder L.R., Kirkland J.J. Introduction to modern liquide chromatography. 2nd ed. Peter W.// Microchim. Acta.1977.B.d 11 №1. Р.15-23.
73. Карташов В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материла: Автореф. дис.д-ра фармац. наук. Барнаул, 1990. 43 с.
74. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических соединений. М.: Химия, 1977. 200 с.
75. Крамаренко В.Ф. Выделение и количественное определение алкалоидов в судебно-химическом анализе: Автореф. дис.докт.фармац.наук. М., 1962. 24 с.
76. Крамаренко В.Ф. Потери алкалоидов при выделении их из биологического материала // IV Всесоюзн. конф. судебных медиков: Сб.научн.тр. Рига, 1962. С.530-533.
77. Крамаренко В.П. Токсикологічна хімія. Київ: Вища школа, 1995. 423 с.
78. Титова А.В. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе // Фармация. 1989. №1. С.80-83.
79. Niyogi S.K. Methods of separation of drug from biological materials. Quantitive evaluation // J. Forensic, Med. 1970. Vol.17, №1. P.20-41.
80. Niyogi S.K. Methods of separation of drug from biological materials. Quantitive evaluation // J. Forensic, Med. 1970. Vol.17, №2. P.72-95
81. Изотов Б.Н., Бурыкина Т.И. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть 2. Сорбция // Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб.научн.тр. М., 1986. С.39-63.
82. Изотов Б.Н., Еремин С.К. Методы концентрирования и выделения ядов из биологических объектов // Концентрирование следов орагнических соединений: Сб.научн.тр. М., 1990. Т.10. С.244-265.
83. Изотов Б.Н., Николаева Э.Г., Козлова И.А. Экстракция органических соединений в модельных системах ткань печени водные растворы // Суд.мед.эксп. 1996. №4. P.35-38.
84. Васильева А.А. Ускоренный метод изолирования алкалоидов из трупного материала подкисленной водой // Тр. Государственного НИИ судебной медицины. М., 1949. С.229-232.
85. Драгендорф Г. Материалы к судебно-химическому анализу // Архив судебной медицины и общественной гигиены. 1965. Книга 4. 36 с.
86. Крамаренко В.П. Зв’язування алкалоідів білковими речовинами // Фармац.журн. 1961. №4. С.44-45.
87. Dailly B. Steps towards automated forensic drug analysis // J.Forens. Sci. Soc. 1991. N2. P.245-250.
88. Информационное письмо главного судебно-медицинского эксперта по количественному определению органических соединений, выделенных из внутренних органов трупа человека методом Стаса-Отто, Васильевой А.А. и Крамаренко В.Ф. М., 1991. 16 с.
89. Марчук А.І. Судова медицина: Курс лекций. К.: Ченеза, 1997.144с.
90. Clarke’s isolation and identification of drugs in phamaceuticals, body fluids, and post-morlem material, seeond edition, London: The pharmaceutical prees, 1986. -1223 р.
91. Швайкова М.Д. Токсикологическая химия. М.: Медицина, 1975. 376 с.
92. Liu H., Wehmeyer K.R. Supercritical fluid extraction as a sample preparation technique for the direct isolation of drugs from plasma prior to analysis // J. Chromatogr. B. Biomed.Appl. 1994. Jul. 1. - №657(1). P.206-213.
93. Позднякова В.Т. Микрокристаллоскопический анализ фармацевти-ческих препаратов и ядов. М.: Медицина, 1968. 228 с.
94. Ахрем А.А., Кузнецова А.И. Тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1965. 174 с.
95. Байерман К. Определение следовых количеств органических веществ. М.: Мир, 1987. 462 с.
96. Березкин В.Г., Бочков А.С. Количественная тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1980. 183 с.
97. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Под ред. А.Хен-шина и др. М.: Мир, 1988. 688 с.
98. Измайлов Н.А., Шрайбер М.С. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации //Фармация.1938. №3. С.1-7.
99. Карташов В.А., Овсянникова В.М., Кудрикова Д.Е. Вариант ТСХ-скрининга ядовитых и сильнодействующих азотсодержащих оснований // Судеб.-мед. экспертиза. 1982. №3. С.39-41.
100. Кибардин С.А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии. М.: Химия, 1978. 125 с.
101. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое / Под ред. А.Н. Ермакова. Л.: Мир, 1971. 192 с.
102. Лурье А.А. Сорбент и хроматографические носители. М.: Химия, 1972. 319 с.
103. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. Москва: Химия, 1989. 447 с.
104. Родионова Г.М. Разработка системы ТСХ-скрининга лекарственных веществ применительно к судебно-химическому анализу: Автореф. дис.канд. фарм. наук. М., 1977. 23 с.
105. Helmut T.,Wermer F., Walter F. Тhin-layer chromatography: Reagents and detection methods./ Translated by Frank and Jennifer A. Hampson. Weiheim. New York. Basel. Cambridge Tokyo, 1994. - V. 16. 1399 p.
106. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир,1980. Т.1. 296 с.; Т.2. 326 с.
107. Moffat A.C., Franke J. Thin layer chromatographic Rf values of toxicologically relevant substances on standartized system // The Internat. ASSOC. of forens. toxicologists. Weinheim 4 New York, 1987. 223 p.
108. Гольберт К.А., Видергауз М.С. Введение в газовую хроматографию. М.: Химия, 1990. 352 с.
109. Дементьева Н.Н. Качественный газо-хроматографический анализ лекарственных веществ // Фармация. 1987. Т.31, №3. С.37-40.
110. Кислун Ю.В. Химико-токсикологический анализ лекарственных соединений системы аналитического «скрининга». ГХ-скрининг // Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб. научн. тр. М., 1986. С.89-106.
111. Пецев Н., Коцев Н. Справочник по газовой хроматографии. М.: Мир, 1987. 260 с.
112. Степанова Е.Н. Газохроматографическое определение лекарственных веществ // Фармация. 1982. Т.31, №2. С.36-37.
113. Туркельтауб Н.М., Лускина Б.М. Газо-жидкоcтная хроматография высококипящих соединений. М.: НИИТЭХим, 1970. 48 с.
114. Кэц Э. Количественный анализ хроматографическими методами.- М.:Мир, 1990 320 с.
115. Основы жидкостной хроматографии / Под ред. А.А. Жуховицкого. М.: Мир, 1973. 264 с.
116. Препаративная жидкостная хроматография / Б.Бидлингмейер, Б. Фрайд, Г. Хегнауер и др. М.: Мир, 1990. 360 с.
117. Приборы для хроматографии / К.И.Сакодынский, В.В.Бражников, С.А. Волков, В.Ю.Зельвенский . 2-е изд.. переб. и доп. М.: Машиностроение, 1987. 264 с.: ил.
118. Схунмаркес П. Оптимизация селективности в хроматографии. М.: Мир, 1989. 399 с.
119. Хроматография. Практическое приложение метода / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1986. Т.1. 336 с.; Т.2. 422 с.
120. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Рига: Зинатне, 1988. 390 с.
121. Burtis C.A., Stevenson R.L. The separation of physiological fluids by High Resolution liquid chromatography. Calif.: Varian Septograph, 1971. 236 p.
122. Huber J.F.K. Instrumentation for high performance liquid chromatography // J. Chromatogr. Library series. Amsterdam, 1981. Vol.13. P.104-166.
123. Петюнин Г.П., Губенко А.В., Дмитриевская Ж.В. Скрининг токсических веществ органической природы в биологических жидкостях // Всеукраїнська науково-практична конференція „Проблеми діагностики профілактики та лікування екзогенних та ендогенних інтоксикацій: Тези доповідей. Чернівці, 2004. С.64-65.
124. Доклінічні дослідження лікарськіх препаратів / За ред. О.В.Стефанова . К.: Авіценна, 2001. С.516-122
125. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1982. Т.1. 783 с.
126. Bobbit J.M., Schwarting A.R. Introduction to chromatography. New York, 1980. 201 p.
127. Алесковский В.Б., Бардин В.В., Бойчинов Е.С. Физико-химические методы анализа. Л.: Химия, 1988. 376 с.
128. Большаков Г.Ф., Ватаго В.С., Агрест Ф.Б. Ультрафиолетовые спектры гетероорганических соединений. Л.: Химия, 1969. 500 с.
129. Васильев В.П. Теоретические основы физико-химических методов анализа. М.: Высш.шк. 1979. 184 с.
130. Пешкова В.М., Громова М.И. Методы абсорбционной спектроскопии в аналитической химии. М.: Высшая школа, 1976. 280 с.
131. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии. Л.: Химия, 1973. 248 с.
132. Столяров К.П. Химический анализ в ультрафиолетовых лучах. Л.: Химия, 1965. 176 с.
133. Булатов Л.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. 432 с.
134. Государственная фармакопея СССР. М.: Медицина. 1987. Т.1. 336 с.
135. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. М.: Химия, 1968. 388 с.
136. Дайер Джон Р. Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений. М.: Химия, 1970. С.9-64.
137. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ПРМ-спектроскопии в органической химии. М.: Высш. шк., 1971. 264 с.
138. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1975. 360 с.
139. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. 216 с.
140. Сильверстейн Р., Бесслер Т., Моррил Т. Спектроскопическая идентификация органических соединений.- М.:Мир,1980. Т.1.-295с.
141. Тиммонс К., Штерн Э. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии. М.: Мир, 1974. 297 с.
142. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. М.: Мысль , 1993. 272 с.
143. Остапенко О.В., Серебренникова Г.А., Евстигнеева Р.П. Биоорганическая химия. 1986. Т.12. С.1445.
144. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрасформация лекарственных веществ, - М.: Медицина, 1981.
145. Руководство по судебно-медицинской єкспертизе отравлений./ Р.В.Бережной, В.М.Грибов, А.Р.Деньковский и др. М. : Медицина, 1980. 424 с.
146. Державна Фармакопея України / Державне Підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556 с.
147. European Pharmacopoeia. 4th ed.- Supplement 4.7. 2003. - CD-ROM version.
148. Ketoprofen 01/2002:0922 // European Pharmacopoeia. 4th ed.- Supplement 4.7. 2003. - CD-ROM version.
149. Piroxicam 01/2002:0944 // European Pharmacopoeia. 4th ed.- Supplement 4.7. 2003. - CD-ROM version.
150. Ацетилсаліцілова кислота // Державна Фармакопея України / Державне Підприємство Науково-експертний фармакопейний центр”. 1-е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. C. 391-392.
151. Phenylbutazone 01/2002:0422 // European Pharmacopoeia. 4th ed.- Supplement 4.7. 2003. - CD-ROM version.
152. Mefenamic acid // United States Pharmacopoeia 24 th ed. The United States Pharmacopoeia Convention Inc, Rockville MD, 2000. P.1030. CD-ROM version.
153. United States Pharmacopoeia 24 th ed. The United States Pharmacopoeia Convention Inc, Rockville MD, 2000. 2570 p. CD-ROM version.
154. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высш.шк., 1985.768 с.
155. Бондар В.С., Болотова О.В. Ідентифікація кеторолаку за допомогою хімічних та фізико хімічних методів // Вісник фармації. 2002. №3(27). С. 30-33.
156. Бондар В.С., Болотова О.В. Застосування високоефективної рідинної хроматографії УФ-спектрофотометрії для ідентифікації та кількісного визначення кеторолаку // Фізіологічно активні речовини.- 2002.-№2(34).- С.41-44.
157. Бондар В.С., Болотова О.В. Газохроматографічний метод виявлення та кількісного визначення кеторолаку // Вісник фармації. 2003. №3(27). С. 30-32.
158. Taking Toradol (Ketorolac) longer than recommended could lead to serious reaction (case) http://caselaw.lp.findlaw.com/data2/texasstatecases/sc/ 991011o.htm
159. Rodriguez Garcia L. A., Cattaruzzi C., Troncon M. G, Agostinis L. Risk of Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding Associated With Ketorolac, Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Calcium Antagonists, and Other Antihypertensive Drugs // Archives of Internal Medicine. January 1998 - № 158(1) Р. 33 - 39.
160. Mroszczak EJ, Jung D, Yee J, Bynum L, Sevelius H, Massey I. Ketorolac tromethamine pharmacokinetics and metabolism after intravenous, intramuscular, and oral administration in humans and animals // Pharmacotherapy 1990 10(6(Pt 2)) P.33-39.
161. Forrest J. B., Camu F. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery // British Journal of Anaesthesia 2002 - Vol. 88, No. 2 - P.227-233
162. www.accessmednet.com/prescription-drug-information/toradol-ketorolac. html
163. Overdose and comprehensive drug information for Toradol (Ketorolac). www.rxlist.com/cgi/generic/ketor.htm
164. Болотов В.В., Мороз В.П., Зареченськй М.А. Порівняльна оцінка методів виділення метоклопраміду з біологічного матеріалу // Вісник фармації. 1999. - № 1(19). С.45-48.