Кравченко Віра Миколаївна. Біохімічні механізми порушень метаболічних процесів при експериментальному гіпертиреозі та їх корекція за допомогою похідних 2-оксо-4- гідроксихіноліну

Краткое описание

Кравченко Віра Миколаївна. Біохімічні механізми порушень метаболічних процесів при експериментальному гіпертиреозі та їх корекція за допомогою похідних 2-оксо-4- гідроксихіноліну : дис... д-ра біол. наук: 14.01.32 / Національний фармацевтичний ун-т. — К., 2007. — 293арк. : іл. — Бібліогр.: арк.: 252-293.

Кравченко В.М. Біохімічні механізми порушень метаболічних процесів при експериментальному гіпертиреозі та їх корекція за допомогою похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну. Рукопис.
Дисертація на здобуття ступеня доктора біологічних наук за спеці-альністю 14.01.32 медична біохімія. Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2007.
Дисертаційна робота присвячена вивченню біохімічних механізмів метаболічних порушень в обміні білків, вуглеводів, ліпідів, стану вільно- радикального окиснення ліпідів та обміну тиреоїдних гормонів при патологічних станах, пов’язаних з гіперфункцією щитоподібної залози в експериментальних тварин, та з’ясуванню механізмів коригуючого впливу на зазначені процеси вперше синтезованих похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну в порівнянні з мерказолілом.
Було здійснене комп’ютерне прогнозування антитиреоїдної активності у сполук з класу 2-оксо-4-гідроксихіноліну та встановлено, що значний специфічний ефект досягається за рахунок поєднання в хімічній структурі сполук двох гетеросистем - 2-оксо-4-гідроксихінолінової та бензімідазольної. За умов модельних патологій гіпертиреозу (тиротропінової, тироксинової, холодової) та досліджень на ЩЗ хворих на тиропатології доведена висока антитиреоїдна ефективність похідного 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихіноліну з умовною назвою „тетракон”. Досліджені біохімічні механізми тиреостатичної дії тетракону, які пов’язані з блокуванням утворення тиреоїдних гормонів та гальмуванням елімінації їх з тканини щитоподібної залози.
Встановлені екстратиреоїдальні ефекти коригуючого впливу тетракону на метаболізм білків, вуглеводів, ліпідів, процеси тканинного дихання і енергоутворення та спряжену із зазначеним протектору дію на функціональний стан печінки у гіпертиреоїдних тварин. На етапі вивчення механізмів антиоксидантної дії доведено, що тетракон гальмує інтенсивність реакцій ПОЛ та відновлює активність антиокисних ферментів. Відсутність у тетракону побічного струмогенного ефекту підтверджена відновленням морфоструктури щитоподібних залоз у тварин з гіпертиреозом. Для похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну як перспективних тиреостатиків визначені переваги перед відомим лікарським засобом мерказолілом.

У дисертаційній роботі вивчено метаболічні процеси, що розвиваються в організмі експериментальних тварин (білих щурів) за умов різних моделей гіпертиреоїдних станів та проведено дослідження нових похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну на наявність антитиреоїдної активності і обґрунтована перспективність використання фізіологічно активних сполук зазначеного класу в якості антитиреоїдних засобів.
1. Біохімічні механізми порушень метаболічних процесів в організмі експериментальних тварин за умов холодової, тиреотропінової та тироксинової моделей гіпертиреозу полягають в активації катаболізму білків, вуглеводів та ліпідів, пошкодженні головних біохімічних функцій клітин печінки, порушенні біоенергетичних реакцій в мітохондріях печінки та міокарду, активації процесів вільнорадикального окиснення біомолекул.
2. Стимуляція реакцій пероксидного окиснення ліпідів при експери-ментальному гіпертиреозі супроводжується зниженням функціональної активності ферментів системи АОЗ супероксиддисмутази, каталази, фер-ментних компонентів відновлення глутатіону, що призводить до розвитку оксидативного стресу як одного з провідних біохімічних механізмів пошкодження тваринних клітин за умов гіпертиреозу.
3. На підставі даних первинного комп’ютерного прогнозу та фармакологічного скринінгу обґрунтована доцільність досліджень на наявність антитиреоїдних властивостей у сполук з групи 2-оксо-4-гідроксихіноліну.
4. Визначені закономірності зв’язку „структура антитиреоїдна дія” серед синтезованих похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та встановлена висока специфічна активність сполук, в основі хімічної будови яких поєднуються дві гетеросистеми 2-оксо-4-гідроксихінолінова та бензімідазольна. Серед похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну обрана оригінальна сполука 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихінолін, що дістала умовну назву „тетракон”.
5. Доведена висока антитиреоїдна ефективність тетракону в умовах модельних патологій гіпертиреозу, яка перевищує таку у референс - препарату мерказолілу в середньому в 1,6 рази, відзначаючись високим рівнем нешкідливості. DL50тетракону при пероральному введенні щурам і мишам визначена в 3,5 рази нижчою в порівнянні з мерказолілом.
6. Механізм антитиреоїдної активності тетракону похідного 2-оксо-4-гідроксихіноліну обумовлюється його впливом як на інтра-, так і екстратиреоїдальний синтез гормонів щитоподібної залози і пов’язаний з блокуванням гормонопоезу та гальмуванням елімінації гормонів з тканини ЩЗ. Переважаючий вплив тетракону на рівень концентрації трийодтироніну, дозволяє вважати реалізацію специфічного ефекту ФАС не лише на рівні утворення первинних молекул тироксину, але й на етапі периферичного метаболізму стадії монодейодування останнього.
7. За дії тетракону у щурів з експериментальним гіпертиреозом спостерігається позитивна динаміка змін біохімічних показників метаболічного профілю організму, а саме гальмування процесів катаболізму білків, глікогену, нормалізація рівня в СК глюкози, холестеролу, загальних ліпідів, фракційного складу фосфоліпідів, білірубіну, креатиніну, активностей індикаторних ферментів цитолізу АсАТ і АлАТ, лужної фосфатази, креатинкінази та спряжений із зазначеним протекторний ефект щодо функціонального стану печінки.
8. Коригуючий впливтетракону на біоенергетичні процеси, пошкоджені в умовах експериментального гіпертиреозу, позначається нормалізацією процесів клітинного дихання, зокрема ефективності енергозабезпечення в мітохондріях печінки за рахунок зменшення інтенсивності споживання кисню, збільшення дихального контролю, нормалізації окисного фосфорилювання та утворення АТФ в органах-мішенях.
9. Встановлено наявність у похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, зокрема сполуки тетракону, потужних антирадикальних властивостей, що забезпечує гальмування стимульованих за гіпертиреозу реакцій ліпопереокиснення і відновлення активності антиокисних ферментів супероксиддисмутази, ката-лази, глутатіонпероксидази, церулоплазміну, та здатність до збільшення активностей ферментів рециклювання внутрішньоклітинного пулу глутатіону глутатіонредуктази, глюкозо-6-фосфатази, ізоцитратдегідрогенази.
10. Отримані результати свідчать про перспективність і доцільність засто-сування похідних з групи 2-оксо-4-гідроксихіноліну для фармакокорекції гіпертиреозів, у механізмі дії яких встановлені специфічні тиреоїдальні та екстратиреоїдальні ефекти. Впровадження тетракону першого оригінального вітчизняного антитиреоїдного засобу в медичну практику дозволить оптимізувати лікування гіпертиреоїдних станів щитоподібної залози, що є актуальним для охорони здоров’я населення України.