ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ТРАМАЛУ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНий Фармацевтичний університет

На правах рукопису
УДК 615.212:54.061.062:66.061.35:543.544:577.352.523

ахмедов ЕЛШАН юніс-огли

ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ
ДОСЛІДЖЕННЯ трамалу

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття вченого ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
БОЛОТОВ Валерій Васильович,
доктор хімічних наук, професор

Харків 2003

зміст
ВСТУП.......................................................................................................
РОЗДІЛ 1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА І КЛАСИФІКАЦІЯ ЗНЕБОЛЮЮЧИХ ПРЕПАРАТІВ, ЇХ ХІМІКО-ТОКСИКО-ЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА ОСНОВНІ МЕТОДИ АНАЛІЗУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)...........................................................................
1.1. Фармакологічна характеристика і класифікація знеболюючих препаратів...........................................................................
1.2. Фізико-хімічні властивості трамалу, методи його виявлення і кількісного визначення......................................................
1.3. Фармакологічні властивості трамалу (фармакокінетика, фармакодинаміка, метаболіти), токсикологічне значення.................................................................................................
1.4. Методи ізолювання, очищення, виявлення і кількісного визначення органічних речовин основного характеру в об’єктах біологічного походження..........................................
1.4.1. Методи ізолювання органічних речовин основного, нейтрального та кислого характеру з біологічного матеріалу..........................................................................
1.4.2. Застосування методів хроматографії для ідентифікації, очистки і кількісного визначення отруйних речовин в хіміко-токсикологічному аналізі.........................
1.4.3.Застосування електрофорезу в хіміко-токсико-логічному аналізі.............................................................
1.4.4. Застосування кольорових реакцій в хіміко-токсико-логічному аналізі ...........................................................
1.4.5. Застосування мікрокристалоскопічних реакцій в хіміко-токсикологічному аналізі......................................
1.4.6. Застосування методів спектроскопії і колориметрії в хіміко-токсикологічному аналізі...................................
1.4.7. Використання іонометрії в фармацевтичному і хіміко-токсикологічному аналізі........................................
висновки..............................................................................................
РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ВИЯВЛЕННЯ І КІЛЬКІСНОГО ВИЗНАЧЕННЯ ТРАМАЛУ....................................................................
2.1. Методи виявлення трамалу....................................................
2.1.1.Хроматографія трамалу у тонкому шарі сорбенту....
2.1.2. Застосування електрофорезу на папері для виявлення трамалу...............................................................
2.1.3. Виявлення трамалу за допомогою кольорових реакцій.................................................................................
2.1.4. Виявлення трамалу за допомогою мікрокристалоскопічних реакцій...........................................................
2.1.5.Ідентифікація трамалу за допомогою УФ-спектро-скопії.............................................................................
2.1.6. Ідентифікація трамалу за допомогою ІЧ-спектрів..........................................................................
2.2. Методи кількісного визначення трамалу..............................
2.2.1.Екстракційно-фотометричний метод кількісного визначення трамалу.....................................................
2.2.2. Вибір світлофільтру.....................................................
2.2.3. Вибір кювети................................................................
2.2.4. Вплив об`єму розчину метилового оранжевого на величину оптичної густини.........................................
2.2.5. Встановлення меж інтервалу значень рН.................
2.2.6. Побудова градуювального графіка для екстракційно-фотометричного визначення трамалу...................
2.2.7. Уф-спектрофотометрічний метод кількісного визначення трамалу..........................................................
висновки .............................................................................................
розділ 3. ІОНОМЕТРИЧНИЙ аналіз трамалу.........................
3.1.Розробка складу мембрани трамалселективного електроду
3.1.1. Методика синтезу електродоактивної речовини .....
3.1.2. Технологія приготування мембранної композиції....
3.2. Конструкція і виготовлення твердоконтактного трамал-селективного електрода.........................................................
3.3. Дослідження електроаналітичних характеристик розробленого твердоконтактного трамалселективного електроду......
3.3.1. Дослідження електродної функції..............................
3.3.2. Визначення межі виявлення трамалу гідрохлориду у водних розчинах запропонованим ІСЕ
3.3.3. Дослідження інтервалу рН працездатності електрода.
3.3.4.Визначення потенціометричної селективності електродів............................................................................
3.4. Аналітичне застосування трамалселективних електродів..
3.4.1. Визначення концентрації іонів трамалу в водних розчинах........................................................................
3.4.2. Іонометричне визначення трамалу гідрохлориду в лікарських формах....................................
3.4.2.1.Іонометричне визначення трамалу гідрохлориду в ін’єкційних розчинах...........................
3.4.2.2.Іонометричне визначення трамалу гідрохлориду в капсулах..............................
3.5. Іонометричне визначення трамалу з використанням мікрооб’ємів розчинів....................
3.5.1. Визначення трамалу в 1 мл розчину за допомогою розробленого ІСЕ ..............................

3.5.2. Визначення трамалу в краплі розчину за допомогою розробленого ІСЕ .......................
3.6. Порівняльна оцінка екстракційно-фотометричного, УФ-спектрофотометричного та іонометричного методів визначення трамалу в водних розчинах..
Висновки ........................................................................................
РОЗДІЛ 4. Умови екстракції трамалу з водних розчинів.................................................................................................
4.1. Основні кількісні характеристики процесів екстракції.........
4.1.1. Приготування розчинів трамалу...................................
4.1.2.Вивчення ступеню екстракції трамалу з водних розчинів.....
ВИСНОВКИ..............................................................................................
РОЗДІЛ 5. Виділення трамалу з біологічного матеріалу..
5.1. Виділення трамалу водою, підкисленою щавлевою кислотою (модифікований метод О. О. Васильєвої)................
5.2. Виділення трамалу водою, підкисленою сірчаною кислотою (модифікований метод В. П. Крамаренка)...................
5.3. Виділення трамалу етиловим спиртом, підкисленим щавлевою кислотою (модифікований метод Стаса-Отто)........
5.4. Ізолювання трамалу з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу.....................................................................
5.5. Ізолювання трамалу з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу, підкисленого 20% розчином трихлороцтової кислоти........................................................................
5.6. Ізолювання трамалу з біологічного матеріалу за допомогою суміші хлороформ ізопропанол в співвідношенні (3:2) за об`ємом.......................................................................
5.7. Виділення трамалу з біологічних рідин організму..............
5.7.1. Виділення трамалу з крові (метод А).........................
5.7.2. Виділення трамалу з крові (метод Б).........................
5.7.3. Виділення трамалу з сечі.............................................
5.8. Відкриття трамалу у витяжках з біологічного матеріалу..............................................................................................
5.9. Кількісне визначення трамалу у витяжках з біологічного матеріалу ..........................................................
5.9.1.Екстракційно-фотометричне визначення трамалу у витяжках із біологічного матеріалу....................
5.9.2. УФ-спектрофотометричне визначення трамалу у витяжках з біологічного матеріалу...
5.9.3. Іонометричне визначення трамалу у витяжках з біологічного матеріалу...........................................
5.10. Вивчення розподілу трамалу в органах отруєних тварин............................................................................................
5.11. Зберігання трамалу в біологічному матеріалі при його гнитті........................................................................................
5.12. Межи виявлення і визначення трамалу в біологічному матеріалі..................................................................................
Висновки..............................................................................................
загальні висновки.........................................................................
Схема проведення хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на трамал.............................................................................
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.................................................
ДОДАТКИ.................................................

ВСТУП
Актуальність теми. Збільшення асортименту знеболюючих препаратів різноманітної хімічної структури та будови потребує розширювати наукові дослідження в галузі розробки нових, а також удосконалювати існуючі методи їх хіміко-аналітичного контролю.
Великий інтерес в аналітичному і хіміко-токсикологічному відношенні представляють анальгетичні препарати. Відомі випадки використання препаратів цієї групи із суїцидальною ціллю, передозувань та отруєнь.
В хіміко-токсикологічному відношенні значний інтерес представляє синтетичний анальгетик-опіоід центральної дії середньої сили трамал, немедичне використання якого приводить до різних отруєнь. Судово-медична діагностика отруєнь трамалом є складною задачею. Це пояснюється тим, що обставини отруєнь часто невідомі, а їх клінічна картина не специфічна, так як він не викликає в організмі характерних клінічних патологічних порушень, або морфологічних змін. Результати хіміко-токсикологічного аналізу біологічних об’єктів є основним засобом доказів отруєнь препаратом. Трамал недостатньо вивчений в хіміко-токсикологічному відношенні. У літературі відсутні дані про надійні методи ізолювання трамалу з біологічного матеріалу, ідентифікації, виявлення і кількісного визначення, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного аналізу. Відсутні відомості про оптимальні умови екстракції трамалу з водних розчинів, недостатньо повно представлені дані про розподіл препарату в органах і біологічних рідинах організму, відсутні дані про зберігання препарату в біологічному матеріалі, тому тема дисертації, що обрана нами є актуальною.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України, номер держреєстрації 0198U007011 по темі: Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно-активних речовин, встановлення зв’язку структура-дія”, створення нових лікарських препаратів”.
Мета і задачі досліджень. Метою даної роботи є розробка ефективних та експресних методик виділення трамалу з біологічного матеріалу, методик його виявлення і кількісного визначення, що придатні для хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу.
Для досягнення наміченої мети були поставлені такі задачі:
· запропонувати кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції для ідентифікації трамалу, виділеного з біологічного матеріалу;
· розробити чутливі методики виявлення трамалу за допомогою методу хроматографії в тонких шарах сорбенту (ТШХ) та УФ-спектроскопії, що дозволяють відрізнити його від структурних аналогів, а також препаратів, які можуть застосовуватися разом з ним;
· вивчити можливість застосування методу хроматографії (ТШХ) для ідентифікації та очищення трамалу від співекстрактивних речовин у витяжках з біологічного матеріалу;
· розробити методики кількісного визначення трамалу, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного і фармацевтичного аналізу (УФ-спектрофотометрична, екстракційно-фотометрична та іонометрична);
· розробити склад мембрани та конструкцію твердоконтактного іонселективного електрода на трамал, який би мав кращі аналітичні характеристики ніж відомі, і застосувати його для кількісного визначення трамалу у водних розчинах, лікарських формах і витяжках з біологічного матеріалу;
· вивчити вплив природи органічних розчинників та рН середовища на екстракцію трамалу з водних розчинів;
· порівняти ефективність загальноприйнятих у хіміко-токсикологіч­ному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру (О.О. Васильєвої - витягання водою, підкисленою кислотою щавлевою; В.П.Крамаренка - витягання водою , підкисленою кислотою сірчаною; Стаса-Отто - витягання спиртом етиловим, підкисленим кислотою щавлевою) стосовно до трамалу;
· розробити ефективну і експресну індивідуальну методику ізолювання трамалу з біологічного матеріалу;
· запропонувати методики виділення трамалу з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· вивчити розподіл трамалу в органах тварин отруєних препаратом;
· дослідити зберігання трамалу в трупному матеріалі, що піддався гниттю;
· на підставі виконаних досліджень запропонувати схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на трамал.
Об’єкт дослідження. Препарат знеболюючої дії трамал.
Предмет дослідження. Хіміко-токсикологічний аналіз трамалу.
Методи дослідження. Для ідентифікації трамалу у водних розчинах, лікарських формах та в витяжках з біологічного матеріалу використовували метод тонкошарової хроматографії, УФ-, ІК спектроскопії, іонометрії з використанням розробленого твердоконтактного трамалселективного електроду, кольорові та осадові реакції, електрофорез на папері; для кількісного визначення УФ-спектрофотометричний, екстраційно-фотометричний методи. Для ізолювання трамалу з біологічного матеріалу використовували загально прийняті методи О.О. Васильєвої, В.П. Крамаренко, Стаса-Отто, а також часткову методику ізолювання хлороформом, запропоновану нами для трамалу.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виконані систематичні дослідження трамалу в хіміко-токсикологічному відношенні.
Запропоновані кольорові та осадові реакції, методики з використанням ТШХ та УФ-спектроскопії для виявлення трамалу, який виділено з біологічного матеріалу. Вказані методики і реакції дозволяють ідентифікувати трамал у присутності інших препаратів, що можуть застосовуватись разом з ним.
Розроблено нові УФ-спектрофотометрична, екстракційно-фотометрична методики кількісного визначення трамалу, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного, фармацевтичного та криміналістичного аналізу.
Разом зі співавторами розроблено конструкцію і склад мембрани нового твердоконтактного іонселективного електрода на трамал, що перевершує за своїми аналітичними характеристиками відомі раніше. Електрод застосовано для кількісного визначення трамалу в водних розчинах, мікрооб’ємах розчинів і лікарських формах. Вперше іонселективний електрод застосовано для кількісного визначення препарату в витяжках з біологічного матеріалу.
Вивчено умови (природа органічного розчинника, рН середовища) екстракції трамалу з водних розчинів, на основі чого розроблена методика його ізолювання з біологічного матеріалу.
Вперше проведено порівняльне вивчення загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин основного характеру стосовно до трамалу. Розроблено ефективний і експресний індивідуальний метод ізолювання трамалу з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу.
Запропоновано методики виділення трамалу з біологічних рідин організму (крові, сечі).
Вперше вивчено розподіл трамалу в органах отруєних тварин, що дозволяє вибрати оптимальні об'єкти для проведення хіміко-токсикологічного аналізу, та досліджено зберігання трамалу в біологічному матеріалі при його гнильному розкладенні.
На підставі виконаних досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на трамал.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методики ідентифікації і кількісного визначення трамалу, виділеного з біологічного матеріалу, можуть використовуватися в практиці хміко-токсикологічних досліджень для вирішення питань отруєнь трамалом, в клінічних лабораторіях з метою визначення трамалу в біологічних рідинах, а також у фармацевтичному й криміналістичному аналізі.
Новий твердоконтактний іонселективний електрод на трамал, на склад мембрани якого отримано патент України, може знайти застосування в медицині, у фармацевтичному і хіміко-токсикологіч­ному аналізі.
Розроблені методики хіміко-токсикологічного дослідження трамалу впроваджені в практику лабораторій судово-хімічних експертиз Харківського, Одеського, Львівського обласних бюро судово-медичних експертиз, а також у навчальний процес Національного фармацевтичного університету та кафедри клінічної біохімії й судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти; Запорізького, Львівського медичних університетів.
Особистий внесок здобувача:
· проведено аналіз літературних даних з методів виявлення і кількісного визначення, фармакології і токсикології анальгетичного препарату трамалу;
· розроблено методики ідентифікації і кількісного визначення трамалу у витяжках з біологічного матеріалу і в лікарських формах (кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції, методики ТШХ трамалу і інших препаратів, що застосовують разом з ним, УФ-спектрофотометрії і екстракційної фотометрії);
· розроблено склад мембрани та конструкцію твердоконтактного ІСЕ на трамал, що має кращі аналітичні характеристики, ніж відомі;
· розроблено методики кількісного визначення трамалу в водних розчинах, модельних лікарських формах і витяжках з біологічного матеріалу за допомогою іонселективного електрода на трамал;
· вивчено умови екстракції трамалу з водних розчинів органічними розчинниками в залежності від їх природи та рН середовища;
· проведено порівняльну оцінку ефективності ізолювання трамалу з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами;
· розроблено ефективну експресну індивідуальну методику ізолювання трамалу з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу;
· запропоновані методики виділення трамалу з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· досліджено розподіл трамалу в органах отруєних тварин, а також його зберігання в біологічному матеріалі при гнитті;
· запропоновано схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на трамал.
Апробація результатів дисертації. Доповіді основних результатів дисертаційної роботи заслуховувалися на науково-практичній конференції, присвяченій V з’їзду фармацевтів України (Харків, УкрФА, 1999), Вчені України вітчизняній фармації” (Харків, НФАУ, 2000), Наукової конференції молодих вчених та студентів” (Харків, НФАУ, 2000), Української науково-практичної конференції” (Харків, НФаУ, 2002).
Робота доповідалась та обговорювалась на міжкафедральній конференції фармацевтичного факультету Національного фармацевтичного університету.
Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 4 статтях, 1 патенті України, 4 тезах доповідей.
Об’єм і структура дисертації. Робота викладена на 150 сторінках, містить 38 таблиць, 15 рисунків, 1 схему; складається з введення, п’яти розділів, загальних висновків та списку літератури (174 джерел, з котрих 71 на іноземних мовах).
На захист виносяться наступні результати експериментальних випробувань і їх теоретичне обґрунтування:
- методики виявлення трамалу за допомогою кольорових реакцій, ТШХ, електрофорезу на папері, УФ-спектроскопії;
- екстракційно-фотометрична та УФ-спектрофотометрична методики кількісного визначення трамалу;
- склад мембрани і конструкція трамалселективного електроду;
- іонометричний аналіз трамалу;
- умови екстракції трамалу органічними розчинниками;
- методики ізолювання трамалу з органів трупу і біологічних рідин (кров, сеча);

- результати розподілу трамалу в органах отруєних ним тварин і його зберігаємість в біологічному матеріалі при гнітті.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано кольорові, осадові і мікрокристалоскопічні реакції, а також методики ТШХ, УФ-спектроскопії, що придатні для виявлення трамалу, який виділено з біологічного матеріалу. Межа виявлення становить 25 мкг препарату в 10 г біологічного матеріалу.
2. Розроблено доступні і чутливі методики кількісного визначення трамалу:
а) екстракційно-фотометричну, що заснована на утворенні іонного асоціату трамалу з метиловим оранжевим; оптична густина забарвлених розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій від 14 до 50 мкг трамалу в пробі.
б) УФ-спектрофотометричну методику. Оптична густина розчинників трамалу підпорядковується законові світлопоглинання Бугера-Ламберта-Бера в інтервалах концентрацій від 20 до 180 мкг/мл.
Методики застосовані для кількісного визначення трамалу в водних
розчинах, лікарських формах (ін’єкційні розчини і таблетки) та в
витяжках з біологічного матеріалу.
3. Розроблено склад мембрани і конструкцію нового твердоконтактного іонселективного електрода на трамал, що перевершує за своїми електроаналітичними характеристиками відомі раніше. Електрод застосований для кількісного визначення препарату в водних розчинах, лікарських формах (ін'єкційні розчини і таблетки). Вперше розроблено методику визначення трамалу за допомогою нового ІСЕ у витяжках з біологічного матеріалу. Вказано на можливість визначення концентрацій препарату в мікрооб’ємах розчинів (1 мл і 1 крапля) за допомогою електрода. На склад мембрани ІСЕ на трамал отримано патент України. Запропонований електрод може знайти застосування у фармацевтичному і хіміко-токсикологічному аналізі.
4. Вивчено умови екстракції трамалу з водних розчинів у залежності від рН середовища. Вказано, що максимум екстракції препарату хлороформом має місце при рН 10, а діетиловий ефір та гексан зручно використовувати для екстракційного очищення водних витяжок з біологічного матеріалу від співекстрактивних речовин у кислому середовищі.
5. Вперше проведено порівняльну оцінку виділення трамалу з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами, а також розроблено більш ефективну і експресну індивідуальну методику ізолювання препарату за допомогою хлороформу. Методика дозволяє виділити біля 60% трамалу з біологічного матеріалу.
6. Вивчено умови виявлення трамалу у витяжках із біологічного матеріалу методами ТШХ й УФ-спектроскопії. Для кількісного визначення препарату у витяжках із біологічного матеріалу застосовані УФ-спектрофотометрична, екстракційно-фотометрична та іонометрична методики.
7. Запропоновано методики виділення трамалу з біологічних рідин організму (крові і сечі), що дозволяють ізолювати до 37% і 65% препарату відповідно.
8. Встановлено, що найбільша кількість трамалу через 3 години після внутрішньошлункового введення тваринам, знаходиться в шлунку, кишечнику зі вмістом, легенях, нирках, серці, селезінці, мозку, печінці та крові. Ці органи рекомендовано відправляти на судово-хімічні дослідження біологічного матеріалу на трамал в разі летальних отруєнь препаратом.
9. Вивчено зберігання трамалу в біологічному матеріалі при його гнитті. Вказано, що за допомогою методики ізолювання хлороформом через 30 діб з тканини печінки трупу, що піддалася гнильним змінам, можна виділити до 20% препарату, а по методу В.П. Крамаренко 10%..
10. На основі проведених досліджень запропонована схема хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на трамал.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 14-е изд., новое. Москва: Новая волна, 2000.-Т.1539., Т.2. 608 с.
2. Дроговоз С.М., Страшный В.В. Фармакология. Харьков.: Издательский центр ХАИ, 2002.-478 с.
3. Carr D. B., Cousins M. J. Spinal route of anaigesis: opioids and future options. In: Cousins M. J., Bridenbaugh P. O., eds. Neural blockade in clinical anaesthesia and management of pain, 3rd edn. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.
4. Lipkowski A. W., Carr D. B. Neuropeptides: peptide and nonpeptide analogs. In: Gutte B., eds. Peptides: synthesis, structures and applications. New York: Academic Press, 1995.
5. Besson J. M. The neurobiology of pain // Lancet. 1999. V. 353. P. 1610 1615.
6. Flohe L., Friderichs E. Alte Probleme und neue Aspekte in der Analgesieforschung // Arzneimittelforschung. 1978. V. 28 (1). P. 99 113.
7. Tramal // Drug made in Germany.- 1978.-Vol. 21.-N4.- P.126.
8. Musshoff F., Madea B. Fatality due to ingestion of tramadol alone // Forensic Sci Int. 2001. Feb. 15. V.116 (2 3). P. 197 199.
9. Michaud K., Augsburger M., Romain N., Giroud C., Mangin P. Fatal overdose of tramadol and alprazolam // Forensic Sci Int. 1999. Nov. 8. V. 105 (3). P. 185 189.
10. Ripple M. G., Pestaner J. P., Levine B. S., Smialek J. E. Lethal combination of tramadol and multiple drugs affecting serotonin // Am. J. Forensic Med. Pathol. 2000. Dec. V. 21 (4). P. 370 374.
11. Hernandez A. F., Montero M. N., Pla A., Villanueva E. Fatal moclobemide overdose or death caused by serotonin syndrome // J. Forensic Sci. 1995. Jan. V. 40 (1). P. 128 130.
12. Freye E., Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt cessation of long-term use of tramadol (Ultram): a case study // Eur. J. Pain. 2000. V. 4 (3). P. 307 311.
13. Liu Z. M., Zhou W. H., Lian Z., Mu Y., Ren Z. H., Cao J. Q., Cai Z. J. Drug dependence and abuse potential of tramadol // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1999. Jan. V. 20 (1). P. 52 54.
14. Sachdeva D. K., Jolly B. T. Tramadol overdose requiring prolonged opioid antagonism // Am. J. Emerg. Med. 1997. Mar. V. 15 (2). P. 217 218.
15. Jensen J. B. Dependence after treatment with tramadol // Ugeskr Laeger. 1997. Feb. 3. V. 159 (6). P. 785.
16. Devulder J., De Laat M., Dumoulin K., Renson A., Rolly G. Nightmares and hallucinations after long-term intake of tramadol combined with antidepressants // Acta Clin. Belg. 1996. V. 51 (3). P. 184 186.
17. Ehrenreich H., Poser W. Dependence on tramadol // Clin Investig. 1993. Dec. V. 72 (1). P. 76.
18. Tobias J.D. Seizure after overdose of tramadol // South Med. J.. 1997.- Aug. V. 90-Issue 8. P. 826-827.
19. Lusthof K.J. Zweiphenning P.G. Suiside by tramadol overdose // J. Anal. Toxicol 1998. May-Jun.-V. 22(3). P. 260.
20. Clarke’s isolation and identification of drugs in pharmaceuticals body fluids and post-morten material. London: The pharm. press. 1986. 1200 p.
21. Yanagita T. Druq dependence potential of 1-(m-methoxyphenyl)-2-dinmethyl-aminomethyl)-cyclohexan-1-ol hydrochloride (tramadol) tested in monkeys // Arzneimittelforschung. 1978.-V.28 (1a). P. 158-163.
22. Murano T., Yamamoto H., Endo N., Kudo Y., Okada N., Masuda Y., Yano I. Studies on dependense on tramadol in rats // Arzneimittelforschung. -1978.-V.28 (1a). P. 152-158.
23. Elsing B., Blaschke G. Achiral and chiral high-performance liquid chromatographic determination of tramadol and its major metabolites in urine after oral administration of racemic tramadol // J. Chromatogr. 1993. Feb. 26. V. 612 (2). P. 223 230.
24. Nobilis M., Pastera J., Anzenbacher P., Svoboda D., Kopecky J., Perlik F. High-performance liquid chromatographic determination of tramadol in human plasma //J. Chromatogr. B. Biomed Appl. 1996. May 31. V. 681 (1). P. 177 183.
25. Valle M., Pavon J. M., Calvo R., Campanero M. A., Troconiz I. F. Simultaneous determination of tramadol and its major active metabolite O-demethyltramadol by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection //J. Chromatogr. B. Biomed Sci Appl. 1999. Mar. 5. V. 724 (1). P. 83 89.
26. Yeh G. C., Sheu M. T., Yen C. L., Wang Y. W., Liu C. H., Ho H. O. High-performance liquid chromatographic method for determination of tramadol in human plasma // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1999. Feb. 19. V. 723 (1 2). P. 247 253.
27. Paar W. D., Frankus P., Dengler H. J. High-performance liquid chromatographic assay for the simultaneous determination of tramadol and its metabolites in microsomal fractions of human liver // J. Chromatogr B Biomed Appl. 1996. Nov. 15. V. 686 (2). P. 221 227.
28. Goeringer K. E., Logan B. K., Christian G. D. Identification of tramadol and its metabolites in blood from drug-related deaths and drug-impaired drivers // J. Anal. Toxicol. 1997. Nov. Dec. V. 21 (7). P. 529 537.
29. Hopkala H., Misztal G., Wieczorek A. Tramadol selective PVC membran electrodes and their analytical application// Die Pharmazie. 1998. №53. P. 869 871.
30. Rudaz S., Veuthey J. L., Desiderio C., Fanali S. Use of cyclodextrins in capillary electrophoresis: resolution of tramadol enantiomers // Electrophoresis. 1998. Nov. V. 19 (16 17). P. 2883 2889.
31. Rudaz S., Cherkaoui S., Dayer P., Fanali S., Veuthey J. L. Simultaneous stereoselective analysis of tramadol and its main phase I metabolites by on-line capillary zone electrophoresis-electrospray ionization mass spectrometry // J. Chromatogr. A. 2000. Feb. 4. V. 868 (2). P. 295 303.
32. Merslavic M., Zupancic-Kralj L. Determination of tramadol in human plasma by capillary gas chromatography-mass spectrometry using solid-phase extraction // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1997. May 23. V. 693 (1). P. 222 227.
33. Kurth B., Blaschke G. Achiral and chiral determination of tramadol and its metabolites in urine by capillary electrophoresis // Electrophoresis. 1999. Mar. V. 20 (3). P. 555 563.
34. Chan E. C., Ho P. C. Enantiomeric separation of tramadol hydrochloride and its metabolites by cyclodextrin-mediated capillary zone electrophoresis // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998. Apr. 10. V. 707 (1 2). P. 287 294.
35. Guo W., Zhan Q., Zhao Y., Wang L. Determination of cis and trans isomers of tramadol hydrochloride by capillary zone electrophoresis // Biomed. Chromatogr. 1998. Jan. Feb. V. 12 (1). P. 13 14.
36. Xu Y. X., Xu Y. Q., Zhang C. J., Shen L. Analysis of tramadol and its metabolites in human urine // Yao Xue Xue Bao. 1993. V. 28 (5). P. 379 383.
37. Ayygar N. R., Bhide S. R. Simultaneons separation of the principal alkaloids in gum opium by reversed phase Hight performance liguid chromatography // J. Chromatogr. 1986. Vol. 366. №1. P. 435 438.
38. Махарадзе Р. В., Адеишвили Л. В., Муртазашвили Т. Ж., Курцикидзе М. Ш., Имнадзе Н. Н. Обнаружение трамадола в биологических жидкостях методом тонкослойной хроматографии // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з’їзду фармацевтів України. Х.: Вид-во УкрФА, 1999. С. 507 508.
39. С. А. Савчук, Е. С. Бродский, А. А. Формановский, Е. В. Бабанова, Н. В. Веселовская, Б. Н. Изотов, Г. М. Родченков, В. В. Ерофеев, Б. А. Руденко. Артефакты при хромато-масс-спектрометрическом определении препаратов для внутрівенного наркоза. Трамадол, связь между структурой метаболитов и примесных веществ. // Журн. аналит. хим. 2000. Т. 53. № 4. С. 430 442.
40. Ceccato A., Chiap P., Crommen I. Automated determination tramadole enantioners in human plasma using solid-phase extraction in combination with chiral liquid chromatography // J. chromatogr. B. Biomed. Sci Appl. 1997. Sep.-26.698 (1-2) P 161-170.
41. Raffa R.B., Friderichs E., Riemann W., Shank R.P., Codd E.E., Vaught I.L., Jacoby H.I., Selve N. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993.-V.267(1).- P.331-340.
42. Moore K.A., Cina S.J., Jones R., Selby D.M., Levine B., Smith M.L. Tissue distribution of tramadol and metabolites in an overdose fatality // Am. J. Forensic Med. Pathol. 1999. Mar;20(1):98-100.
43. Веселовская Н. В., Коваленко А.Е. Наркотики: Москва: Триада Х,2000. 204 с.
44. Randall C., Baselt Ph. D. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man: Fifth Edition: Chemical toxicology institute foster city, California, 2000. P 919.
45. Matthesen T., Weohrrmann T., Coogan T.P., Uragg H. The experimental toxicology of tramadol: an over new. Toxicol. lett. 1998 Mar 16.95 (1). P 63-71.
46. Frankus E., Friderichs E., Kim S., Osterloh G. On separation of isomers, structural elucidation and pharmacological characterization of 1-(m-methoxyphenyl)-2-dinmethyl-aminomethyl)-cyclohexan-1-ol // Arzneimittel-forschung. 1978.-V.28 (1a). P. 114-121.
47. Sommer F. Klinische prufung mit dem analgeticum tamadol-HCL // Extracta med. Plact.- 1981.-Bd.2,№9-S.826-831.
48. Perrin D.D., Boyd D., Serjant E.P. pKa Prediction for oganic acids and bases. New-York, 1981.- P. 27-52.
49. DAC 1986.-3. Erganzung 91.
50. ВФС 42 У-124/37-792-97.
51. Yeh GC, Sheu MT, Yen CL, Wang YW, Liu CH, Ho HO. High-performance liquid chromatographic method for determination of tramadol in human plasma // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1999.- Feb 19;723(1-2):247-53.
52. Nobilis M, Pastera J, Anzenbacher P, Svoboda D, Kopecky J, Perlik F. High-performance liquid chromatographic determination of tramadol in human plasma // J. Chromatogr. B. Biomed. Appl.- 1996.- May 31; 681(1): 177-83.
53. Valle M, Pavon JM, Calvo R, Campanero MA, Troconiz IF. Simultaneous determination of tramadol and its major active metabolite O-demethyltramadol by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1999. Mar 5; 724(1):83-89.
54. Paar WD, Frankus P, Dengler HJ. The metabolism of tramadol by human liver microsomes // Clin. Investig. 1992.- Aug;70(8):708-10.
55. Companero M.A., Calahorra B., Valle M., Troconi I.F., Honorato J. Enantiomeric separation of tramadol and its active metabolite in human plasma by chiral high-performance liquid chromatography: application to pharmacokinetic studies // Chirality. -1999.- V 11(4). P. 272-279.
56. Merslavic M, Zupancic-Kralj L. Determination of tramadol in human plasma by capillary gas chromatography-mass spectrometry using solid-phase extraction // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1997. May 23;693(1):222-227.
57. Н. В. Веселовская, Ю. В. Кислун, С. К. Ерёмин, Б. Н. Изотов, А. П. Вятчанина, О. Б. Дорогокупец, Е. Б, Морозова, А. Е. Коваленко. Обнаружение трамадола и его метаболитов в моче хроматографическими методами // Журн. суд.-мед. експ. 1996. №4. с. 38 42.
58. Hanna G.M. Lan-Cam C.A. and Plank W.M. // Die Pharmazie.1987. V. 44, №4. P. 321-325.
59. Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31 st ed., Royal Pharmaceftical Society, London 1996. P. 102.
60. Р. Н. Лебедева, В. В. Никода. Трамал в клинической практике // Терапевтический архив. 1992. Том 64. №10, С. 96 98.
61. Ч. Репаш. Трамадол и возможности его применения у онкологических больных // Терапевтический архив. 1992. Том 64. №10, С. 91 94.
62. Ю. А. Новиков, Ш. Х. Коньков, Е. И. Шумилов. Состояние иммунитета у онкологических больных при длительном применении трамала. // Анестезиология и реаниматология. 1994. №3, С. 12 13.
63. Н. А. Осипова, Г. А. Новиков, Б. М. Прохоров, Н. А. Лосева, В. А. Береснев, А. С. Соколенов. Актуальные аспекты фармакотерапии хронической боли у инкурабельных больных раком. // Анестезиология и реаниматология. 1993. № 6, С. 22 28.
64. В. А. Аркатов, В. В. Зверев, К. Э. Волковинский. Влияние трамала и акупунктурной аналгезии на родовую боль и психоэмоциональный статус рожениц. // Анестезиология и реаниматология. 1992. №2, С. 31 33.
65. Л. М. Когония, С. К. Спирина, Д. А. Гвамичава, Г. А. Рухадзе, Р. Г. Худжадзе. Применение трамала для устранения боли у онкологических больных. // Анестезиология и реаниматология. 1991. №4, С. 73 74.
66. В. В. Брюзгин, Р. М. Стрелкова. Обезболивающий эффект трамала у онкологических больных // Советская медицина. 1990. №8, С. 79 81.
67. Flick K., Francus E., Frideriche E. // Arznemittel.-Forsch.-1978.-Bd.28,N1a.-S. 107-113.
68. Tramadol Analgesia: Synergy in Pesearch and Theraphy // Drugs.-1994.- Vol. 74, Suppl.1.-P.39-40.
69. Rettig G., Kropp L. Analgesic effect of tramadol in acute myocardial infaction // Theraphie Woche.-1980.-Bd.30, N 35.-S. 5561-5566.
70. Pollak Von E., Schift E.W. Clinical study with the analgesic tramadol // Med. Welt.-1982.-Bd.33,N 4.-S.144-147.
71. Palme G., Munck A. Premedication with tramal in laparoscopy // Med.Welt.-1981.-Bd.30,№1/-S.28-30.
72. Drissen B., Reiman W. Effects of tramadol on noradrenoline release from rat train cortex Slices // Naunyn-Schmiedelerg’s. Arch. Pharmacol.-1989.-Bd.339-340.
73. Vogel W., Burchardi H., Sihler K.et al. The respiratory and circulary effects of tramadol // Arzneimittel Forsch-1978.-Bd.28,№.-S.183-186.
74. Tigges F.J. Analgesics in tumor disease // Therapie Woche.-1984.-Bd.34.-S.3713-3720
75. Barth H., Durra S., Giertz H. et al Longterm administrations of the centrally acting analgesic tramadol did not induce dependence or tolerance // Pain.-1987.-Suppl 4.-P.231.
76. Lintz W., Erlacin S., Frankus E., Uragg H. Biotransformation of tramadol in man and animal // Drug Res.-1981.-Vol.31(11),№11.-P.1932-1944.
77. Subrahmanyam V., Rewick A.B., Walters D.G., Young P.J., Price R.J., Tonelli A.P., Lake B.G. Identification of Cytochrome P-450 Isoform Responsible for cis-Tramal Metabolism in Human Liver Microsomes // Drug. Metad. Dispos. 2001 Aug; 29(8):1146-55.
78. W. Lintz, S. Erlacin, E.Frankus, H. Uragg. Metabolismus von Tramadol bei Mensch und Tier // Arzneim.-forsch. 1981.Bd.31,№11.
79. Paar WD, Frankus P, Dengler HJ. The metabolism of tramadol by human liver microsomes // Clin Investig. 1992. Aug;70(8):708-10.
80. Farmacolojects, Vol. 8,V&O Publications Ltd., Surrey 1987.
81. Preston K.L., Jasinski D.R., Testa M. // Drug Alcohol. Depend.-1991.- Vol.27,N1.- P.7-17.
82. Ehreureich H., Poser W.// J. Clin. I nvest.-1993.- Vol. 72, N1.- P.76-81.
83. Lagler F, Helm F, Etzel V, Kiel H. Toxicological study on tramadol, a new analgetic agent (author's transl) // Arzneimittelforschung. 1978.-Bd.28, №(1a).S.164-172.
84. Карташов В.А., Чернова Л.В. Влияние некоторых факторов на извлечение аминазина, амитриптилина, мелпромина и хлорпротиксена из ткани печени // Фармация.- 1989.- Т.33, №5.- С.50-54.
85. Крамаренко В.Ф. Выделение и количественное определение алкалоидов в судебно-химическом анализе.: Автореф. дис д-ра фармац. наук.-М., 1962.- 24 с.
86. Титова А. В. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе // Фармация. 1989. № 1. С. 80 83.
87. Бондар В.С., Болотов В.В., Маміна О.О. Оптимізація процесу ізолювання клофеліну з біологічного матеріалу // Вісник фармації.1998.№2 (18). С. 78-80.
88. Изотов Б.Н., Еремин С.К. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть І. Жидкость-жидкостная экстракция. в кн.: Современные методы химико-токсикологического анализа. Сб. научн. тр. М., 1986.-С.7-39.
89. Изотов Б.Н., Бурыкина Т.И. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть ІІ. Сорбция. в кн.: Современные методы химико-токсикологического анализа. Сб. научн. тр. М., 1986.-С.39-63.
90. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. Киев.: Вища школа, 1989.- 429 с.
91. Карташов В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материала: Автореф. дис д-ра фармац. наук.-Барнаул, 1990.-43 с.
92. Васильева А.А. Ускоренный метод изолирования алкалоидов из трупного материала подкисленной водой // Тр. Государственного НИИ судебной медицины. - М., 1949.- С. 229-232.
93. Информационное письмо главного судебно-медицинского эксперта по количественному определению органических ядов, выделенных из внутренних органов трупа человека методами Стаса-Отто, Васильвой А.а. и крамаренко В.Ф.- М., 1991.
94. Болотов в.в., Джуманазаров А.А., Онов а.О. Порівняльна оцінка методів виділеня кордарону з біологічного матеріалу // Вісник фармації. 1994.- №3-4.-С. 75-77.
95. Шахмамедов Н.Ф., Болотов В.В. Сравнительная характеристика методов изолирования бутироксана из биологического материала // Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. науч.-практ. конф. Харьков, 1992.- С. 45-48.
96. Болотов В.В., Мороз В.П., Зареченський М.А. Порівняльна оцінка методів виділення метоклопраміду з біологічного матеріалу // Вісник фармації.- 1999.- № 1 (19).-С. 45-48.
97. В.В.Болотов, В.П.Мороз. Вивчення виділення метоклопраміду з біологічних рідин, його розподілу та збереження в органах отруєних ним тварин // Вісник фармації.- 2002.- № 3 (31).-С. 27-29.
98. Б.Н.Изотов, С.К.Яремин. Методы концентрирования и выделения ядов из биологических объектов // Концентрирование следов органических соединений: Сб.научн.тр.- М., 1990.-Т.10.-С.244-265.
99. Измайлов Н.А., Шрайбер М.С. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации // Фармация.- 1938.-№3-.С.1-7.
100. Ахрем А.А., Кузнєцова А.И. Тонкослойная хроматографія.-М.: Наука, 1965.-174 с.
101. С.І.Мерзлікін, В.С.Бондар, В.В.Болотов. Застосування хроматографії в тонких шарах сорбенту для ідентифікації субстанції діакамфу та її технологічних домішок // Вісник фармації.- 2002.-№1(29).-С.14-16.
102. Полуян С.М., Болотов В.В.Бондар В.С., Карпушина С.А. Ідентифікація бромгексину за допомогою тонкошарової хроматографії, кольорових реакцій та електрофорезу на папері // Вісник фармації.- 2000.-№2(22).-С.11-13.
103. Погосян О.Г., Болотов В.В., Ідентифікація фенігідину за допомогою методу хроматографії в тонких шарах сорбенту // Фармац. журн.- 1997.-№3.-С.35-39.
104. Баюрка С.В., Болотов В.В. Використання хроматографії в тонких шарах сорбенту та кольорових реакцій для виявлення фенікаберану // Фармац. журн.- 1997.-№3.-С.44-47.
105. Карташов В.А., Овсяников В.М., Куприкова Д.Е Вариант ТСХ-скрининга ядовитых и сильнодействующих азотсодержащих оснований // Судеб.-мед. експертиза.-1982.-№3.-С.39-41.
106. Родіонова Г.М. Разработка системы ТСХ-скрининга лекарственных веществ применительно к судебно-химическому аналізу: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук.-М., 1977.-23 с.
107. Мольберт К.А., Вигдергауз М.С. Введение в газовую хроматографію.-М.:Химия, 1990.-352 с.
108. О.О.Маміна , В.В.Болотов, В.С.Бондар. Скринінг деяких наркотичних та одурманюючих речовин основного характеру з використанням методу газорідинної хроматографії // Фармац. журн.- 2002.-№1.-С.47-51.
109. Дементьева Н.Н. Качественный газо-хроматографический анализ лекарственных веществ // Фармация.-1987.-Т.31, №3.-С. 34-40.
110. Степанова Е.Н. Газо-хроматографическое определение лекарственных веществ // Фармация.-1982.-Т.31, №23.-С. 36-37.
111. Турхельтауб Н.М. Луксия Б.М.. Газо-жидкостная хроматография высококипящих соединений.- М.: НИИТЭХим, 1970.-48с.
112. Высокоэффективная жидкостная хроматографія. Под ред. А.Меншина и др..-М.:Мир, 1988.- 88 с.
113. В.В.Болотов, І.І.Тернінко. Застосування високоефективної рідинної хроматографії в аналізі лепонексу при його сумісній присутності з іншими нейролептичними препаратами // Фізіологічно активні речовини.-2002.- №1(33).- С. 47-50.
114. Ayygar N.R., Bhide S.R. Simultaneous separation of the principal alkaloids in gum opium by reversed phase High performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1986. Vol.336. P.435-438.
115. Основы жидкостной хроматографии. Под ред. А.А.Жуховицкого-М.: Мир, 1973.- 264 с.
116. Huber J. F. K. Instrumentation for high performance liquid chromatography // J. Chromatogr. Library series. Amsterdam, 1981. Vol. 13. P. 104 166.
117. Государственная фармакопея СССР.- 11-е изд.М.: Медицина.- 1987.- Вып 1.- 336 с.
118. Державна фармакопея України/ Науково-експертний фармакопейний центр; Редкол.: В.П. Георгієвський (голова) та ін. Х.: PІРЕГ, 2001. 532 с.
119. Детерман Г. Гель-хроматография.- М.: Мир, 1970.- 352 с.
120. Гааль Э., Медьеши Г., Верецкой Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М.: Мир, 1982. 448 с.
121. Прусик З. Электромиграционные методы. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам. Л.: Мир, 1982. Ч. 2. С. 679 755.
122. Шахмамедов Н. Ф., Карпушина С. А. Использование электрофореза на бумаге для обнаружения бутироксана // Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. науч.-практ. конф. Харьков, 1992. С. 171.
123. Болотов В.В., Джуманазаров А.А., Карпушина С.А., Онов А.О. Застосування тонкошарової хроматографії та електрофорезу на папері для виявлення кордарону // Вісник фармації. 1994. №3-4. С.69-71.
124. Шахмамедов Н.Ф., Болотов В.В., Никитюк В.Г. Применение хроматографии в тонком слое сорбента для обнаружения бутироксана // Фармац. журн. 1991. - №3 (спе. вып., Ч. 1). С. 85-87.
125. Кучер М .М., Луцик М. Д., Крамаренко В. П. Застосування методу диск-електрофорезу для ідентифікації дроперидолу // Фармац. журн. 1985. №2. С. 72 73.
126. Маурер Г. Диск-электрофорез. Теория и практика электрофореза в полиакриламидном геле. М.: Мир, 1971. 248 с.
127. Успенская В. Д., Николаев Е. А., Смирнов М. Н. Электрофорез белков в крахмальном и полиакриламидном гелях. Современные методы в биохимии. М., 1968. С. 262 300.
128. Позднякова В. Т. Микрокристаллоскопический анализ фармацевтических препаратов и ядов. М.: Медицина, 1968. 228 с.
129. Вульф Ю.В. Избранные работы по кристаллофизике и кристаллографии. ГИТТЛ. М.- Л. 1952.
130. Буракова Т.Н. Кристаллооптические константы и их использование в микрохимическом анализе. Л.- 1964.
131. Коренман И. М. Микрокристаллоскопия. М.: Госхимиздат, 1955.- 432 с.
132. Казицина Л. А., Куплетская Н. Б. Применение УФ-, ИК- и ПМР-спектроскопии в органической химии. М.: Высш.шк., 1971. 264 с.
133. Свердлова О. В. Электронные спектры в органической химии. Л.: Химия, 1973. 248 с.
134. Сильверстейн Р., Басслер Т., Моррил Т. Спектроскопическая идентификация органических соединений. М.: Мир, 1977. 586 с.
135. Булатов Л. И., Калинкин И. П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. 432 с.
136. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. Москва: Химия, 1989. 447 с.
137. В.В.Болотов, В.Г.Ткаченко. Спектрофотометричне та екстракційнофотометричне визначення лопераміду // Вісник фармації. 2002. №4 (32). С. 12-14.
138. Кизим Е.Г. Ионометрический анализ лекарственных форм. Дис канд. хим. наук. Харьков, 1992.- 309 с.
139. European Pharmacopoea 4 th ed. Strasbourg, 2002.-2416 p.
140. Болотов В.В., Ахмедов Є.Ю., Карпушина С.А. Застосування тонкошарової хроматографії, кольорових реакцій та електрофорезу на папері для виявлення трамалу // Вісник фармації. 2000. №1 (21). С. 16-19.
141. Е.Л.Бондаренко, Э.Ю. Ахмедов, В.В. Болотов, Н.И. Филипчик. Определение трамала методом тонкослойной (ТСХ) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в витяжках из биологического материала // Тези доп. наук. конфер. молодих вчених та студентів, Харків, 2000. С.298.
142. Болотов В.В., Ахмедов Е.Ю. Екстракційно-фотометричне визначення трамалу // Вісник фармації. 1998.- №2(18).- С. 116-117.
143. Ионов В.П. Коэффициенты активности электролитов в водных растворах и гидратация ионных асоциатов // Теория и практика экстракционных методов.- М., 1985.- С.40-62.
144. С.В.Баюрка, В.В.Болотов, С.А.Карпушина, В.С.Бондар, О.О.Маміна. Екстракційно-фотометричне визначення галідору // Вісник фармації. 2001.- №4(28).- С. 30-32.
145. Болотов В.В., Ахмедов Е.Ю. Порівняльна оцінка методів виділення трамалу з біологічного матеріалу // Вісник фармації. 2001.- №1(25).- С. 16-19.
146. Пєтухова І.Ю. Розробка твердоконтактного тіамінселективного електроду та аналіз на його основі лікарських форм, що містять тіаміну бромід. Дис... канд. хім. наук. Харків, 1995. 130 с.
147. Зареченский М.А., Гайдукевич А.Н., Кизим Е.Г. Двухточечная узкоинтервальная градуировка ионселективных электродов при анализе лекарственных форм методом прямой потенциометрии // Хим.-фарм. журн. 1989. - №4, С.506-508.
148.