Лістунов Димитрій Петрович. Аналоги природних алкінілкарбінолів: синтез та оцінка як протиракових фармакофорів

Краткое описание

Лістунов Димитрій Петрович. Назва дисертаційної роботи: "Аналоги природних алкінілкарбінолів: синтез та оцінка як протиракових фармакофорів"

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ, МОЛОДІ ТА СПОРТУ УКРАЇНИ
КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА
На правах рукопису
ЛІСТУНОВ ДИМИТРІЙ ПЕТРОВИЧ
УДК 547.362.3
АНАЛОГИ ПРИРОДНИХ АЛКІНІЛКАРБІНОЛІВ: СИНТЕЗ ТА ОЦІНКА
ЯК ПРОТИРАКОВИХ ФАРМАКОФОРІВ
02.00.03 – органічна хімія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Наукові керівники:
ВОЛОВЕНКО ЮЛІАН МИХАЙЛОВИЧ
доктор хімічних наук, професор
ШОВЕН РЕМІ,
габілітований доктор, професор
(Університет Поля Сабатьє, Тулуза, Франція)
Київ-2015
2
ЗМІСТ
Список умовних скорочень 4
Вступ 6
Розділ 1. Синтез хіральних алкінілкарбінолів
(літературний огляд)
15
1.1 Синтез хіральних алкінілкарбінолів 17
1.1.1 α-Алкілалкінілкарбіноли 17
1.1.2 α-Алкіл 1,3-діінілкарбіноли 22
1.1.3 Алкенілалкінілкарбіноли 33
1.1.3.1 Методи синтезу ейкоз-(4E)-ен-1-ін-3-олу та його
похідних
34
1.1.3.2 Методологічні підходи до синтезу дюринів 39
1.1.3.3 Синтез дідеоксипетрозинолу А 43
1.1.3.4 Синтез адосіацетилену Б 46
1.1.4 Діалкінілкарбіноли 51
1.2 Біологічна активність поліацетиленів виділених з морських губок 57
Розділ 2. Раціональний систематичний аналіз взаємозв’язку
«структура-активність» в хіральних алкінілкарбінольних
фармакофорних фрагментах
65
Розділ 3. Асиметричний синтез С2-симетричних ацетиленових ліпідів
з двома термінальними хіральними алкінілкарбінольними
фармакофорами
81
Розділ 4. Синтез алленіл- та бута-1,3-діініл алкенілкарбінолів 91
Розділ 5. Синтез флуоресцентних міток 99
Розділ 6. Визначення рівня цитотоксичності синтезованих сполук 105
Розділ 7. Експериментальна частина 116
Методика 1. Приєднання за Пу 117
Методика 2. Зняття силільного захисту за допомогою розчину ТБАФ (нтетрабутиламоній флуориду).
117
3
Методика 3. Синтез 1-нафтилкарбаматів 117
Методика 4. Приєднання за Каррейра 118
Методика 5. Зняття триметилсилільного захисту за допомогою K2CO3 118
Методика 6. Відновлення діалкінілкарбінолів до діалкенілкарбінолів 118
Методика 7. Відновлення діалкінілкарбінолів до алкенілалкінілкарбінолів 119
Методика 8. Приєднання альдегідів до літій ацетиленідів 119
Методика 9. Метод синтезу ундец-1-іну та ікоз-1-іну 119
Методика 10. 1,3-Циклоприєднання азидів до термінальних алкінів 120
Висновки 162
Список використаних джерел 163
Додаток 177
4
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ААК Алкінілалкенілкарбінол
АЦН Ацетонітрил
ГМДС Гексаметилдисиліламін
ГМФТА Гексаметилфосфортриамід
д Дублет
д.д. Дублет дублетів
ДАК Діалкінілкарбінол
ДБУ 1,8-Діазабіциклоундец-7-ен
ДГП Дигідропіран
ДДХ Дихлородиціанохінон
(–)-ДЕТ (–)-Діетилтартрат
ДЦК Дициклогексилкарбодіімід
ДХМ Дихлорометан
ДІБАЛ-Н Ди-ізо-бутилалюмогідрид
(+)-ДІПТ (+)-Діізопропілтартрат
ДІПЕА Діізопропілетиламін
ДМАП 4-Диметиламінопіридин
ДМФА N,N-Диметилформамід
ЕДКДІ Етилдиметиламінопропілкарбодіімід гідрохлорид
ІЧ Інфрачервоний
кв. Квартет
КСК Камфорсульфокислота
ЛАГ Літій алюмогідрид
ЛДА Літій діізопропіламід
м. Мультиплет
МС Молекулярні сита
м.ч. Мільйонна частка
5
МОМ Метоксиметил
ПМБ пара-Метоксибензил
ПТСК пара-Толуенсульфокислота
ПХХ Піридинійхлорохромат
розш.с. Розширений синглет
РСД Рентгеноструктурне дослідження
с. Синглет
т. Триплет
ТБАФ н-Тетрабутиламоній флуорид
ТБГП трет-Бутилгідропероксид
ТБТА трис-(Бензилтріазолілметил)амін
ТБДМС трет-Бутилдиметилсиліл
ТГП Тетрагідропіраніл
ТГФ Тетрагідрофуран
ТІПС Триізопропілсиліл
ТМС Триметилсиліл
т. пл. температура плавлення
ТФФ Трифенілфосфін
ТШХ Тонкошарова хроматографія
УФ Ультрафіолетовий
хв. Хвилина
м-ХПБК мета-Хлоропербензойна кислота
ЯМР Ядерний магнітний резонанс
J Константа спін-спінової взаємодії (КССВ)
δ Хімічний зсув, м.ч. (ЯМР-спектроскопія)
ν Частота, см-1 (ІЧ-спектроскопія)
6
ВСТУП
Незважаючи на велику кількість доступних протиракових препаратів,
досі актуальним є пошук нових, менш токсичних, та більш ефективних
речовин. Більшість нині існуючих лікарських засобів не мають вибіркової
активності щодо ракових клітин, що призводить до значних побічних
ефектів. Таким чином, розвиток фармацевтичної хімії залежить від
наукових досліджень спрямованих на пошук сполук з вибірковою
цитотоксичністю і мінімальними побічними ефектами.
У період з 1981-2010 роки більше 50% всіх лікарських засобів
введених в обіг (540 з 1073 існуючих) є речовинами виділеними з
природних джерел, модифікованими природними сполуками або
синтетичними сполуками з натуральним фармакофором. Серед цих 540
препаратів 128 є протираковими, і 99 з них, а це майже 80 %, є природного
походження [1]. Починаючи з 2011-го року ще 6 препаратів природного
походження було введено в медичну практику для лікування раку (Рис. 1):
7
Рис. 1. Протиракові препарати природного походження
Таким чином, сполуки природного походження займають важливе
місце у створенні та практичному застосуванні лікарських засобів з
протираковою активністю.
У той же час, одним із найважливіших джерел скаффолдів для
цитотоксичних препаратів є морські губки. Так, (+)-діскодермолід (Рис.2),
високо цитотоксична речовина, що має механізм дії подібний до
«Таксолтм», був виділений у 1990 році з морської губки
Discodermiadissoluta [2]:
Рис. 2. Структура (+)-діскодермоліду
8
Особливе місце серед вторинних метаболітів морських губок
посідають сполуки із потрійним зв’язком у гемінальній позиції до
гідроксильної групи. Сполуки з таким фрагментом проявляють широкий
спектр біологічної активності: антибактеріальну, противірусну [3],
цитотоксичну [4]. Найвідоміші прикладами є: петрозинол (petrosynol),
стронжілодіол А (Strongylodiol A), петрокортин A (Petrocortyne A) (Рис.3):
OH
HO
8
(R)-Стронжілодіол А
((R)-Strogylodiol A)
7
OH
6
OHHO
OH
Петрозінол
(Petrosynol)
6
OH
6
OH
4
4
14
Петрокортин А
(Petrocortyne A)
Рис 3. Структури петрозинолу (petrosynol), стронжілодіолу А (Strongylodiol
A) та петрокортину A (Petrocortyne A)
Аналіз даних структур показує наявність спільного фрагменту –
заміщеного пропаргільного спирту. У той же час, зв’язок «структураактивність» у даному класі сполук є досі не дослідженим.
Актуальність теми. Пошук нових ефективних протиракових засобів
залишається актуальною проблемою у сучасній фармацевтичній галузі. В
свою чергу природні алкінілкарбіноли є новим типом речовин з
вираженою цитотоксичністю. Тому синтез і дослідження взаємозв’язку
структура-активність серед похідних ацетиленових спиртів є актуальною
9
проблемою, вирішення якої потребує систематичної структурної варіації
(синтез різноманітних ключових модельних сполук) і послідовного
дослідження рівня їх біологічної активності.

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. Проведено систематичний структурний аналіз природного фармакофору
(S)-ікоз-(4E)-ен-1-ін-3-олу та здійснено асиметричний синтез обох його
енантіомерів, і аналогів з меншою довжиною алкільного ланцюгу.
2. Оптимізовано протокол Каррейра для синтезу діалкінілкарбінолів,
замінено розчинник з толуену на дихлорометан та збільшено кількість
цинк трифлату і асиметричного індуктору, що дало змогу ввести в
реакцію альдегід з потрійним зв’язком у α положенні до карбонільної
групи й отримати цільові сполуки з високим виходом та енантіомерним
надлишком.
3. Синтезовано бібліотеку спиртів з чотирма варіативними параметрами для
дослідження зв’язку структура-активність в ряді алкінілкарбінолів
(варіація типу і кількості кратних зв’язків, довжини алкільного ланцюгу,
конфігурації асиметричного центру і подвійного звязку).
4. Вперше здійснено асиметричний синтез природного С2-симетричного
алкенілалкінілкарбінолу, а також синтезовано його «дегідро»-аналоги з
використанням протоколу Каррейра, встановлено стереохімічний склад
отриманих продуктів.
5. Використано адаптований протокол Каррейра у синтезі бута-1,3-
дііналкінілкарбінолу.
6. Здійснено дослідження локалізації алкінілкарбінолів в клітині з
використанням сполук з фрагментом флюорофору у молекулі.
7. Досліджено рівень цитотоксичної активності всіх синтезованих сполук,
знайдено, що введення додаткового потрійного зв’язку до
диалкінілкарбінольного фрагменту підвищує рівень активності до IC50 =
40 нМ, що в кінцевому рахунку є 40 разів більше, ніж для природного
алкенілкарбінолу.