ХОЛЕСТЕРОЗ ЖОВЧНОГО МІХУРА: КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВо ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

Закревська олена валентинівна

УДК 616.366-002

ХОЛЕСТЕРОЗ ЖОВЧНОГО МІХУРА: КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

14.01.36. гастроентерологія

Д И С Е Р Т А Ц І Я
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Щербиніна Марина Борисівна,
доктор медичних наук, професор

Дніпропетровськ 2008

З М І С Т
стор.

Перелік умовних позначень...............................................................................

5

ВСТУП.................................................................................................................

6

РОЗДІЛ 1. Сучасні уявлення про холестероз жовчного міхура.....................

14

1.1. Визначення та поширеність холестерозу жовчного міхура.....................

14

1.2. Етіологія та патогенез холестерозу жовчного міхура..............................

15

1.3. Морфологічна картина холестерозу жовчного міхура.............................

21

1.4. Клінічний перебіг та діагностика холестерозу жовчного міхура............

23

1.5. Напрямки лікування холестерозу жовчного міхура................................

26

1.6. Характеристика захворювань, з якими проводився порівняльний аналіз холестерозу жовчного міхура...............................................................

27

РОЗДІЛ 2. Матеріал та методи дослідження....................................................

33

2.1. Дизайн дослідження та загальна характеристика хворих, що знаходились під спостереженням ....................................................................

33

2.2. Визначення та оцінка індексу маси тіла пацієнтів....................................

36

2.3. Визначення показників ліпідного спектру крові......................................

36

2.4. Методика виконання ультразвукового дослідження печінки та жовчного міхура.................................................................................................

37

2.5. Морфологічні методи дослідження жовчних міхурів.............................

39

2.6. Методика проведення ретроспективного аналізу....................................

41

2.7. Метод логістичної регресії ........................................................................

41

2.8. Метод штучних нейронних мереж ..........................................................

44

2.9. Методи статистичного аналізу.......................................

45

РОЗДІЛ 3. Порівняльна оцінка поширеності та особливостей клінічного перебігу жовчнокам’яної хвороби з холестерозом жовчного міхура та хронічним холециститом й ксантогранульоматозним холециститом...........

47

3.1. Оцінка поширеності біліарних захворювань, що вивчались: загальна, за віком та статтю.................................

47

3.2. Клінічна характеристика пацієнтів до проведення холецистектомії......

49

3.3. Результати ультразвукового дослідження печінки та жовчного міхура у пацієнтів до холецистектомії.....................................

53

3.4. Результати морфологічного дослідження жовчних міхурів...........

56

3.5. Власне спостереження клінічного випадку ксантогранульоматозного холециститу.......................................................

57

3.6. Обговорення результатів..........................................................................

62

РОЗДІЛ 4. Особливості морфологічного стану жовчного міхура при жовчнокам’яній хворобі з холестерозом жовчного міхура та з хронічним холециститом й ксантогранульоматозним холециститом..............................

66

4.1. Морфологічні зміни стінки жовчних міхурів при дифузному сітчастому холестерозі................................................

66

4.2. Холестероз жовчного міхура та хронічний холецистит: порівняльний аналіз стану стінки жовчного міхура................................................................

73

4.3. Оцінка морфологічного стану жовчного міхура при ксантогранульоматозному холециститі...........................................................

77

4.4. Холестероз та ксантогранульоматозний холецистит: порівняльний аналіз стану стінки жовчного міхура...............................................................

79

4.5. Обговорення результатів.............................................................................

80

РОЗДІЛ 5. Розробка діагностичної та лікувальної тактики при холестерозі жовчного міхура ..............................................................................................

85

5.1. Загальні дані про математичну модель для діагностики холестерозу жовчного міхура..................................................................................................

85

5.2. Вивчення кореляційних зв’язків між незалежними кількісними, якісними показниками з вихідною дихотомічною змінною при діагнозі холестерозу жовчного міхура......................................................................

87

5.3. Побудова штучної нейронної мережі....................................................

88

5.4. Розробка бальної шкали діагностики холестерозу жовчного міхура за допомогою логістичної регресії....................................................................

92

5.5.Оптимізація бальної моделі діагностики холестерозу жовчного міхура

100

5.6. Модифікація перебігу холестерозу жовчного міхура та зміни ліпідного спектру крові під впливом урсодезоксихолевої кислоти..............

102

5.7. Обговорення результатів..........................................................................

109

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ...................

112

ВИСНОВКИ.........................................................................................................

126

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.........................................................................

129

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

130

Список литературы

УЗАГАЛЬНЕННЯ ТА АНАЛІЗ РЕЗУЛЬТАТІВ

Проблема холестерозу ЖМ в сучасній гастроентерології набуває особливої значимості. Це обумовлено, в першу чергу, участю цього захворювання в холестериновому холелітіазі. Крім того, оскільки метаболічні захворювання з кожним роком реєструються все частіше, ймовірно зростання кількості ЖКХ за рахунок холестерозу ЖМ. Проте, патогенез захворювання багато в чому залишається предметом дискусій. Частина авторів вважає холестероз ЖМ однією з ланок розвитку атеросклерозу, інші місцевим проявом порушень холестеринового обміну. Частота виявлення холестерозу ЖМ після холецистектомії, з приводу ЖКХ, у різних країнах світу становить від 4,6 до 50,3%, але дані статистики, щодо поширеності захворювання в Україні, відсутні. Окрім холестерозу ЖМ, з уражень стінки органу відокремлюють хронічне запалення та КГХ. Останній вважають варіантом ускладнення ЖКХ з холестерозом ЖМ. В клінічній картині цих захворювань немає специфічності, що в сукупності з труднощами діагностики дифузного сітчастого холестерозу ЖМ за даними стандартного УЗД призводить до гіподіагностики захворювання в загальноклінічній практиці. Підходи до лікування ще остаточно не визначені. Уточнення особливостей застосування УДХК може позитивно вплинути на перебіг захворювання, профілактику його прогресування та формування холестеринових камінців. Все це зумовлює актуальність даної теми.
Метою даної роботи було підвищення ефективності діагностики й лікування холестерозу ЖМ на підставі вивчення клінічних особливостей перебігу та морфологічних змін стінки ЖМ в порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом та при КГХ. Для здійснення мети було проведене детальне дослідження особливостей клінічних, лабораторно-інструментальних та морфологічних проявів холестерозу ЖМ, які було визначено при порівнянні недуги з хронічним холециститом та КГХ.
За ретроспективним аналізом після видалення ЖМ при морфологічному дослідженні серед 4073 пацієнтів з ЖКХ (566 чол. й 3507 жін.) в 1177 пацієнтів (214 чол., 963 жін.) виявлений супутній холестероз ЖМ (28,9% випадків), у 38 (0,93%) випадках (9 чол., 29 жін.) встановлений КГХ, що на доопераційному етапі не було зазначено в діагнозі жодного пацієнта. Аналіз поширеності захворювань, які вивчались, співпадає з описаними в літературі [3, 4, 7, 12]. Таким чином можна зробити висновок, що досліджувана вибірка хворих є репрезентативною.
Дослідження підтвердило факт переваги біліарної патології серед жінок [38, 51, 71], проте, якщо у загальній групі жінки переважали майже в 6 разів, то при сполученні ЖКХ із холестерозом й в групі КГХ значення гендерної ознаки дещо знижувалось, та співвідношення чоловіки/ жінки становило відповідно 1/4,5 й 1/3.
Захворюваність холестерозом ЖМ зростає з віком, що підтвердило наше дослідження [65, 150, 152 ]. Середній вік пацієнтів із ЖКХ з холестерозом ЖМ та КГХ достовірно не відрізнявся від групи ЖКХ із хронічним холециститом і становив відповідно 54,7±1,1 р. (чол. 52,4±3,56 р., жін. 55,1±1,2 р.) та 54,85±2,2 р. (чол. 55,67±3,9 р., жін. 54,73±2,59 р.). При ЖКХ з холестерозом ЖМ 70,7% жінок були рівномірно розподілені за десятиліттями 45-54 р. й 55-64 р. При ЖКХ із хронічним холециститом середній вік пацієнтів склав 52,9±2,2 р. (чол. 59,5±5,3 р., жін. 51,9±2,4 р.). Пік захворюваності серед жінок прийшовся на період від 45 до 54 рр. (39,7%). КГХ спостерігався найбільш часто серед жінок у віці від 65 до 74 рр. (37,9%).
Тривалість доопераційного періоду захворювання при ЖКХ з холестерозом ЖМ в середньому становила 6,47±0,84 р. (чол. 6,3±2,9 р., жін. 6,5±0,88 р., р>0,05), ЖКХ із хронічним холециститом 6,62±1,17 р. (чол. 2,5±1,1 р., жін. 7,23±1,32 р., р<0,01), при КГХ 6,17±1,22 р. (чол. 2,62±0,97 р., жін. 6,3±1,3 р., р>0,05). У 7 (18,42%) пацієнтів із КГХ клінічні прояви патології ЖМ спостерігались менше 1 р.
Результати нашої роботи дозволяють виділити деякі особливості перебігу захворювань ЖМ у чоловіків. Так, клінічний період при ЖКХ з хронічним холециститом та КГХ в 2 рази коротше, ніж у жінок. КГХ у чоловіків з ЖКХ зустрічається в 2 рази частіше (1,59%), ніж серед жінок з ЖКХ (0,83%). Крім того, для чоловіків більш характерна поліморбідна патологія, сполучення з ураженням інших відділів травного тракту, порушення функції печінки й т.і. Це свідчить про можливі зміни реактивності організму, що може бути умовою формування ксантогранульоми в стінці ЖМ.
У клінічній картині обох груп з ЖКХ (100%) та КГХ (97,05%) провідним був біль у правому підребер’ї та надчеревній ділянці. Прояви біліарної диспепсії найбільш характерні для ЖКХ з холестерозом (57,35%). При ЖКХ із хронічним холециститом й КГХ цей синдром спостерігався відповідно 40,6 й 40% пацієнтів. Наявність в клінічній картині больового та диспепсичного синдромів у основної більшості досліджених хворих є типовим для ЖКХ [6, 8]. Проте інтоксикаційний синдром (слабкість, схуднення до 15 кг за 1-2 міс., втрата апетиту, лихоманка), синдром жовтяниці частіше реєструвався при ЖКХ з холестерозом ЖМ 26,5% та при КГХ 57,9%. Наростання такої симптоматики, ймовірно, пов’язане з більш важким перебігом ЖКХ з холестерозом та КГХ. Ускладнення в групі ЖКХ з холестерозом ЖМ зареєстровані в 7,35% випадках (абсцес 1,47%, камінь у шийці 1,47%, водянка ЖМ 4,41%). КГХ у 86,81% (механічна жовтяниця 26,32%, емпієма ЖМ у 44,7%, флегмонозно-виразкове ураження стінки у 15,79% випадках.
Зв’язок біліарної патології з порушенням обміну ліпідів показаний в багатьох дослідженнях [4, 5, 6, 10, 31], проте нами було виявлено значні розбіжності в групах, що вивчались, за даними ІМТ. При ЖКХ з холестерозом ЖМ ожиріння різних ступенів виявлено в 70±14,49% чоловіків й 69,47±6,05% жінок, при ЖКХ із хронічним холециститом ожиріння було виявлено тільки в жінок і складало 39,17±9,2% випадків (р<0,01 в порівнянні з жінками групи ЖКХ з холестерозом ЖМ), при КГХ - в 22,2±13,85% чол. (р<0,05 в порівнянні з чоловіками групи ЖКХ з холестерозом ЖМ) й 46,08±9,25% жінок (р<0,05 в порівнянні з жінками групи ЖКХ з холестерозом ЖМ). Надлишкова маса тіла за показником ІМТ була вищою серед пацієнтів більш старших вікових груп.
Окрім патології ЖМ у пацієнтів виявлено супутні хвороби. Дані про супутню патологію були підтверджені інструментальними методами дослідження, включаючи УЗД та ендоскопічні. Із захворювань травної системи найчастіше зустрічався хронічний панкреатит: при ЖКХ з холестерозом ЖМ 29,41%, при ЖКХ із хронічним холециститом 25%, при КГХ 47,37% випадків. Хвороби шлунку (виразкова хвороба й хронічний гастрит) відповідно в 11,76; 15,62 та 21,05% пацієнтів, стеатогепатоз 36,8; 12,5 та 7,89%. ІХС, ГХ при ЖКХ з холестерозом ЖМ страждали 64,7% пацієнтів, при ЖКХ із хронічним холециститом кількість цих осіб склала 46,9%, при КГХ 71,05% пацієнтів (р<0,05 в порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом). У чоловіків з КГХ, ІХС та ГХ спостерігались дещо частіше (88,9%), ніж у жінок (62%). Кількість хворих на цукровий діабет була схожою у всіх групах: 5,9% ЖКХ із холестерозом ЖМ; 6,3% ЖКХ із хронічним холециститом; 5,3% при КГХ.
Показники лабораторних досліджень (білірубіну крові, печінкових амінотрансфераз) вказували на низький рівень порушення функціонування печінки в групі ЖКХ із холециститом, що виходили б за рамки компенсації 12,5%. Але при ЖКХ з холестерозом ЖМ ці зміні реєстрували в 19,1%; ЖКХ; при КГХ в 36,84% хворих. Таким чином, ймовірний розвиток холестерозу ЖМ та КГХ на тлі порушення функціонування гепатоциту, що відповідає даним літератури [6, 14, 15].
УЗД визначило суттєву різнорідність ознак в групах, хоча більша частина хворих мали потовщення стінки ЖМ та гіпотонічну дисфункцію ЖМ. Проте, в групі ЖКХ з холестерозом ЖМ частіше, ніж при ЖКХ із хронічним холециститом, виявляли збільшення об’єму та розмірів ЖМ (р<0,05), ущільнення стінки (р<0,05) та одиночні камені (р<0,05), але деформацію ЖМ відзначали рідше. При ЖКХ з хронічним холециститом реєструється високий відсоток деформацій ЖМ (81,3%), перевищення сонологічної норми товщини стінки, а також її ущільнення в половині випадків, при цьому розміри ЖМ і його об’єм, зазвичай, перебувають у межах норми. У сукупності із клінічними проявами й результатами вивчення мікропрепаратів, при ЖКХ з хронічним холециститом, порушення відтоку жовчі виникають переважно внаслідок запалення, тривалість у часі якого підтверджує наявність у слизовій оболонці ЖМ атрофічних змін, як результату хронічного запального процесу [96, 97, 99].
Патогенез КГХ багато авторів пов’язують з порушенням евакуації жовчі із ЖМ, підвищенням тиску в ньому. Внаслідок цього відбувається надлишкове заповнення синусів Рокитанского-Ашофа, що призводить до їх розривів та проникненню ліпідів жовчі в товщу стінки органа. Це, у свою чергу, дає поштовх розвитку хронічного запального процесу з макрофагальною реакцією [18]. За нашими даними, при КГХ розміри ЖМ та товщина стінки (р<0,001) досягали найбільших значень, що означає значніші порушення відтоку жовчі із ЖМ ніж при інших захворюваннях. Безумовно, у порівнянні з пацієнтами обох груп із ЖКХ на фоні тих же патологічних процесів у стінці ЖМ формування ксантогранульоми має домінуюче значення. Застій жовчі призводить до збільшення розмірів ЖМ у половині випадків (55,8%). Об’єм ЖМ при КГХ досягає 90,04±4,7 см3.
За даними стандартного УЗД холестероз ЖМ можливо встановити у 8,8% пацієнтів, що відповідає даним інших дослідників [24]. Це, скоріше за все, пов’язано з тим, що ультразвукові критерії холестерозних змін ЖМ, що розроблені на сьогодні, є досить суб’єктивними та залежать від умов проведення дослідження. Наприклад, при роботі в режимі звичайної інтенсивності ультразвукового сигналу виявлення сітчастої форми холестерозу ЖМ складає 6% [24]. На практиці сонологи не змінюють режим роботи апарату протягом одного дослідження. Крім того, загальновідомо, що помилки інтерпретації ультразвукових даних щодо холестерозу ЖМ складають більше 70%, як у бік гіпо-, так й у бік гіпердіагностики [13]. Тому лікарі остерігаються виставляти цей діагноз.
За морфологічними формами холестероз ЖМ розподілився так: сітчастий осередковий 16,4%, сітчастий дифузний 64,2%; змішаний сітчасто-поліповидний 11,9% та поліповидний 7,5%. Це відповідає даним літератури, щодо переважної кількості сітчастого холестерозу ЖМ серед інших форм захворювання [15, 28, 89].
Незважаючи на те, що гістологічне дослідження вилученого при операції ЖМ проводиться завжди, у літературі ми не знайшли однозначного трактування нормальної гістологічної структури цього органу. Так, на думку Н.А. Юріної [91], О.Д. Луцик та А.Й. Іванової [90], А.А. Балабай [92] та даних Міжнародної анатомічної класифікації [93], стінка ЖМ представлена трьома шарами: слизовим, м'язовим та серозним, а в ділянці, пов'язаній з печінкою адвентиційною оболонкою. Н.К. Пермяков та А.Є. Подільський [89] вважають, що орган має підслизову основу, що зливається зі власною пластинкою слизової оболонки. Крім того О.Д. Луцик з А.Й. Івановою [90] трактують ворсинки як складки, хоча Н.К. Пермяков та А.Є. Подільський виділяють наявність ворсинок у структурі слизової оболонки ЖМ [89]. У нашому дослідженні ми дотримувалися міжнародної анатомічної класифікації [93].
Морфологічне дослідження з’ясувало, що при холестерозі ЖМ ознаки деформації були відсутні. Патологічний процес локалізувався в тілі ЖМ і дні в 19 випадках (67,9%); у тілі 6 ЖМ (21,4%); в 3 ЖМ (10,7%) ураження торкнулось усіх відділів органу. Характерним для всіх ЖМ було нерівномірне потовщення стінки, середнє значення товщини стінки в групі становило 3,6±0,16 мм.
У ЖМ із хронічним холециститом в 42% випадків стінка ЖМ була деформована внаслідок перенесеного перихолециститу та рівномірно ущільнена всім протягом (середнє значення товщини 3,7±0,16 мм). Результати стереометричного аналізу препаратів відображено в табл.2.
При КГХ стінка ЖМ була ущільнена, нерідко хрящоподібна, місцями з потовщенням до 20 мм та у 5 випадках (13,16%) нагадувала рак ЖМ. В 16 випадках (42,1%) КГХ супутнім був виявлений виражений дифузний сітчастий холестероз ЖМ. Ксантогранульоми були розташовані в слизовій оболонці, сполучнотканинних прошарках м’язової, а також в сполучнотканинній основі серозної оболонки ЖМ та складались зі скупчень ксантомних клітин (деякі з них, на відміну від холестерозу ЖМ, утримували пігментовані ліпоїдні включення гранули ліпофусцина, різного розміру й форми, що перебувають на різній стадії деградації). Ксантогранульоми переважно локалізувались в тілі 29 (76,47%), в дні 6 (14,7%) та в шийці 3 (8,82%). В 33 (88,6%) випадках ксантогранульоми були поодинокі.
За результатами кількісного аналізу клітинних елементів запалення в групі ЖКХ з холестерозом ЖМ практично було відсутнє. При ЖКХ з холестерозом ЖМ морфологічні зміни в стінці ЖМ мають дистрофічний характер. Це зумовлено інфільтрацією її ліпідами й утворенням ксантомних клітин, і може супроводжуватися нерізко вираженими склеротичними змінами слизової оболонки. За результатами кількісного аналізу клітинних елементів частка плазматичних клітин у всіх відділах була незначною, що може побічно свідчити про відсутність вираженої активності імунологічних реакцій при холестерозі ЖМ. При хронічному холециститі запальний процес призводить до атрофічно-склеротичних змін. При КГХ у 63,16% спостерігали атрофію слизової оболонки ЖМ, а у 36,84%, навпаки, гіперпластичні процеси з утворенням поліпів, часто холестеринових, високих складок.
Порівняльний морфометричний аналіз стінки ЖМ при КГХ та холестерозі показав збільшення кількості ксантомних клітин у групі КГХ в 10 разів (43,96±3,43%, р<0,001), лімфоцитів в 20 разів (23,84±4,25%, р<0,001), плазматичних клітин в 2,5 рази (0,33±0,11%, р>0,05), відповідно лимфоцитарно-плазмоцитарний коефіцієнт зріс до 72,24. Кількість нейтрофілів зросла в 49,7 разів (6,16±2,72%, р<0,05), еозинофілів в 16 разів (0,64±0,34%, р>0,05).
Результати даної роботи продемонстрували значний асоціативний зв’язок між клітинними елементами: ЖКХ з холестерозом ЖМ ксантомні клітини-епітелій (r=0,46, р<0,01), ксантомні клітини-лімфоцити (r=0,47, р<0,01), лімфоцити-плазмоцити (r=0,5, р<0,001), лімфоцити-нейтрофіли (r=0,53, р<0,001), плазмоцити-нейтрофіли (r=0,54, р<0,001);
ЖКХ з хронічним холециститом лімфоцити-плазмоцити (r=0,92, р<0,001), лімфоцити-нейтрофіли (r=0,8, р<0,001), лімфоцити-еозинофіли (r=0,79, р<0,001), плазмоцити-нейтрофіли (r=0,85, р<0,001), плазмоцити-еозинофіли (r=0,81, р<0,001), нейтрофіли-еозинофіли (r=0,99, р<0,001);
КГХ лімфоцити-строма r=- 0,98, р<0,001, плазмоцити-еозинофіли r=-0,99, р<0,001.
Таким чином, при холестерозі ЖМ морфологічні зміни в стінці ЖМ мають дистрофічний характер. Це може бути обумовлено її інфільтрацією ліпідами й утворенням ксантомних клітин і супроводжуватися нерізко вираженими склеротичними змінами слизової оболонки. При хронічному холециститі запальний процес призводить до атрофічно-склеротичних змін слизової оболонки. При холецистолітіазі, що супроводжується дифузною сітчастою формою холестерозу ЖМ або хронічним холециститом, переважною локалізацією ураження є тіло й дно ЖМ. Це, ймовірно, пов’язано з морфо-функціональними особливостями органа.
Стромально-епітеліальний індекс порівнянний між холестерозом ЖМ та хронічним холециститом за величиною. Однак при холестерозі ЖМ його значення обумовлене функціональним станом епітелію ЖМ, а при хронічному холециститі явищами атрофії зі склерозуванням слизової оболонки. У нормі кожна клітина епітелію слизової оболонки ЖМ нагадує сусідню. При холестерозі ЖМ спостерігається явна різнотипність епітеліоцитів за висотою та формою, що, безумовно, призводить до його дисфункції, зокрема, порушенню процесів всмоктування [61, 63,]. Показано [69, 182], що епітелій ЖМ бере активну участь у метаболізмі компонентів жовчі. Вважають, що ослаблення цієї функції викликає її неповноцінну переробку й нездатність макрофагів до подальшої утилізації цих компонентів, що є причиною утворення ксантомних клітин у стромі слизової оболонки [75]. Це підтверджує наявність кореляційного зв'язку між показниками об'ємної частки епітелію слизової оболонки ЖМ і кількістю ксантомних клітин (r=0,46). Окрім процесів, властивих холестерозу й хронічному холециститу, виявлені додаткові морфологічні особливості стану ЖМ. Хоча розміри ЖМ в обох групах спостереження в основному збережені, має місце тенденція: при холестерозі до їхнього зменшення за рахунок склерозування в зоні скупчення ліпідів; при хронічному холециститі до їхнього збільшення внаслідок гіперплазії слизової оболонки, потовщення її складок і гіпертрофії м’язового шару. Стромально-епітеліальний індекс співставимий між групами за величиною.
Проведене дослідження показало, що утворення каменів у порожнині ЖМ супроводжує будь-який процес в стінці органу. Клінічна симптоматика у пацієнтів, хворих на ЖКХ, обумовлена як наявністю холелітіазу, так і процесами запалення, холестерозу ЖМ, рідше КГХ. Крім того, підтверджено сполучений вплив обмінних та запальних процесів при цій патології. Виявлені структурні зміни ЖМ можуть пояснити розвиток різних функціональних порушень у хворих на ЖКХ, у першу чергу у вигляді зниження концентраційної й моторної функції ЖМ, і, деякою мірою поліморфізм клінічної симптоматики [9, 32, 40, 44, 57].
З іншого боку, в останній час в літогенезі велике значення надається змінам біохімічного складу та транспорту жовчі [79, 84, 182]. При цьому в жовчі й конкрементах, крім підвищення рівня холестерину, показана наявність білка [60]. Однією з можливих причин підвищеної секреції білкового компоненту може бути хронічний запальний процес, що розвивається в стінці ЖМ первинно або приєднується в перебігу ЖКХ.
Ідентифіковані метаболічні й генетичні шляхи, що визначають регуляцію ліпідів міхурної жовчі. Відома наявність скевенджер-рецепторів класу В1 (SR-B1) в апікальному кінці епітеліальних клітин [181], функціонування на їхніх мембранах касетних білків-транспортерів (АВС) [84], участь епітеліоцитів у синтезі апобілків [85]. Підвищення кількості холестерину жовчі сприяє експресії SR-B1 на поверхні епітеліоцитів, активації механізмів транспорту ліпідів у стінку ЖМ. Зміни стану епітеліального шару ЖМ призводять до декомпенсації адаптаційних механізмів у ЖМ, що сприяє прогресуванню холелітіазу.
У групі із хронічним холециститом патологічний процес протікає з вираженими атрофічними й склеротичними змінами слизової оболонки. Запальна інфільтрація стінки, деформації ЖМ можуть мати патогенетичне значення в порушенні пасажу жовчі. Застійні явища в ЖМ згодом ведуть до розвитку склеротичних процесів у стінці ЖМ й, отже, до порушення його скорочувальної функції аж до атонії. Однак така морфологічна картина не дозволяє дати відповідь на питання, що постійно задають собі дослідники: чи можливо в цьому випадку виключити наявність ліпідних включень у стінці ЖМ на більш ранніх етапах становлення патології.
За старими класифікаціями КГХ вважався однією із форм холестерозу ЖМ [цит. за 89]. В теперішній час захворювання трактують як окрему нозологію [17]. КГХ не має специфічних клінічних проявів, до періоду розвитку ускладнень. За отриманими морфологічними даними ксантагранульоми утворені скупченням ксантомних клітин (більшість з яких, на відміну від холестерозу ЖМ, утримують пігментовані ліпоїдні включення гранули ліпофусцина, різного розміру й форми, що перебувають на різній стадії деградації), лімфоцитів та плазмоцитів. Але змінюється співвідношення клітинних елементів, в основному за рахунок зростання лімфоцитів. З метою уточнення суті цього процесу перспективно визначити присутні у ксантогранульомі субпопуляції Т-лімфоцитів. Таким чином, КГХ можна розглядати як холестероз ЖМ, що супроводжується певним типом запальної реакції, яка відноситься до запалення сповільненого типу. Враховуючи, що на доопераційному етапі КГХ не встановлено в жодному випадку, методи діагностики цього захворювання потребують подальших розробок. При виникненні підозри на КГХ перспективним є виконання біопсії утворення стінки ЖМ тонкою голкою під контролем УЗД [180] з наступним гістологічним дослідженням.
З огляду на вищезазначене, необхідна розробка способу діагностики холестерозу ЖМ, який не буде потребувати додаткового обладнання, й дозволить проводити ранню діагностику холестерозу ЖМ. В іноземних джерелах показана можливість розробки математичних моделей диференційної діагностики захворювань ЖМ, зокрема поліповидного холестерозу ЖМ від злоякісних новоутворень [119, 120]. Проте щодо аналогічної розробки стосовно сітчастого холестерозу дані відсутні. З метою підвищення рівня виявлення холестерозу ЖМ на підставі даних, які досліджуються при синдромі правого підребер’я, нами була розроблена математична модель діагностики цього захворювання з градацією вагомості у балах 24 клінічних та лабораторно-інструментальних ознак, які стандартно визначаються у пацієнтів при синдромі правого підребер’я в загальноклінічній практиці. За допомогою цієї системи можливо встановити наявність або відсутність цієї патології. Якщо загальна сума отриманих балів менше 233, то холестероз ЖМ не діагностується, якщо більше зазначеного числа, то діагностується холестероз ЖМ.
Запропонований спосіб діагностики холестерозу ЖМ забезпечив на тестових даних вірну постановку діагнозу у 83,8% випадків. Його специфічність складає 91,80%, чутливість 92,11%.
Проведений математичний аналіз виявив, що серед 24 досліджуваних показників найбільш значимими ознаками виявились вік, ГХ, стеатогепатоз, біліарна диспепсія, розміри ЖМ, ущільнення стінки, наявність каменя в шийці ЖМ, вміст холестерину в сироватці крові. Ці дані підтверджують, що ЖМ є одним з органів-мішеній при метаболічному синдромі та атерогенній дісліпідемії, тому можливо вважати холестероз ЖМ системним проявом порушень метаболізму холестерину [180]. Оскільки наведена вище бальна система достатньо складна в повсякденному користуванні, то на підставі виділених ознак був розроблений скорочений варіант з урахуванням 6 клінічних та ультразвукових даних. Якщо сума отриманих балів менше 12, то холестероз ЖМ не діагностується, якщо більше 12, то діагностується холестероз ЖМ. Чутливість розробленої моделі дорівнює 63,77%, а специфічність 63,41%. Скорочена бальна система скеровує на вірну постановку діагнозу у 68% випадків. Скорочену бальну систему доцільно використовувати для скринінгу патології.
Своєчасне встановлення метаболічного характеру процесу, етіопатогенетичне лікування сприяє попередженню прогресування запалення та літогенезу. У цьому зв’язку важливий пошук лікарських препаратів, здатних впливати на метаболізм ліпідів у цілому, і здатних, зокрема, активувати зворотний транспорт холестерину зі стінки ЖМ, забезпечуючи відновлення його функцій. Проведені дослідження свідчать, що Урсофальк відповідає зазначеним вимогам.
Тепер розкриті деякі механізми ефектів УДХК у реалізації зниження рівня сироваткового та біліарного холестерину. Це збільшення в жовчі УДХК як фізіологічного носія холестерину, що приводить до порушення всмоктування холестерину в кишечнику більш швидкого його виведення [33], а також пригнічення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим-А редуктази (ГМГ-КОА редуктази), що є одним із ключових ферментів у синтезі холестерину [131]. Зменшення вмісту холестерину жовчі сприяє зворотному транспорту ліпідів зі стінки ЖМ у жовч [94]. В ряді робіт показано, що УДХК поліпшує скоротність м’язового шару органа, зменшує вміст холестерину в клітинних мембранах, позитивно впливає на біохімічні параметри оксидативного стресу [127], зменшує кількість білка й муцину в жовчі. Ці феномени дозволяють пояснити усунення клінічних проявів, нормалізацію показників ліпідного спектра й регрес УЗ-ознак холестерозу ЖМ при застосуванні Урсофальку в наших пацієнтів.
Показано вплив урсодезоксихолевої кислоти на модифікацію перебігу холестерозу ЖМ у хворих з нормальним та підвищеним рівнем ЗХС. Після початку урсотерапії у всіх пацієнтів відбулося значне поліпшення загального стану, значно зменшилися прояви біліарної диспепсії, був купіруваний больовий синдром.
При оцінці ліпідного спектра крові через 3 місяці після лікування встановлено, що відбулося зниження рівня ЗХС в обох досліджуваних групах (р<0,05) переважно за рахунок ЛПНЩ (р<0,05) і ЛПДНЩ та відповідно зниження КА, що відповідає даним літератури з цього питання. У зміні показників ЛПДНЩ, ЛПВЩ, і ТГ статистично достовірної різниці до й після лікування не зафіксовано, однак в обох групах є тенденція до нормалізації їх значень.
Позитивна динаміка УЗ-ознак відзначена у всіх пацієнтів. Істотно кращою вона була в пацієнтів з нормальним ЗХС. В 27 (84,38%) пацієнтів практично не визначалися УЗ-ознаки холестерозу, товщина стінки зменшилася до 2,45±0,36 (р<0,05) мм, в 21 (65,63%) випадків зник біліарний сладж, в 1 (3,13%) пацієнта зникли дрібні конкременти. Скоротливість ЖМ збільшилася до 61,48±5,2% (р<0,05 у порівнянні з даними до лікування). Була тенденція до зменшення розмірів долей печінки: правої на 8,5%, лівої на 9,4%. В групі з підвищеним рівнем ЗХС зменшення УЗ-ознак холестерозу відзначено у всіх пацієнтів, регрес захворювання в 8 (26,7%) пацієнтів. Товщина стінки зменшилася до 3,3±0,34 мм (р<0,05), біліарний сладж зник в 23 (76,7%) пацієнтів, в 3-х (10%) пацієнтів зникли дрібні конкременти. Скоротливість ЖМ збільшилася до 59,43±6,77% (р<0,05 у порівнянні з даними до лікування). Права доля печінки зменшилася на 10,1%, ліва доля на 12,4%. Однак, незважаючи на зменшення розмірів печінки в обох групах, значимого впливу УДХК на УЗ-ознаки перебігу гепатостеатозу не відзначено. В групі хворих з нормальним рівнем ЗХС ефективність терапії, що проводилась, була в тричі вища (р<0,001).
Слід зазначити, що Урсофальк є безпечним препаратом і добре переноситься пацієнтами. Отримані результати дають можливість обговорювати й підбирати нові режими раціональних схем проведення урсотерапії при холестерозі ЖМ. Так, відома клінічно значима здібність препаратів групи статинів пригнічувати ГМГ-КОА редуктазу, що активно використовуються для лікування дисліпідемій у кардіології. Показано, що якщо при монотерапії УДХК її зміст у жовчі досягає тільки 35%, то при сполученні УДХК зі статинами її пул у жовчі зростає до 48%. [181]. Тому перспективною є комбінація Урсофальку зі статинами для лікування холестерозу ЖМ.
Таким чином, у пацієнтів з біліарними захворюваннями доцільне використання бальних систем діагностики холестерозу ЖМ. Необхідним є диференційований підхід до лікування холестерозу ЖМ з урахуванням значення ЗХС.

висновки

У дисертаційній роботі знайшло вирішення актуальне науково-практичне питання щодо нового підходу до діагностики та покращення медикаментозного лікування холестерозу ЖМ на підставі розкриття клінічних особливостей його перебігу та визначення морфологічних змін стінки ЖМ у порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ.
1. Холестероз ЖМ виявляється в 28,9% випадках, КГХ у 0,93% серед пацієнтів з ЖКХ, яким було здійснено холецистектомію. Частота біліарних захворювань, що вивчались, залежить від статі та збільшується з віком. За кількістю пацієнтів у загальній групі прооперованих з приводу ЖКХ жінки переважали майже в 6 разів. При ЖКХ з холестерозом ЖМ та у групі КГХ співвідношення чоловіки/ жінки становило відповідно 1/4,5 й 1/3. Переважну кількість пацієнтів становлять особи старше 45 р.
2. Важкіший перебіг у порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом визначений при ЖКХ з холестерозом ЖМ (7,35% ускладнень) та КГХ (86,81% ускладнень). При холестерозі ЖМ надлишкова маса тіла збільшується з віком та спостерігається однаково часто як у чоловіків (70%) так і у жінок (69,47%). Особливостями перебігу біліарної патології у чоловіків є в 2 рази коротший клінічний період захворювання при ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ, в 2 разі частіше захворюваність на КГХ та поліморбідна патологія.
3. За даними стандартного УЗД холестероз ЖМ можливо встановити у 8,8% пацієнтів. В групі ЖКХ з холестерозом ЖМ частіше, ніж при ЖКХ із хронічним холециститом, виявляли збільшення об’єму та розмірів ЖМ (р<0,05), ущільнення стінки (р<0,05) та одиночні камені (р<0,05), проте деформацію ЖМ відзначали рідше. При КГХ досягали найбільших значень розміри ЖМ та товщина стінки (р<0,001).
4. За морфологічними формами холестероз ЖМ був: сітчастий осередковий 16,4%, сітчастий дифузний 64,2%; змішаний сітчастий-поліповидний 11,9% та поліповидний 7,5%. Переважною локалізацією ураження є тіло та дно ЖМ. При ЖКХ з холестерозом ЖМ мають місце дистрофічні процеси: зростання інтенсивності інфільтрації слизової оболонки ЖМ ксантомними клітинами відбувалося на тлі значної об'ємної частки епітелію (r=0,46, р<0,01) і збільшення кількості лімфоцитів (r=0,47, р<0,01). Зріст числа лімфоцитів супроводжувався збільшенням кількості плазмоцитів (r=0,5, р<0,001) і нейтрофілів (r=0,53, р<0,001), між співвідношенням останніх також виявлена певна закономірність: плазмоцити-нейтрофіли (r=0,54, р<0,001).
5. При ЖКХ із хронічним холециститом в стінці переважають атрофічно-склеротичні процеси. В цій групі співвідношення клітин становлять: лімфоцити-плазмоцити (r=0,92, р<0,001), лімфоцити-нейтрофили (r=0,8, р<0,001), лімфоцити-еозинофіли (r=0,79, р<0,001), плазмоцити-нейтрофили (r=0,85, р<0,001), плазмоцити-еозинофіли (r=0,81, р<0,001), нейтрофили-еозинофіли (r=0,99, р<0,001). При КГХ виявляється хронічне запалення за участю Т-лімфоцитів. При КГХ виявлено кореляційний зв'язок: лімфоцити-строма (r=-0,98, р<0,001), плазмоцити-еозинофіли (r=-0,99, р<0,001).
6. Аналіз методом логістичної регресії клінічних та лабораторно-інструментальних показників, які доступні в загальноклінічній практиці та, як правило, визначаються при синдромі правого підребер’я, дозволив надати значимість окремим ознакам на підставі їх градації в балах. Розроблена розгорнута бальна система діагностики холестерозу ЖМ за 24 ознаками. Розгорнута система забезпечує вірну постановку діагнозу у 83,8% випадків, має специфічність 91,80%, чутливість 92,11%.
7. За допомогою ШНМ встановлено 6 найбільш значущих клінічних та інструментальних ознак для діагнозу холестерозу ЖМ, а саме: вік, наявність у хворих гіпертонічної хвороби, біліарної диспепсії, біліарного сладжу в порожнині ЖМ, продовжний розмір ЖМ натще та ущільнення стінки ЖМ. Це є достатнім для скринінгу холестерозу ЖМ за скороченою бальною системою, яка забезпечує вірну постановку діагнозу у 68% випадків, має специфічність 63,41%, чутливість 63,77%.
8. УДХК має позитивний вплив на перебіг дифузного сітчастого холестерозу ЖМ, забезпечуючи клінічний регрес, усунення УЗ-ознак захворювання з відновленням функціональної активності ЖМ та тенденцією до нормалізації ліпідного спектру крові. При вихідному рівні ЗХС сироватки крові менше 5,2 ммоль/л ефективність лікування в 3 рази вища, ніж при підвищенні значення цього показника (р<0,001).

практичні рекомендації

1. Для визначення з високою вірогідністю холестерозу ЖМ доцільно використовувати розгорнуту бальну систему діагностики захворювання за 24 клінічними та лабораторно-інструментальними ознаками. Якщо загальна сума балів за оцінкою симптомів перевищує 233 пацієнт страждає на холестероз ЖМ.
2. Як скринінговий тест рекомендується використовувати скорочену бальну систему діагностики холестерозу ЖМ за 6 клінічними та УЗ-ознаками. Якщо сума балів перевищує 12, це свідчить про необхідність подальших досліджень для уточнення діагнозу.
3. Для лікування дифузного сітчастого холестерозу ЖМ доцільно призначення урсотерапії протягом 3-х місяців у дозі 10-15 мг/ кг маси тіла, одноразово на ніч. Зазначена терапія сприяє регресу захворювання та нормалізації ліпідного спектру крові.
4. При призначенні УДХК пацієнтам з холестерозом ЖМ доцільно визначати ліпідний спектр крові та враховувати рівень ЗХС сироватки крові. При вихідних показниках ЗХС сироватки крові, що відповідають нормі, ефективність лікування була в 3 рази вище, ніж їх підвищенні.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Portincasa P., Moschetta A., Palasciano G. Colesterol gallstone diasease // Lancet. 2006. Vol.368. P. 230-239.
2. Shaffer E. Gallstone disease: Epidemiology of gallbladder stone disease // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006. №20. Р. 981-996.
3. Owen C., Bilhartz L. Gallbladder polyps, cholesterolosis, adenomyomatosis, and acute acalculous cholecystitis // Semin. Gastrointest. Dis. 2003.