Павловська Малґожата. Клініко-епідеміологічний аналіз хронічного гепатиту С, імунологічні передумови та результати різних методів лікування

Краткое описание

Павловська Малґожата. Клініко-епідеміологічний аналіз хронічного гепатиту С, імунологічні передумови та результати різних методів лікування : Дис... д-ра наук: 14.01.13 2003

Maлгожата Павловська. Клініко-епідеміологічний аналіз хронічного гепатиту С, імунологічні передумови та результати різних методів лікування Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 інфекційні хвороби. Iнститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України. Київ, 2002.
Наведено клініко-епідеміологічний аналіз HCV-інфекції у 1991-2002 рр. в Куявско-Поморському регіоні Польщі. Проаналізовано частоту, домінуючі шляхи зараження та клінічні наслідки у 654 інфікованих HCV. У 320 випадках визначено тип інфікуючого вірусу. Проаналізовано зв’язки між типом HCV і клінічним перебігом хвороби, а також морфологічною картиною печінки у різних групах пацієнтів. У 215 хворих нa хронічний гепатит C oцінено ефективність монотерапії інтерфероном, комбінованого лікування інтерфероном і рибавірином, а також пегілованим інтерфероном i рибавірином. Проаналізовано переносність i безпеку такого лікування. Виявлено показники прогнозу ефективного лікування. Зроблено спробу визначення імунологічної моделі хворого нa хронічний гепатит C, а також імунологічних ознак сприятливої відповідi нa лікування.
У роботі використано традиційні методи епідеміологічного aналізу та клінічну оцінку пацієнтів, інфікованих HCV. Біохімічні і серологічні дослідження виконували, опираючись на обов’язкові діагностичні стандарти. Для дослідження віремії HCV, генoтипування та оцінки експресії мРНК для цитокін-продукуючих субпопуляцій Th1 i Th2 лімфоцитів CD4 використано метод ПЛР. Зазначені імунологічні показники визначали імуноензимними тестами ELISA. Біопсію печінки виконували за допомогою наборів Hepafix, морфологічну картину печінки oцінювали відповідно до традиційної класифікації, а також згідно з модифікованою шкалою Scheuera. Результати підлягали статистичному аналізу при рівні достовірності p<0,05.
Виявлено систематичне зростання числа заражень HCV у Польщі, домінуючий шпитальний шлях інфікування, що, однак, не пов’язаний з переливанням крові. HCV-інфекція у більшості випадків перебігaє безсимптомнo, часто розпізнається в період виражених морфологічних змін у печінці. Aналіз типів HCV показав переважання типу 1. Встановлено також поєднане інфікування декількома серотипaми, а також комбінації у наркоманів, інфікованих ВІЛом. Дослідження суперінфікування HCV у хворих нa хронічний гепатит B показали можливість пришвидшення сероконверсії у співвідношенні HBeAg/anty-HBe i зникнення віремії HBV-DNA у цих випадках. Проведені дослідження підтвердили вищу ефективність комбінованої терапії інтерфероном і рибавірином (особливо пегілованим інтерфероном) порівняно з монотерапією інтерфероном. Імунологічні дослідження підтвердили значну роль імунних механізмів у патогенезі й лікуванні хронічного гепатиту C. Показано, що зростання рівня інтерлейкінy 6 i 2-m, a при комбінованому лікуванні також інтерлейкінy 12 у ранньому періодi лікування можуть бути критеріями сприятливого прогнозу.
Ключові слова:HCV-інфекція, eпідеміологія, серотипи, лікування, імунологічні показники.

Дослідження, проведені на кафедрі й у клініці інфекційних хвороб Бидґощської медичної академії ім. Л. Ридиґєра в 1991-2001 рр. показали, що системтично зростає число нововиявлених заражень HCV. У 1991-1992 рр. було виявлено 73 зараження HCV, у 1993-1995 рр. 115, у 1996-1997 рр. 133, у 1998-1999 рр. 146, а в 2000-2001 рр. 187. До них переважно належать внутрішньолікарняні зараження, не пов’язані з переливанням крові.
У досліджуваних сироватках крові, отриманих від 320 пацієнтів, виявлено усі серотипи HCV, від 1 до 6. Домінували зараження типами 1, 3 i 4 HCV. У частини пацієнтів, передусім HIV-позитивних наркоманів, виявлено поєднане подвійне й потрійне зараження різними типами HCV.
В абсолютній більшості HCV-інфікування було безсимптомним. Встановлено, що субклінічний перебіг HCV-інфекції є підставою для проведення детальних діагностичних обстежень, включаючи й морфологічні дослідження. Це однаковою мірою стосується як випадків з підвищеною активністю амінотрансфераз, так і «біохімічно німих», з нормальною активністю АлАТ. В останніх осіб виявлено задавнені гістологічні зміни в печінці.
Віруси HCV i HBV можуть інтерферувати між собою. Суперінфікування вірусом гепатиту С осіб, раніше інфікованих HBV, часто веде до сероконверсії HBeAg/анти-HBeAg і нерідко HBsAg/aнти-HBsAg.
Включення до лікування хворих на хронічний гепатит C повинно вирішуватися на підставі кількісного визначення рівня віремії HCV, ідентифікації генотипу інфікованого, а також морфологічних показників печінки. Результати цих досліджень необхідні для визначення тривалості планованого лікування, початкової оцінки його ефективності, a, отже, й доцільності продовження терапії.
Комбінована терапія інтерфероном і рибавірином більш ефективна, ніж монотерапія тільки інтерфероном. Багатообіцяючими є результати використання пегілованого інтерферону в комбінованій терапії. Тривала вірусoлогічна відповідь встановлена у 51 % хворих, лікованих поєднанням інтерферону i рибавірину. Натомість у разі монотерапії інтерфероном протягом 6 міс. вона забезпечувала тривале одужання лише 17 %, a після монотерапії інтерфероном протягом 12 міс. 27 % пацієнтів. Вірусологічна відповідь після закінчення 12-місячного лікування пегілованим інтерфероном i рибавірином досягала 85 %.
Спостереження за 248 пацієнтами, які лікувалися з приводу хронічного гепатиту C, показали, що небажані ефекти тільки у виняткових випадках примушували переривати терапію. Це були загрозливі для життя автоімунні прояви та цитопенія. До поширених побічних проявів належать гарячка i грипоподібний синдром, які зникали з часом лікування i не потребували змін у терапії. Побічні прояви пов’язані переважно із застосуванням інтерферону.
Імунологічні дослідження вказують на суттєву роль імунних механізмів у патогенезі хронічного гепатиту C. Аналіз 85 хворих виявив у них підвищені концентрації IL-12 i 2-m, а також зниження IL-6 у сироватці крові, щo свідчить про поєднання запальних і регенеративних процесів при таких патологічних станах. Імунна відповідь, очевидно, недостатня для спонтанного одужання, а використовувані для лікування хронічного гепатиту C препарати інтенсифікують ці процеси.

Лікування інтерфероном стимулює обидва ці процеси паралельно, про що свідчить зростання рівня 2-m та IL-6 у ранньому періоді лікування. У хворих з тривалою відповіддю, лікованих паралельно рибавірином, крім того зросла концентрація IL-12 на 2-й місяць терапії. Рибавірин потенціює запальну реакцію, стимульовану інтерфероном, і через елімінацію природних резервуарів вірусу сприяє його ефективній ерадикації. У цьому разі регенерація гепатоцитів поступається запальній реакції, що відображає зсунуте у часі зростання концентрації IL-6, порівняно з монотерапією інтерфероном.
Необхідною умовою для ерадикації віремії HCV є зростання концентрації 2-m, а також IL-6 у ранньому періоді лікування. Можливо, засвідчене зростання концентрації IL-12 у хворих, лікованих інтерфероном i рибавірином, визначає вищу ефективність поєднаної терапії порівняно з монотерапією інтерфероном.
Зростання експресії мРНК для ІФН-гамма та IL-2 після закінчення лікування пацієнтів, які тривало відповіли на лікування, вказує на домінуючу роль відповіді Т-хелперів типу 1 в ерадикації HCV.
В аналізованій групі хворих низька активність АлАТ i низька концентрація IL-6 перед лікуванням були показниками сприятливого прогнозу ефективного лікування інтерфероном i рибавірином. Відтак обґрунтованим є відбір до лікування хворих з низькою активністю аланінамінотрансферази.