КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЛІКУВАННЯ ТА МЕДИЧНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ НЕКАЛЬКУЛЬОЗНИЙ ХОЛЕЦИСТИТ, ПОЄДНАНИЙ З ХРОНІЧНИМ ВІРУСНИМ ГЕПАТИТОМ С МІНІМАЛЬНОГО СТУПЕНЯ АКТИВНОСТІ НА ТЛІ ВТОРИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТНИХ СТАНІВ

Краткое описание

ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Соцька Яна Анатоліївна

УДК 616.36-002:576.343-57.05.12

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЛІКУВАННЯ ТА
МЕДИЧНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ НЕКАЛЬКУЛЬОЗНИЙ ХОЛЕЦИСТИТ, ПОЄДНАНИЙ З ХРОНІЧНИМ ВІРУСНИМ ГЕПАТИТОМ С МІНІМАЛЬНОГО СТУПЕНЯ АКТИВНОСТІ НА ТЛІ ВТОРИННИХ ІМУНОДЕФІЦИТНИХ СТАНІВ

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація на здобуття
наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
Фролов Валерій Митрофанович,
доктор медичних наук, професор
заслужений діяч науки і техніки України

Луганськ 2009

ЗМІСТ

Список умовних скорочень...

5

ВСТУП...

7

РОЗДІЛ 1. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ, ЛІ­КУ­­ВАННЯ ТА МЕДИЧНА РЕАБІЛІТАЦІЯ ХВОРИХ ЗІ СПО­ЛУ­ЧЕ­НОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ПЕЧІНКИ ТА ЖОВЧНОГО МІХУРА, ПО­ЄДНАНОЮ З ВТОРИННИМИ ІМУНОДЕФІЦИТНИМИ СТА­НАМИ (огляд літератури)...........................

16

1.1.Частота зустрічаємості та загальні закономірності патогенезу хро­нічної патології гепатобіліарної системи, поєднаної з вторинними іму­нодефіцитними станами ...

16

1.2. Клініко-патогенетичні особливості ХНХ в сучасних умовах .........

22

1.3. Сучасні підходи до лікування хворих на ХНХ ...

28

1.4. Клініко-патогенетична характеристика та раціональні підходи до лі­кування ХВГС з низьким та мінімальним ступенем активності пато­ло­гічного процесу в печінці.

37

1.5. Клініко-патогенетична характеристика вторинних імуно­дефі­цит­них станів та їх взаємозв’язок з хронічною патологією гепатобіліарної системи...

46

1.6. Загальна характеристика фармакологічної дії препаратів, які об­ра­ні для лікування та медичної реабілітації хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС мінімального ступеня активності на тлі ВІДС

54

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..

73

2.1. Загальна характеристика обстежених хворих..

73

2.2. Методи дослідження, які використовувалися .

77

РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО-БІОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЄД­НАНОЇ ПАТОЛОГІЇ ГБС: ХНХ, СПОЛУЧЕНОГО З ХВГС МІНІ­МА­­ЛЬНОГО СТУПЕНЯ АКТИВНОСТІ НА ТЛІ ВІДС.

86

3.1. Клінічна характеристика обстежених хворих зі сполученою пато­логією ГБС на тлі ВІДС ...

86

3.2. Динаміка клініко-біохімічних показників у хворих на ХНХ, поєд­на­ний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, при лікуванні лаферобіоном в комбі­нації з ПО та препаратами ЕФЛ (ліволіном або лівенціале) ........

100

РОЗДІЛ 4. БІОХІМІЧНІ ПОКАЗНИКИ, ЩО ХАРАК­ТЕРИ­ЗУ­ЮТЬ СТАН МЕТАБОЛІЧНОГО ГОМЕОСТАЗУ, У ХВО­РИХ ЗІ СПО­­­ЛУ­ЧЕ­НОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ГБС НА ТЛІ ВІДС В ДИ­НА­МІ­ЦІ ЛІКУВАННЯ..

123

4.1. Динаміка СМ, показників ПОЛ та системи АОЗ у хворих з ХНХ, поєднаний з ХВГС мінімального ступеня активності на тлі ВІДС, при лі­куванні комбінацією лаферобіону, ПО та препаратами ЕФЛ

123

4.2. Стан системи глутатіону у хворих з хронічною сполученою патологією ГБС на тлі ВІДС в ході лікування ...

140

4.3. Концентрація ПГ та ЦН у крові хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в динаміці лікування.

147

4.4. Показники енергетичного метаболізму у хворих з хронічною гепатобіліарною патологією на тлі ВІДС під впливом лікування

151

РОЗДІЛ 5. ІМУНОЛОГІЧНІ ПОКАЗНИКИ У ХВОРИХ ЗІ СПО­ЛУЧЕНОЮ ХРОНІЧНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ГБС НА ТЛІ ВІДС.

167

5.1. Динаміка показників клітинної ланки імунітету при лікуванні комбінацією лаферобіону, ПО та препаратами ЕФЛ.....

167

5.2. Показники системи фагоцитуючих макрофагів у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС в ході лікування....

173

5.3. Концентрація ЦІК та їхній молекулярний склад у крові обстеже­них хворих в динаміці лікування ....

180

5.4. Цитокіновий профіль крові хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС в залежності від характеру лікування...

185

5.5. Динаміка показників інтерферонового статусу хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА на тлі ВІДС­ в ході лікування......

190

РОЗДІЛ 6. СТАН СИСТЕМИ МІКРОГЕМОЦИРКУЛЯЦІЇ У ХВО­РИХ ЗІ СПОЛУЧЕНОЮ ХРОНІЧНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ГБС НА ТЛІ ВІДС...

201

6.1. Показники мікрогемодинаміки у хворих з загостренням сполученої хро­нічної патології ГБС на тлі ВІДС­.

201

6.2. Вплив комбінації ЛФБ, ПО та препаратів ЕФЛ на стан мік­ро­гемо­циркуляції у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС...

219

РОЗДІЛ 7. ЕФЕКТИВНІСТЬ АНТРАЛЮ ТА ФІТОЗАСОБІВ ПРИ ПРОВЕДЕННІ МЕДИЧНОЇ РЕАБІЛІТАЦІЇ ХВОРИХ НА ХНХ, ПОЄДНАНИЙ З ХВГС МСА НА ТЛІ ВІДС...

232

7.1. Клініко-біохімічні показники у хворих зі сполученою хронічною пато­ло­гією ГБС на тлі ВІДС до початку медичної реабілітації

233

7.2. Порівняльний аналіз клінічної ефективності антралю в комбінації з фітозасобами з артишоку колючого та бонджигару при проведенні реабілітації хворих із хронічною па­тологією ГБС, сполученою з ВІДС.

243

7.3. Вплив антралю та фітозасобів на біо­хімічні показники у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС...

252

7.4. Динаміка імунологічних показників при сполученій хронічній па­тології ГБС на тлі ВІДС в ході медичної реабілітації....

272

7.5. Вплив застосованих засобів медичної реабілітації на показники мікрогемодинаміки у хворих з хронічною коморбідною патологією ГБС на тлі ВІДС.

291

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..

301

ВИСНОВКИ..

321

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...............

326

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...

328

ВСТУП

За останні роки все більшу увагу дослідників привертає сполучена па­­то­­логія внутрішніх органів, зокрема при захворюваннях системи травлення, яка відмічається в сучасних умовах у 6080% пацієнтів з хронічним перебігом хво­­роб [156, 351, 407, 415]. Дані медичної статистики свідчать, що в тепері­шній час хронічна запальна патологія жовчного міхура (ЖМ) перш за все, хро­нічний некалькульозний холецистит (ХНХ) є найбільш розповсюдженим за­х­ворюванням дигестивної системи, причому частота його зустрічаємості має те­н­денцію до неухильного зростання [31, 99, 100, 265]. Клінічний досвід по­ка­зує, що ХНХ дуже часто поєднується з хронічною патологією печінки, що дає мож­ливість говорити про сполучену хронічну патологію гепа­то­бі­лар­ної сис­те­ми (ГБС) в цілому [356, 378, 379, 465]. При цьому виникнення повторних за­го­стрень ХНХ несприятливо впливає на стан печінки та може сприяти про­гре­суванню її хронічної патології; у свою чергу, тривалий перебіг хронічної па­­тології печінки призводить до погіршення функціонального та мор­фо­ло­гіч­но­го стану ЖМ, що має характер синдрому взаємного обтяження [62, 169, 245, 351]. Патогенетичними механізмами обтяжуючого впливу ХНХ на фун­к­ціо­на­ль­ний стан печінки при виникненні повторних загострень запального процесу у ЖМ є активація процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) навіть до ви­ник­нення оксидативного стресу, а також гіперпродукція прозапальних цитокінів (ЦК), особ­ливо фактору некрозу пухлинальфа (ФНПa) та інтерлейкіну 1 [29, 49, 106, 338, 406]. Так, встановлено, що активація процесів ліпопероксидації та по­ру­шення цитокінового статусу хворих на хронічну патологію ГБС сприяє тран­с­формації стеатозу печінки (СП) у неалкогольний стеатогепатит [352, 359, 374, 424].
При обстеженні хворих на ХНХ в умовах великого промислового регіону зі значним рівнем забруднення довкілля ксенобіотиками [289] було вста­нов­ле­но, що хронічна патологія ЖМ нерідко сполучається з наявністю у таких па­ціє­н­тів хронічного вірусного гепатиту С (ХВГС), переважно з мінімальним сту­пе­нем ак­тивності (МСА) [17, 195]. У таких хворих в клінічному плані, як правило, пере­важає симптоматика загострень ХНХ, в той час як наявність ХВГС МСА нерідко виявляється лише при проведенні додаткового обстеження хворих методом імуноферментного аналізу (ІФА) на антіHCV та полімеразної лан­цю­гової реакції (ПЛР), за допомогою якої у крові виявля­ють РНК HCV [191]. Вста­новлено, що формування хро­нічної патології ГБС у ме­ш­канців екологічно нес­приятливих регіонів завжди зді­йснюється на тлі вторинних імунодефіцитних станів (ВІДС), що сприяє розвитку таких клінікоімуно­логіч­них патологій, як синдроми екологічного імунодефіци­ту (СЕІ), підвищеної стом­люваності (СПС) або хронічної втоми (СХВ) [7, 73, 101, 140, 152, 169, 393]. Однак стосовно хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА, як клінічні особливості даної ко­мор­бідної патології ГБС, так і патогенети­чні механізми її розвитку і прогресуван­ня, зокрема можливі зсуви з боку імунної системи та метаболічних процесів, залишаються не вивченими.
Слід підкреслити, що тактика лікування та медичної реабілітації хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС МСА, також залишається не розробленою. Якщо при високому ступеню вірусного навантаження, що свідчить про активну реп­лі­кацію HCV, «золотим стандартом» лікування ХВГС вважається тривале вве­дення генноінженерних інтерферонів (ІФН) у високих дозах (по 3 млн. ОД 3 рази на тиждень протягом 912 місяців поспіль) в комбінації з противірус­­ними засобами (рібавірін та інш.) [25, 27, 40, 71, 540, 577], то при МСА пато­логі­чного процесу у печінці доцільність введення ІФН у високих дозах ос­кар­жу­ється [164]. Виходячи зі значної кількості ускладнень інтерферонотерапії, до­слідники вважають тривале застосування ІФН при незначному ступеню ак­тив­ності патологічного процесу у печінці хворих на ХВГС необґрунтованим [165]. Щодо сполученого захворювання у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, то пато­генетичне обгрунтування лікувальних та реабі­літаційних заходів при даній коморбідній патології відсутнє.
При вивченні особливостей патогенезу ХНХ, поєднаного з ХВГС на тлі ВІДС, ми вважали доцільним проаналізувати наявність та інтенсивність клінікобі­о­­­хімічного синдрому метаболічної інтоксикації (СМІ) [113], а також щільно по­в’язаних з ним показників ПОЛ, стану системи антиоксидантного захисту (АОЗ) та рівня енергетичного метаболізму [43, 244]. При створенні програми те­­рапії даної коморбідної патології нашу увагу привернула можливість викорис­та­ння сучасного імуноактивного препарату поліоксідонію (ПО), якому також при­­таманна антиоксидантна та детоксикуюча дія [219, 301, 398] в комбінації з за­со­бами есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) ліволіном або лівенціале [127, 153, 361, 408, 412 ]. З метою пригнічення активності реплікації HCV у хворих з даною ко­морбідною патологією, вважали за доцільне проаналізувати ефективність но­вого вітчизняного препарату лаферобіону, діючою речовиною якого є a2β ре­комбінантний інтерферон, що володіє вираженими антивірусними та імуно­мо­дулюючими властивостями, та містить у своєму складі також вітаміни з антиок­сидан­тною активністю аскорбінову кислоту та токоферолу ацетат [228]. При розробці раціональних підходів до медичної реабілітації хворих на ХНХ, спо­луче­ний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, було проаналізовано ефективність вітчизня­ного гепатопротектору антралю [141, 391] в комбінації з препаратами росли­н­ного по­ходження з артишоку польового (артіхолом або артишоком екстрактомЗдоров’я АЕЗ) [30, 31, 82, 174], а також фітопрепарату бонждигару (БДГ), який володіє гепато­захисною та жовчогінною активністю [47, 48, 190].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота ви­конана відповідно до основного плану науководослідних робіт (НДР) Лу­га­нського державного медичного університету і являє собою фрагмент тем НДР: «Клі­нікопатогенетична характеристика коморбідної патології: хроніч­но­го некалькульозного холециститу, поєднаного з хронічним вірусним гепати­­том С низького ступеня активності на тлі вторинних імунодефіцитних станів, лі­кування та медична реабілітація» (№ держреєстрації 0108U004716) та «Ефек­тив­ність фіто­пре­паратів та засобів рослинного походження в лікуванні та меди­чній реабілітації хворих з патологією системи травлення та вторичними імуно­дефіцитними станами» (№ держреєстрації 0108U009463).
Мета роботи: на підставі вивчення клінічних та імуноме­та­бо­лічних особ­ливостей сполученої патології ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС мі­німального ступеня активності на тлі ВІДС, патогенетично обгрун­ту­­вати ви­користання комбінації ЛФБ, ПО і препаратів ЕФЛ (ліволін, лівен­ці­а­­ле) в лі­ку­ванні, та засобів рослинного походження (артіхол, АЕЗ, БДГ) в ком­п­лексі з ан­тралем в медичної реабілітації хворих з да­ною коморбідною па­тологією.
При реалізації вказаної мети дослідження були поставлені такі кон­к­рет­ні задачі:
1. Вивчити особливості клінічного перебігу хронічної сполученої пато­ло­гії ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС на тлі ВІДС.
2. Проаналізувати біохімічні показники, які характеризують ви­ра­же­ні­сть СМІ, стан енергетичного метаболізму, ПОЛ та системи АОЗ, рівень прос­та­гландинів (ПГЕ2α, ПГF2α) і циклічних нуклеотидів ЦН (цАМФ, цГМФ) у хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС на тлі ВІДС.
3. Дослідити характер та вираженість імунних порушень у хворих з хро­нічною ко­мор­бідною патологію ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС, в тому чи­с­лі з боку клітинної та гуморальної ланок імунітету, системи фагоци­туючих мак­рофагів (СФМ), цитокінового профілю крові (ЦПК), ін­тер­фе­ро­но­вого ста­ту­су (ІФС) організму.
4. Визначити характер та вираженість розладів мікрогемоциркуляції у хво­­рих на ХНХ, сполучений з ХВГС на тлі ВІДС, та їхній взаємозв’язок з імунними та метаболічними показниками.
5. Проаналізувати ефективність використання комбінації ЛФБ, ПО та ЕФЛ в ком­пл­ексі лікування хворих на ХНХ, сполучений з ХВГС міні­ма­ль­ного сту­пе­ня активності на тлі ВІДС, та її вплив на динаміку імунологічних, біо­­хі­міч­них та мікрогемоциркуляторних показників.
6. Вивчити ефективність гепатопротектора антралю в комбінації з пре­­па­ратами рослинного походження з а

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми в галузі меди­ци­ни, зокрема з внутрішніх хвороб, яке полягає у тому, що на підставі аналізу клі­нічних, біохімічних, імунних та мікрогемодинамічних порушень у хворих зі сполученою хронічною патологією гепатобіліарної системи (ГБС) у вигляді хронічного некалькульозного холециститу (ХНХ), поєднаного з хронічним вірусним гепатитом С (ХВГС) мінімального ступеня активності (МСА) на тлі вторинних імунодефіцитних станів (ВІДС), встановлені патогенетичні механізми розвитку даної коморбідної патології та розроблені раціональні підходи до її лікування та медичної реабілітації хворих.
1. В клінічному плані у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в період загострення хронічного патологичного процесу у ГБС, від­мі­чає­ться поєднання диспептичного, больового, гепатоспленомегалічного, астено­невротичного або астенодепресивного симптомокомплексів. У хворих з да­­ною коморбідною пато­ло­гією є характерним часті загострення запального про­цесу у ЖМ (4-5 разів на рік та більше), наявність фонової хронічної па­то­ло­гії органів травлення (хронічного гастродуоденіту, панкреатиту, нерідко роз­виток стеатозу печінки), а також астеноневротичної або астенодеп­ре­сив­ної симптоматики, яка може мати характер синдромів підвищеної стомленості і навіть хронічної вто­ми, тривале збереження загострення запального процесу у ЖМ та паренхімі пе­чінки, формування ДЖВШ.
2. Для пацієнтів з ХНХ, поєднаним з ХВГС МСА на тлі ВІДС, характер­но наявність помірно виражених порушень з боку біохімічних показників, які характеризують функціональний стан печінки у вигляді незначного під­ви­щен­­ня рівня загального білірубіну, за рахунок фракції прямого білірубіну, збі­­льшення актив­но­сті сироваткових амінотрансфераз АлАТ в 23 рази та АсАТ в 1,82,6 рази, показника тимолової проби до 69 од., при коефіцієнті де Рітіса < 1,0, та рівня «печінкових» фракцій ЛДГ4+5 в 22,4 рази. У 234 осіб (60,3 %) відмічено помірно виражене підвищення активності в сироватці крові ек­скреторних фер­­мен­тів ЛФ та ГГТП, а також збільшення кон­цен­тра­ції холесте­рину та βліпо­протеїдів, що свідчило про наявність в них часткового синдро­му внутрішньопе­чін­кового холестазу, тобто холестатичного компо­ненту у за­гостренні хронічної сполученої патології ГБС.
3. У хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, виявлені ви­­ра­жені порушення з боку енергетичного метаболізму, зокрема аденілової сис­­те­ми, які характеризуються суттєвим зменшенням концентрації АТФ у крові, па­­дінням ЕЗЕ, що свідчить про зниження енергозабезпеченості органів та тканин. Поряд з цим відмічається помірне збільшення загальної активності клю­чо­во­­го фер­менту гліколізу ЛДГ у крові та значне підви­щення суми «печін­кових» ізоферментів ЛДГ4+5 та коефіцієнту ЛДГ4+5/ЛДГ1+2, що в патоге­­нетичному плані свід­чить про роз’єднування окислювального фосфорилюван­­ня та переми­кання енергетичного обміну на менш ефективний шлях анаероб­ного гліколізу.
4. У пацієнтів із загостренням ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, встановлено формування синдрому метаболічної” інтоксикації (СМІ), що в біохімічному плані проявляється суттєвим збільшенням вмісту у крові СМ. Поряд з цим було характерно підвищення інтенсивності процесів ліпо­пе­рок­­сидації з накопиченням у крові продуктів ПОЛ МДА та ДК на тлі знижен­ня її анти­оксидантних властивостей, а саме ферментної ланки системи АОЗ у виг­ляді пригнічення активності СОД та різноспрямованих змін з боку КТ та змен­шення вмісту в крові ВГ і падіння активності специфічних ферментів редо­кссистеми глутатіону ГТП, ГТР і ГТТ, що приймають участь у регенерації ВГ з ОГ. Максимальна інтенсивність СМІ та підвищення ПОЛ і водночас при­гнічення активності КТ, СОД, а також глутатіонової системи відмічається при частих загостреннях ХНХ та ХВГС на тлі ВІДС.
5. У переважної більшості хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, виявлені чітко виражені зсуви рівня ПГ крові у вигляді суттєвого зро­ста­н­ня ПГF2α і менш значущого ПГЕ2, що свідчить про дисбаланс простаглан­ди­но­вої регуляції запального процесу. Водночас у обстежених пацієнтів спос­те­рі­га­лися порушення з боку системи ЦН. При цьому більших змін зазнав цАМФ, крат­ність зростання рівня якого склала 2,5 рази у по­рівнянні з нормою, в той час як вміст цГМФ збільшився лише в 1,6 рази. Кое­фіцієнт цАМФ/цГМФ внаслідок та­кого дисбалансу ЦН був в 1,5 рази ви­щим за норму, що свідчило про тривале збереження прозапальних властивостей.
6. Для хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, ха­рак­тер­ні чітко виражені імунологічні порушення з боку клітинного імунітету, які ха­­рактеризувалися Тлімфопенією, дисбалансом субпопуляційного складу Тлім­фоцитів з дефіцитом циркулюючих CD4+ лімфоцитів, а також змен­ше­н­ням іму­норегуляторного індексу CD4/CD8 та значним пригніченням РБТЛ з ФГА, що в цілому свідчить про наявність вторинного імунодефіциту. Виявлені зміни супро­воджувалися пригніченням функціональної активності МФС, зокрема знижен­ням показників ФАМ ФЧ, ФІ, ІА та особливо ІП, що свідчить про незаверше­ність процесів фагоцитозу. Поряд з цим, відмічається нако­пичення у крові ЦІК, переважно за рахунок підвищення вмісту найбільш патогенних середньо та дрібномолекулярних фракцій.
7. У пацієнтів з ХНХ, поєднаним з ХВГС МСА на тлі ВІДС, має місце сут­тєве та досить тривале підвищення концентрації у крові прозапальних ЦК ФНПα, ІL1β, IL2, IL6 та, навпаки, відносне зниження вмісту протизапаль­но­го ЦК - ІL4. Виходячи з цього, коефіцієнти, які відображають співвід­но­шен­ня ЦК з прозапальною та протизапальною активністю (IL1β/IL4, IL2/IL4, ФНПα/IL4, IL6/IL4) були суттєво збільшені, що свідчить про превалю­вання про­запальних властивостей крові над протизапальними. Поряд з цим, у хворих з хронічною коморбідною патологією ГБС на тлі ВІДС також відміча­ється дис­ба­ланс ІФС, який характеризувався суттєвим пригнічен­­ням активності СІФ та зменшенням концентрації α та γІФН у сироватці кро­ві.
8. Для хворих зі сполученою патологією ГБС у вигляді ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, характерна наявність значних порушень мік­ро­гемо­­динаміки у всіх відділах мікроциркуляторного русла (МЦР) судин­ному, вну­трішньосудинному та позасудин­ному, які характеризуються зменшенням кі­лькості функціонуючих капілярів з утворенням аваскулярних зон, дилятацією венул та спазмом артеріол, у зв’язку з чим збільшується АВК, виникненням мікроаневризм, функціону­ванням артеріоловенулярних анастомозів, наявністю в периваскулярних зонах мікрогеморагій та пігментних плям. При зіставленні ступеня зростання концентрації прозапальних ЦК у крові та вираженості порушень мікрогемодинаміки у обстежених пацієнтів, вста­нов­лено наявність певних кореляційних взаємозв'язків. Індивідуальний аналіз пока­зав, що ступінь підвищення вмісту ФНПα у хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС корелював із судинними порушеннями у МЦР (r=+0,694). У обстежених пацієнтів були виявлені істотні порушення мікрогемоциркуляції в пери­васкулярному відділі МЦР, інтенсивність яких корелювала зі ступенем зрос­тання рівня ІL1β у крові (r=+0,685). Виявлено також кореляційний взаємо­зв’язок між КІзаг. та рівнем СМ у крові (r=+0,656), що свідчить про суттєву пато­гене­тичну роль СМІ у розвитку та прогресуванні по­рушень мікрогемодинаміки в обстежених хворих.
9. При застосуванні комбінації лаферобіону, ПО та препаратів ЕФЛ (ліволіну або лівенціале) у хворих зі сполученою патологією ГБС на тлі ВІДС вже протягом перших двох тижнів з моменту початку лікувальних заходів зни­кає бі­льшість клінічних симптомів, що свідчать про загострення захворювання. У цих пацієнтів покращується самопочуття, зменшуються та потім в більшості випадків ліквідуються загальна слабкість, нездужання, біль або тяжкість у правому підребер’ї, гіркота у роті, поступово нормалізуються розміри печінки та селезінки. Водночас з поліпшенням клінічного стану хворих відмічається також позитивна динаміка біохімічних показників крові, які характеризують функціо­наль­ний стан печінки: нормалізується рівень загального та зв’язаного білірубіну, показник тимолової проби, активність сироваткових амінотрансфераз (АлАТ і АсАТ) та екскреторних ферментів (ЛФ і ГГТП).
10. Включення до комплексного лікування комбінації лаферобіону, ПО та ЕФЛ у пацієнтів із загостренням ХНХ, поєднаного з ХВГС МСА на тлі ВІДС, спри­яло ліквідації СМІ, про що свідчило зниження концентрації СМ у кро­ві до вер­хньої межі норми. Водночас відміченота зникнення порушень з боку енергетич­ного ме­таболізму, зокрема підвищення концентрації АТФ у крові, зростання ЕЗЕ, тен­денція до нормалізації вмісту як загальної активності ЛДГ так і її ізофер­мен­­­тного спектру. У цих хворих також спостерігалося зменшення інтенсивності про­цесів ПОЛ та відновлення антиоксидантних властивостей крові як фермен­тної лан­ки системи АОЗ КТ та СОД, так і редокссистеми глутатіону.
11. Лікування хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС МСА на тлі ВІДС, з включенням комбінації лаферобіону, ПО та препаратів ЕФЛ сприяло нор­малізації клітинного імунітету, зокрема забезпечувало виражене підвищення в крові циркулюючих CD3+ та CD4+лімфоцитів, а також збільшення іму­норегуляторного індексу CD4/CD8 та відновлення функцільнальної активності Тлімфоцитів за даними РБТЛ з ФГА. Функціональна активність МФС у обстежених пацієнітів суттєво покращувалась, в тому числі показники ФАМ практично відповідали нижній межі норми, та одночасно ліквідувався синдром імунотоксикозу, про що свідчило значне зниження концентрації ЦІК та тенденція до нормалізації їхнього молекулярного складу. У хворих з коморбідною патологією ГБС на тлі ВІДС відбувалося зниження у крові до верхньої межі норми концентрації прозапальних ЦК (ФНПα, ІЛ1β, IЛ2). Виходячи з цього, коефіцієнти, які відображають співвідношення ЦК з прозапальною та протизапальною активністю (IL1β/IL4, IL2/IL4, ФНПα/IL4, IL6/IL4) знизилися та вірогідно не відрізнялися від значень норми. Водночас спостерігалося підвищення активності СІФ та збільшення до нижньої межі норми концентрації α та γІФН у сироватці крові.
12. Для попередження загострення патологічного процесу у ГБС до­цільним є проведення медичної реабілітації з використанням вітчизняного гепатопро­тектору антралю та фітозасобів (артіхол, артишок екстрактЗдоров’я, бонджигар), які забезпечують, з одного боку, покращення функціонального стану печінки і ЖВШ, нормалізацію показників мікрогемодинаміки, та з іншого боку, сприяю­ть ліквідації СМІ, відновленню імунологічного та біохімічного гомеостазу. В клі­нікопатоге­нетичному плані застосування антралю та препа­ратів з артишоку ко­лючого при проведенні медичної реабілітації хворих із такою комор­бідною па­тологією є найбільш ефективним та забезпечує повну стійку клі­нікобіохімічну ремісію даної патології.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ХНХ, поєднаним з ХВГС МСА на тлі ВІДС, в тому числі при наявності супутньої хронічної патології дигестивної системи (хронічний гастродуоденіт, стеатоз печінки, хронічний панкреатит), з метою оптимізації ліку­ван­ня та досягнення стійкої клінікобіохімічної ремісії захворювання до­ці­ль­но включати до лікувального комплексу комбінацію препаратів з антивірусними, іму­но­модулюючими, антиоксидантними властивостями лаферобіону у вигляді рек­тальних супозиторіїв по 1 млн. МО 2 рази на добу протягом 10 діб поспіль, по­тім по 1 млн. МО 1 раз на добу ще 10 діб, після чого здійснювати ще 10 введень по 1 млн. МО через день. Одночасно вводиться імуноактивний препарат поліоксидоній (ПО) внутрішньом’язово по 6 мг 1 раз на добу три дні поспіль, потім по 6 мг через день ще 57 ін’єкцій. При неохідності, виходячи з даних імунологічного обстеження, можна призначати повторний курс введення ПО в дозі 6 мг 2 рази на тиждень ще 10 ін’єкцій препарату. В якості гепатозахисної терапії в цей період призначають препарати ЕФЛ ліволін або лівенціале форте по 2 капсули 3 рази на добу під час їжі впродовж 1 місяця.
2. При проведенні диспансерного нагляду хворих на ХНХ, поєднаний з ХВГС з МСА, на тлі ВІДС після завершення основного курсу лікування з метою ліквідації залишкових явищ загострення патологічного процесу у жовчному міхурі та підтримки стійкої довготривалої ремісії захворювання треба призначати сучасний гепатопротектор антраль усередину по 0,2 г 3 рази на добу протягом 30 діб поспіль та водночас препарати рослинного походження з артишоку колючого АЕЗ по 300 мг тричі на добу або артіхол по 0,2 г 3 4 рази на добу, безпосередньо після вживання їжі протягом 3040 діб поспіль; або комбінований фітозасіб бонджигар по 2 капсули 2 рази на день протягом 30 40 днів поспіль.
3. Для прогнозування можливості загострення ХНХ, поєднанного з ХВГС з МСА, на тлі ВІДС в періоді диспансерного нагляду хворих показано визначення концентрації СМ, фракції середньомолекулярних ЦІК, ФНПα/IL4 та КІ3 як найбільш доступних та інформативних для використання у щоденній клінічній практиці. При рівні СМ в крові 2,12 г/л та більш, концентрації середньомолекулярних ЦІК 1,15 г/л та більш, ФНПα/IL4 2,21 та більше і КІ3 1,65 та більше з ймовірністю 86±5% прогнозують розвиток чергового загострення ХНХ, що потребує проведення профілактичних реабілітаційних заходів, в тому числі зі застосуванням комбінації антралю та препаратів з артишоку колючого (артіхолу та АЕЗ) або бонджигару.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Активность аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у больных гепатитом С в остром периоде и отдаленные сроки наблюдения / Л.Л. Громашевская, А.Д. Вовк, А.Л. Гураль [и др.] // Лаборат. диагностика. 1999. - № 1. - С. 9 12.
2. Акулинин В.Н. Эффективность антраля у больных хроническим гепатитом медикаме­нтозного генеза с синдромом холестаза / В.Н. Акулинин, Г.С. Рачкаускас // Український медичний альманах. 2006. Т. 9, № 4. С. 7 - 11.
3. Акулинин В.Н. Влияние гепатопротектора ливолина форте на клинико-соно­графические показатели у больных с терапевтически резистентной шизофренией, имеющих фоновую патологию гепатобилиарной системы / В.Н. Акулинин, Г.С. Рачкаускас // Україн. медичний альманах. 2006. Т. 9, № 5. С 7 - 12.
4. Акулинин В.Н. Влияние гепатопротектора ливенциале форте на клинико-сонографические показатели у больных с терапевтически резистентной шизофренией на фоне хронической патологии гепатобилиарной системы / В.Н. Акулинин, Г.С. Рачкаускас // Укр. медичний альманах. 2006. Т. 9, № 6. С. 13 - 19.
5. Александрова Р.А. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта и хронический холецистит / Р.А. Александрова, Г.М. Нутфуллина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2007. - № 4. - C. 45-49.
6. Алергологія / за ред. Ю.В. Вороненка, Л.В. Кузнецової. Київ: Меркьюрі-Поділля, 2008. 366 с.
7. Алешина Р.М. Синдром вторичной иммунной недостаточности: клинико-ла­бораторная характеристика / Р.М. Алешина // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. 2007. - № 2 (7). С. 17 23.
8. Аллельный полиморфизм генов ИЛ-4 и ИЛ-10 как один из механизмов, способствующих хронизации вирусных гепатитов / Н.В. Рязанцева, И.О. Наследникова, В.И. Коненков [и др.] // Иммунология. 2007. - № 2. С. 68 71.
9. Альберти А. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно или стойко нормальным уровнем АЛТ / А. Альберти // Сучасна гастроентерологія. 2006. - № 2 (28). С. 45 53.
10. Андреев Л.И. Методика определения малонового диальдегида / Л.И. Андреев, Л.А. Кожемякин // Лабораторное дело. 1988. № 11. С. 41 43.
11. Андрейчин М.А. Вплив урсофальку та лаферону на субпопуляційний склад лімфоцитів крові та вміст цитокінів у хворих на хронічний гепатит С / М.А. Андрейчин, О.В. Рябоконь // Інфекційні хвороби. 2004. - № 4. С. 2630.
12. Анохіна Г.А. Дискінезія жовчного міхура та сфінктерів жовчних шляхів / Г.А. Анохіна / Український медичний часопис. 1997. - № 1. С. 31 36.
13. Анохіна Г.А. Теоретичні основи сучасної дієтотерапії захворювань печінки / Г.А. Анохіна // Ліки України. 2004. № 3. С. 22 24.
14. Анохина Г.А. Особенности питания больных хроническими гепатитами / Г.А. Ано­хина, В.В. Харченко // Журнал практ. врача. 2001. - № 4. С. 2 5.
15. Артишоку екстракт-Здоров’я: інструкція по клінічному застосуванню / Затверждена 11.12.03 р. Наказом МОЗ України № 572.
16. Арчаков А.И. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике / А.И. Арчаков, А.П. Сельцовский, В.И. Лисов // Вопросы медицинской химии. 2002. Т. 48, вып. 2. С. 139 151.
17. Бабак О.Я. Хронические гепатиты / О.Я. Бабак. Киев: Блиц-Информ, 1999. 208 с.
18. Бабак О.Я. Эффективность использования препарата цитраргинин в терапии хронических гепатитов / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2001. № 1 (3). С. 64 - 65.
19. Бабак О.Я. Клиническая эффективность препарата хофитол при заболеваниях гепатобилиарной системы / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2001. № 1 (3). С. 69 71.
20. Бабак О.Я. Опыт использования препарата галстена при хроническом холецистите / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2001. №3 (5). С. 45 47.
21. Бабак О.Я. Применение препарата но-шпа форте при функциональных заболеваниях желчевыводящих путей / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2002. № 2 (8). С. 51 52.
22. Бабак О.Я. Применение нового отечественного препарата глутаргин в гастроэнтерологии / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерол. 2003. № 2 (12). С. 85 - 88.
23. Бабак О.Я. Антигомотоксическая терапия в клинике внутренних болезней / О.Я. Бабак. Киев: Книга-плюс, 2006. 252 с.
24. Бабак О.Я. Сучасна фармакотерапія захворювань жовчного міхура та жов­чо­ви­відних шляхів / О.Я. Бабак, І.Є. Кушнір: метод. рек. Харьков, 2000. 32 с.
25. Бабак О.Я. Перспективные направления в лечении хронических вирусных гепатитов В и С / О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, В.А. Игнатов // Сучасна гастроентерологія. 2001. - № 2 (4). С. 39 43.
26. Бабак О.Я. Особенности антигомотоксической терапии в гепатологии / О.Я. Бабак, И.Э. Кушнир // Биологическая терапия. 2003. - № 3. С. 3 - 5.
27. Бабак О.Я. Хронический вирусный гепатит С: достижения и перспективные направления фармакотерапии / О.Я. Бабак, И.Э. Кушнир // Сучасна гастроентерологія. 2004. - № 6 (20). С. 17 - 24.
28. Бабак О.Я. Глутаргин фармакологическое действие и клиническое применение / О.Я. Бабак, В.М. Фролов, Н.В. Харченко. Харьков; Луганск: изд-во Элтон, 2005. 456 с.
29. Бабак О.Я. Вплив глутаргіну і артишоку екстракту-Здоров’я на показники енергетичного метаболізму у хворих із хронічною патологією печінки невірусного ґенезу / О.Я. Бабак, В.М. Фролов // Український медичний альманах. 2005. Т.8, № 1. С. 12 15.
30. Бабак О.Я. Артишока экстракт-Здоровье (фармакологические свойства и клиническое применение) / О.Я. Бабак, В.М. Фролов, Н.В. Харченко. Харьков; Луганск: изд-во Элтон, 2006. 102 с.
31. Бабак О.Я. Вплив комбінації артіхолу та вітаміну Е на стан перекисного окислення ліпідів у хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з хронічним не­калькульозним холециститом, на тлі вторинних імунодефіцитних станів / О.Я. Ба­бак, В.М. Фролов, Г.Д.Фадєєнко // Пробл. екологіч. та медич. гене­тики і клі­ніч. іму­нол.: зб. наук. праць. Київ; Луганськ; Харків. - 2006. Вип. 6 (75). С. 111 - 118.
32. Бабак О.Я. Ефективність антигомотоксичної терапії в лікуванні хворих із синдромом хронічної втоми на тлі хронічної патології гепатобіліарної системи / О.Я. Бабак, В.М. Фролов, М.О. Пересадін // Укр. терап. журн. 2007. - № 1. С. 59-63.
33. Бабенко А.Д. Вплив лівенціале форте на стан ліпопероксидації у хво­рих на хро­нічний гіпертрофічний гінгівіт на фоні хронічної патології гепатобіліарної системи / А.Д. Бабенко // Укр. мед. альманах. 2006. Т. 9, №6. С. 23-25.
34. Бажора Ю.И. К вопросу иммунотропной терапии пациентов с раз­ны­ми видами иммунодефицитных состояний / Ю.И. Бажора, Н.П. Картавенкова // Імунологія та алергологія. 2007. № 2. С. 42.
35. Барабой В.А. Биоантиоксиданты / В.А. Барабой. Киев: Книга плюс, 2006. 462 с.
36. Бартош Л.Ф. Новые подходы к диагностике и лечению дискинезий жёлчного пу­зыря в сочетании с хроническим некалькулёзным холециститом / Л.Ф. Бартош, И.В. Балакина, Л.М. Гриднева // Клин. мед. 2004. Т. 82, № 9. С. 57 59.
37. Бацков С.С. Ультразвуковой метод исследования в гастроэнтерологии / С.С. Бацков. СПб.: Основа, 1995. 152 с.
38. Бережная Н.М. Стратегия выбора методов иммунологических исследований в клинике и подходы к иммунореабилитации системы иммунитета / Н.М. Бережная // Імунологія та алергологія. 1998. № 1. С. 35 - 36.
39. Бичкова О.Ю. Особливості змін печінки при хронічному холециститі // Хвороби печінки в практиці клініциста: матер. науково-практичної конф. з міжнародною участю (Харків, 2007). Харків, 2007. С. 55 56.
40. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Х.Е. Блюм // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2005. - № 1. С. 20-24.
41. Боброва И.А. Тактика применения препарата «Пегасис» при хроническом гепатите С / И.А. Боброва, А.О. Боброва, В.Б. Шевчук // Сучасна гастроентерологія. 2006. № 1 (27). С. 33-36.
42. Боброннікова Л.Р. Патогенетичні механізми хронічного безкам’яного холециститу / Л.Р. Боброннікова, В.М. Хворостинка, І.А. Ільченко // Сучасна гастроентерологія. 2002. №2 (8). С. 88 89.
43. Боброннікова Л.Р. Система ПОЛ-АОЗ за коморбідного поєднання хронічного безкам’яного холециститу / Л.Р. Боброннікова // Сучасна гастроентерологія. 2008. №2 (40). С. 14 - 16.
44. Богдарин Ю.А. Метаболизм липидов при холецистите / Ю.А. Богдарин, Е.В. Чернова // Эксперим. и клин. гастроэнтерол.- 2003.- №5.- С. 56 60.
45. Богомолов С.В. Система интерферона: современные представления о структуре, организации и роли в реализации иммунитета / С.В. Богомолов // Инфекционные болезни. 2009. Т. 7, № 1. С. 49-53.
46. Бонджигар: інструкція для клінічного використання препарату / Затверджена 19.02.07 р. Наказом МОЗ України № 78.
47. Бонджигар на защите вашей печени // Провизор. 2007. - № 15. С. 17-18.
48. Бонджигар: фитопрепарат для защиты печени. М.: Б.и., 2007. 17 с.
49. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буе­веров // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 2002. № 4. С. 21 25.
50.Бутов М.А. Дисфункции билиарного тракта: диагностика, медикаментозная коррекция / М.А. Бутов, В.Б. Ардатова, С.В. Шелухина. Рязань, 2004. 39 с.
51.Вахрушев Я.М. Применение тыквеола в лечении нарушений функционального сос­тояния жёлчевыводящих путей больных хроническим некалькулёзным хо­ле­ци­ститом / Я.М. Вахрушев, Л.И. Петрова // Клин. мед. 2004. Т. 82, № 10. С. 4951.
52.Вдовиченко В.І. Ефективність монотерапії хронічного алкогольного гепатиту «лі­во­ліном форте» / В.І. Вдовиченко, Я.С. Денісюк, М.А. Бичков [та інш.] // Хвороби печінки в практиці клініциста: матеріали науково-практичної конференції з міжна­род­ною участю. Харків, 2007. С. 69 70.
53.Векслер Х.М. Принципы современных подходов к изучению функционального состояния макрофагов в клинической практике / Х.М. Векслер, Я.Д. Кейш // Иммунологический гомеостаз и иммунорегулирующая терапия. Рига: Зинатне, 1989. С. 11 18.
54.Взаимосвязи между АлАТ, виремией и некоторыми субпопуляциями лимфоцитов при ХГС / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Д.М. Шахманов: матер. юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина, (СПб., 29-31 мая 2007 г.). - СПб., 2007. С. 239.
55.Віддалені результати комплексного лікування хронічних захворювань бі­лі­арної системи із застосуванням імуноактивних засобів / А.В. Єпішин, Н.А. Ха­барова, Т.Ю. Чернець [та інш.] // Вісник наукових досліджень. 2003. №3. С. 57 59.
56.Вікторов О.В. Есенціале ефективний лікувальний фактор у терапії різно­манітних уражень печінки: клініко-фармакологічні аспекти / О.В. Вікторов, О.В. Щербак // Фарм. журнал. 1993. - № 2. С. 83 90.
57.Вірстюк Н.Г. Клініко-патогенетичні особливості перебігу хронічних гепа­ти­тів та розвитку цирозу печінки, диференційовані методи лікування: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук: 14.00.10 "Внутрішні хвороби" / Н.Г. Вірстюк. Івано-Франківськ, 2002. 43 с.
58. Вилл Х. Hepar compositum как средство защиты и регенерации в повседневной терапевтической практике / Х. Вилл // Биол. терапия. 1998. № 1. С. 23-24.
59.Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 6-ой выпуск / под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2006. 30 с.
60.Висоцький А.А. Вплив поліоксідонію на рівень простагландинів у крові хворих з синдромом психоемоційного вигорання на тлі сполученої хронічної патології гепатобіліарної системи невірусного ґенезу / А.А. Висоцький, В.М. Фролов, М.О. Пересадін // Укр. мед. альманах. 2008. Т. 11, № 4. С. 42 45.
61.Висоцький А.А. Вплив поліоксидонію на активність ліпопероксидації у хворих з синдромом психоемоційного вигорання, поєднаного із хронічною