Клименко Сергій Вікторович. Молекулярно-біологічні особливості субстратних клітин та механізми медикаментозної резистентності у хворих на гостру лейкемію, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС

Краткое описание

Клименко Сергій Вікторович. Молекулярно-біологічні особливості субстратних клітин та механізми медикаментозної резистентності у хворих на гостру лейкемію, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС : дис... д-ра мед. наук: 14.01.31 / АМН України; Інститут гематології та трансфузіології. - К., 2006

Клименко С.В.Молекулярно-біологічні особливості субстратних клітин та механізми медикаментозної резистентності у хворих на гостру лейкемію, які постраждали внаслідок аварії на ЧорнобильськійАЕС. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.31 гематологія та трансфузіологія. Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2006.
У дисертації на основі комплексного вивчення результатів лікування, клініко-гематологічних, цитогенетичних, молекулярно-біологічних особливостей, факторів медикаментозної резистентності радіаційно-асоційованих лейкемій наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми щодо оптимізації тактики лікування гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) і гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ) у осіб, які зазнали дії іонізуючої радіації внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС. Одержано пріоритетні дані про патогенез пухлинного процесу, особливості фенотипових характеристик субстратних клітин, своєрідність перебігу гострої лейкемії у разі радіаційної асоційованості захворювання, розроблено стратегію лікування ГМЛ і ГЛЛ, що розвинулись в учасників ліквідації наслідків аварії та жителів радіоактивно забруднених територій.

На основі комплексного вивчення результатів лікування, клініко-гематологічних, молекулярно-біологічних особливостей, факторів медикаментозної резистентності радіаційно-асоційованих лейкемій наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми щодо оптимізації тактики лікування ГМЛ і ГЛЛ у осіб, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС. Одержано пріоритетні дані про патогенез пухлинного процесу, особливості фенотипових характеристик субстратних клітин, своєрідність перебігу ГЛ у разі радіаційної асоційованості захворювання, розроблено стратегію лікування ГМЛ і ГЛЛ, що розвинулись в учасників ЛНА та жителів радіоактивно забруднених територій.
Показано, що ГЛ в учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій характеризується своєрідністю клініко-гематологічної картини. ГМЛ в опромінених осіб частіше, ніж спонтанний лейкемічний процес, представлена промієлоцитарним морфологічним варіантом (М3 за ФАБ класифікацією). За радіаційно-асоційованих ГМЛ і ГЛЛ частіше, ніж у разі спонтанних реєструється підвищений рівень ЛДГ, а за ГМЛ й інші фактори несприятливого прогнозу перебігу захворювання, зокрема розвиток із МДС, наявність інфекційного процесу та трансфузійна залежність під час маніфестації захворювання.
Порівняльний аналіз свідчить, що результати лікування хворих на ГЛ учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій істотно відрізняються від таких у разі спонтанних випадків захворювання тривалістю виживання та відповіддю на терапію. Хворі на радіаційно-асоційовані ГМЛ і ГЛЛ рідше досягають повної морфологічної ремісії та характеризуються коротшим загальним виживанням, ніж пацієнти зі спонтанними лейкеміями. Гостра мієлоїдна лейкемія у осіб, які зазнали дії ІР, частіше представлена резистентними до цитостатичного лікування формами захворювання.
Встановлено, що лейкемічний процес у осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, характеризується багатофакторністю медикаментозної резистентності, яка включає своєрідність патогенезу, утягування в її формування транспортних протеїнів, порушення регуляції апоптозу, генетичну нестабільність лейкемічного клону та нестачу мішеней для спрямованого протипухлинного лікування. У пацієнтів відзначаються ознаки множинних процесів та чинників, які зумовлюють нечутливість субстратних клітин до цитостатичної терапії.
З’ясовано, що спектр молекулярно-біологічних ознак радіаційно-асоційованих випадків ГМЛ зміщений у бік втрат і набуття хромосомного матеріалу з невипадково високою частотою делецій 5q і/або 7q та 7р. Перспективним окремим кандидатом на роль маркера радіаційно-індукованого лейкемічного процесу є точкова мутація генаAML1.
Доведено, що транслокації з утягуванням генівAML1іMLLне є розповсюдженими при лейкемії, що виникла в осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, а транслокаціяAML1/ETOзустрічається за радіаційно-асоційованої ГМЛ рідше, ніж за спонтанної.
Показано, що лейкемічні клітини у пацієнтів з ГМЛ, які зазнали дії іонізуючого випромінювання внаслідок аварії на ЧАЕС, частіше, ніж у разі захворювання, що виникло спонтанно, гіперекспресують Р-глікопротеїн. Гіперекспресія Р-глікопротеїну асоціюється з резистентністю лейкемічного клону до цитостатичної терапії. Р-глікопротеїн негативність у разі неадекватності супровідної терапії ГМЛ не зумовлює перевагу щодо загального виживання відносно хворих з гіперекспресією Р-глікопротеїну через підвищену ранню летальність.
Встановлено, що лейкемічний процес у осіб, опромінених унаслідок аварії, характеризується порушенням експресії регуляторів апоптозу. За радіаційно-асоційованої ГМЛ частіше, ніж за спонтанній, визначається гіперекспресія антиапоптозного протеїну BCL-2 і негативність щодо експресії проапоптозного рецептора CD95. Значною причиною формування стану медикаментозної резистентності у хворих на радіаційно-асоційовану ГЛЛ слід вважати поширену гіперекспресію інгібіторів апоптозу BCL-2 та BCL-XL.
Доведено, що субстратні клітини в учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій, хворих на ГЛ, з високою частотою виявлення єBCR/ABLпозитивними. Радіаційно-асоційована ГМЛ характеризується транслокацієюBCR/ABLнепропорційно частіше від спонтанної.
Отримані докази, що мутації генаFLT3не відіграють істотної ролі в лейкемогенезі при розвитку ГМЛ і ГЛЛ в осіб, постраждалих унаслідок Чорнобильської катастрофи, а рецептор FLT3 не може бути перспективною мішенню для лікування радіаційно-асоційованої лейкемії. У разі дуплікаціїгенаFLT3ГМЛ у опромінених осіб непропорційно частіше, ніж за спонтанної лейкемії, характеризується наявністю множинних мутантів, що свідчить про генетичну нестабільність пухлини.
Особливості формування стану медикаментозної резистентності, його багатофакторний характер, молекулярно-біологічні характеристики субстратних клітин хворих на радіаційно-асоційовані ГЛ учасників ЛНА та жителів радіоактивно забруднених територій спонукають більшість із них відносити до групи високого ризику.
Запропоновано стратегію лікування постраждалих унаслідок аварії на ЧАЕС, згідно якої за відсутності у пацієнта прогностичних маркерів сприятливої відповіді на стандартну хіміотерапію та неможливості здійснити алогенну трансплантацію СГК, хворих на радіаційно-асоційовану ГЛ слід розглядати як першочергових кандидатів на включення до протоколів клінічних випробувань перспективних методів лікування.