РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ АНАЛИТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТРАВЛЕНИЙ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТОЙ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

ИСАМ НАСЕР

УДК 615.214.24:543.062.061:543.544:543.42

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ АНАЛИТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТРАВЛЕНИЙ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТОЙ

15.00.02 фармацевтическая химия и фармакогнозия

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:

ПЕТЮНИН Геннадий Павлович
доктор фармацевтических наук, профессор

Киев - 2008

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ..7
РАЗДЕЛ 1. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ CВОЙСТВА ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ, ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ЕЕ ОБНАРУЖЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)............13
1.1.Общая характеристика вальпроевой кислоты и ее препаратов..13
1.1.1. Структура и физико-химическиесвойства....14
1.2.Фармакологические, фармакокинетические и токсические свойства
вальпроевой кислоты16
1.2.1. Механизм действия вальпроевой кислоты...16
1.2.2. Фармакокинетика вальпроевой кислоты...17
1.2.2.1. Всасывание....17
1.2.2.2. Распределение...19
1.2.2.3. Метаболизм...19
1.2.2.4. Выведение.....21
1.2.3. Клиническое применение вальпроевой кислоты........21
1.2.3.1. Терапевтические концентрации и дозы.22
1.2.3.2.Лекарственные взаимодействия...22
1.2.4. Токсические свойства вальпроевой кислоты....23
1.3. Методы анализа вальпроевой каислоты в биологическом
материале................24
1.3.1. Обнаружение вальпроевой кислоты методом тонкослойной
хроматографии......24
1.3.2. Газохроматографическое определение вальпроевой кислоты............28
1.3.3.Определение вальпроевой кислоты методом высокоэффективной
жидкостной хроматографии...30
1.3.4.Другие методы определения вальпроевой кислоты..33
ВЫВОДЫ.....35
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ....36
РАЗДЕЛ 2 ИЗУЧЕНИЕ ИЗОЛИРОВАНИЯ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ОРГАНОВ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ ТРУПА36
2.1. Сравнительное изучение методов пробоподготовки тканей органов
для определения в них вальпроевой кислоты..........................................37
2.1.1.Изолирование вальпроевой кислоты модифицированным методом
А.А.Васильевой.................................................................................................38
2.1.2.Изолирование вальпроевой кислоты методом Стаса-Отто.............39
2.1.3.Изолирование вальпроевой кислоты органическими растворителями.40
2.2. Изучение методов пробоподготовки мочи для определения в ней
вальпроевой кислоты.........42
2.2.1. Изучение условий экстракции вальпроевой кислоты из мочи................................................................................................................42
2.2.2. Изучение условий гидролиза глюкуронида вальпроевой
кислоты.....................................................................................................44
2.3. Изучение сохраняемости вальпроевой кислоты в биологическом
материале...............................................................................................48
ВЫВОДЫ...........................................................................................................49
РАЗДЕЛ 3. ОБНАРУЖЕНИЕ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ МЕТОДОМ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРО-
МАТОГРАФИИ.....................................................................................52
3.1. Определение селективности иммунохроматографических тест-систем
«Каннабис» к вальпроевой кислоте и ее метаболитам.............52
3.2.Обнаружение вальпроевой кислоты методом тонкослойной
хроматографии...54
3.2.1. Изучение хроматографической подвижности вальпроевой кислоты и некоторых медикаментов кислой природы, а также медикаментов, применяемых с ней совместно.........................................................................55
3.2.2. Выбор проявителей для визуализации вальпроевой кислоты на пластинка... 59
3.3.Обнаружение вальпроевой кислоты методом реакционной тонкослойно хроматографии...................................................................................................67
3.3.1. Изучение взаимодействия 3-(2‘-бромацетил)-7-метоксикумарина с
Вальпроевой кислотой................................................................................67
3.3.2.Обнаружение вальпроевой кислоты и некоторых медикаментов кис-
лой природы методом реакционной тонкослойной хроматографии.......71
ВЫВОДЫ...................................................................................72
РАЗДЕЛ 4. ОБНАРУЖЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ МЕТОДОМ ГАЗО-ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ...........................................................74
4.1.Разработка метода обнаружения вальпроевой кислоты..........74
4.2. Разработка определения вальпроевой кислоты...........................78
4.2.1. Построение градуировочного графика..........................................78
4.2.2.Количественное определение вальпроевой кислоты в модельных
растворах................................................................................................ 81
ВЫВОДЫ...........................................................................................................82
РАЗДЕЛ 5. ОБНАРУЖЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ В КРОВИ МЕТОДОМ РЕАКЦИОННОЙ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ..........84
5.1.Определение параметров хроматографической подвижности кумариновыхэфиров вальпроевой кислоты и некоторых медикаментов из группы карбоновыхкислот...............................................................................87
5.2. Разработка метода определения вальпроевой кислоты..................90
5.2.1. Построение градуировочного графика..................................................90
5.2.2. Определение вальпроевой кислоты в модельных смесях...................92
5.3.Разработка метода пробоподготовки крови для ВЭЖХ определения.......93
ВЫВОДЫ...........................................................................................................97
РАЗДЕЛ 6. Алгоритм ИССЛЕДОВАНИЯ бИОЛОГИЧЕСКОГО матерИалА на вальпроЕвую кислоту при спецИальном заданИИ..99
ВЫВОДЫ.........................................................................................................106
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.........................................................................................107
ПРИЛОЖЕНИЕ.............................................................................................. 110
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНИЫХ ИСТОЧНИКОВ.....118

С П И С О К С О К Р А Щ Е Н И Й

ГАМК гамма- аминомасляная кислота
ТСХ тонкослойная хроматография
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ГЖХ газо-жидкостной хроматографии
EMIT enzyme multiplied immunoassay technique
ЯМР ядерно-магнитный резонанс
УФ ультрафиолетовый
ПФ подвижная фаза
СТА систематический токсикологический анализ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Вальпроевая кислота является одним из важнейших антиэпилептических препаратов и широко применяется в медицинской практике у всех возрастных групп больных для контроля над судорожными и бессудорожными припадками. Несмотря на очень широкое ее использование она не относится к безвредным лекарственным средствам. Обладая выраженными тератогенными свойствами, вальпроевая кислота приводит к патологии развития органов кровообращения и позвоночника. При ее применении в период беременности смерть плода и новорожденного или врожденные аномалии наблюдаются в 3 раза чаще, чем в контрольных группах. Описаны случаи развития фатального токсического гепатита, аллопеции. Число побочных эффектов существенно возрастает при проведении политерапии, что объясняется особенностями фармакокинетики вальпроевой кислоты. Она активно вмешивается в метаболизм других лекарственных средств зачастую повышая их концентрацию в крови вплоть до токсических. Так, при бесконтрольном применении ее с карбамазепином может развиться кома; совместное пременение вальпроевой кислоты с золпидемом может привести к сомнамбулизму. В целом, у лиц, принимающих вальпроевую кислоту в 2 раза выше риск суицидов, чем у больных, принимающих другие антиэпилептические средства. Несмотря на столь широкую известность вальпроевой кислоты как потенциально опасного лекарственного средства, аналитические аспекты ее токсикологии изучены слабо и изучение вальпроевой кислоты как объекта химико-токсикологического исследования является весьма актуальным.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно - исследовательских работ Харьковской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины «Разработка новых методов определения медикаментов, производных фенилалкиламина и их контролируемых аналогов в биологическом материале» (номер госрегистрации 0103U004671) и проблемной комиссии «Фармация» АМН и МЗ Украины.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методов аналитической диагностики отравлений вальпроевой кислотой, пригодных для целей клинической и судебно-медицинской токсикологии.
Для достижения этой цели необходимо решить следующие задачи:
l разработать методы изолирования вальпроевой кислоты из различных биологических объектов
l изучить перекрестную чувствительность иммунохроматографических тестов на каннабиноиды в отношении вальпроевой кислоты
l изучить хроматографическое поведение вальпроевой кислоты и лекарственных средств, применяемых с ней в комбинации, и на основании полученных данных разработать методику обнаружения вальпроевой кислоты в биологическом материале методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).
l провести комплекс исследований по выбору и оптимизации элементов газохроматографической системы и разработать газо-хроматографический метод обнаружения и определения вальпроевой кислоты в биологическом материале
l разработать методики обнаружения и определения вальпроевой кислоты и применяемых в комбинации с ней лекарственных средств в биологическом материале методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
l на основании проведенных исследований предложить алгоритм проведения судебно-токсикологического анализа для обнаружения и определения вальпроевой кислоты в трупном материале и жидкостях организма человека.
Объект исследования. Антиэпилептическое средство - вальпроевая кислота.
Предмет исследования. Разработка методик пробоподготовки, обнаружения и определения вальпроевой кислоты в биологических объектах для целей судебно медицинской токсикологии.
Методи исследования. В аналитических исследованиях использованы методы жидкостной экстракции, УФ-абсорбционной спектрофотометрии, обычной и реакционной тонкослойной, газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографий, хромато-масс-спектрометрии. Для изолирования вальпроевой кислоты из биологического материала использовали общепринятые методы Стаса-Отто, О.О.Васильевой, а также специальные методики изолирования.
Научная новизна полученных результатов. Впервые проведено состематическое химико-токсикологическое исследование вальпроевой кислоты. Установлено влияние различных факторов на изолирование вальпроевой кислоты из биологического материала. Изучены и оптимизированы условия гидролиза глюкуронида вальпроевой кислоты до свободной кислоты. На основе полученных данных разработана методика пробоподготовки тканей внутренних органов, мочи и крови для проведения судебно-токсикологического анализа.
Изучены хроматографические параметры вальпроевой кислоты методом тонкослойной и газожидкостной хроматографии. Впервые предложены хроматографические системы и проявляющие реагенты, которые позводяют обнаруживать вальпроевую кислоту в присутствии других медикаментов из группы карбоновых кислот, а также лекарственных средств, применяемых в комбинации с вальпроевой кислотой.
Методами ТСХ и УФ-абсорбционной спектроскопии изучены и оптимизированы условия реакции 3-(2-бромацетил)-7-метоксикумарина с вальпроевой кислотой, на основе которой разработаны чувствительные способы ее обнаружения методами реакционной тонкослойной и газожидкостной хроматографии во внутренних органах и моче, а также обнаружения и определения в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Установлена сохраняемость вальпроевой кислоты в биологическом материле, подвергшемся гнилостныи изменениям.
На основании проведенных исследований впервые предложен алгоритм
аналитической диагностики отравлений вальпроевой кислотой.
Практическое значение полученных результатов. Разработанные методики пробоподготовки биологического материала, обнаружения и определения в нем вальпроевой кислоты могут быть использованы в практике токсикологических лабораторий и отделений судебно-медицинской токсикологии при диагностике отравлений вальпроевой кислотой.
Разработанная методика апробирована и внедрена в практику отделений судебно-медицинской токсикологии Донецкого, Харьковского, Херсонского, Кировоградского, и Сумского областных бюро судебно-медицинской экспертизы, а также в учебный процесс кафедр токсикологической химии Национального фармацевтического университета (Харьков), кафедры неорганической химии с курсом токсикологической химии Запорожского государственного медицинского университета и кафедры клинической биохимии и судебно-медицинской токсикологии Харьковской медицинской академии последипломиного образования.
Разработанные методы обнаружения и определения были использованы при выполнении судебно-токсикологической экспертизы в Харьковском бюро судебно-медицинской экспертизы (Акт судово-токсикологічного дослідження №1604 від 23.09.2005).
Личный вклад соискателя. Совместно с научным руководителем определил цель и задачи исследования, разработал методические подходы, на основе которых были выбраны методы выполнения экспериментальных части диссертации. Лично провел патентно-информационный поиск, экспериментальные исследования, статистическую обработку, анализ и систематизацию полученных результатов, сформулировал выводы по работе. В научных работах, опубликованных в соавторстве, диссертантом приведены результаты собственных экспериментальных исследований.
Апробация результатов диссертации. Основные результаты и положения диссертационной работы изложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Стан, перспективи судово-токсикологічної служби і наукових досліджень» (г. Харков, 2005), конференции молодых ученых ХМАПО «Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини» (г. Харков, 2005); научно-практической конференции «Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи» (г. Харков, 2005), научно-практическая конференция «Теорія та практика судової експертизи і криміналістики : збірник науково-практичних матеріалів» (г. Харков, 2006).
Публикации. Материалы данной диссертационной работы опубликованы в 7 научных работах, в том числе 3 статьи в научных специальных изданиях и в 4 тезисах докладов.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 6 разделов, общих выводов, списка литературных источников и 8 приложений. Общий объем диссертации составляет 134 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 11 рисунками , 24 таблицами и 4 схемами. Объем основного текста диссертации составляет 108 страниц. Список использованных литературных источников содержит 152 наименования, из них 37 кирилицей и 115 латынью.

Список литературы

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Впервые проведен комплекс исследований, направленный на разработку схемы аналитической диагностики отравлений вальпроевой кислотой, которая включает в себя методики пробоподготовки различных видов биологического материала, обнаружение вальпроевой кислоты методами прямой и реакционной тонкослойной, газожидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографий, а также определение уровня ее концентрации в крови.
2. Впервые проведено сравнительное изучение изолирования вальпроевой кислоты из биологического материала методами Васильевой, Стаса-Отто и органическими растворителями. Показана низкая эффективность использования методов Васильевой и Стаса-Отто для изолирования вальпроевой кислоты (изолируется 8,6% и 10,8%, соответственно). Разработана методика изолирования вальпроевой кислоты органическими растворителями из подкисленного биологического материала, которая позволяет выделить до 86% содержащейся в нем вальпроевой кислоты .
3. Изучены и оптимизированы условия гидролиза глюкуронида вальпроевой кислоты до свободной кислоты. Факт ее образования подтвержден данными хромато-масс-спектрометрии. На основании полученных результатов разработана методика пробоподготовки мочи для проведения судебно-токсикологического исследования.
4. Установлено, что в условиях международной и отечественной систем скрининга токсических веществ в биологическом материале, вальпроевая кислота не может быть обнаружена. Предложены селективные подвижные фазы и проявляющие реагенты, позволяющие обнаруживать вальпроевую кислоту в присутствии других медикаментов из группы карбоновых кислот, а также лекарственных средств, применяемых в комбинациии с вальпроевой кислотой.
5. Изучена возможность использования кислотно-основных индикаторов в качестве реактивов для визуализации веществ кислой природы на пластинках. С этой целью предложено дополнить отечественную систему скрининга и ввести для обнаружения токсических веществ из группы карбоновых кислот групповой реактив - 1% спиртовый раствор метилового красного.
6. Методами ТСХ и УФ-спектроскопии изучены и оптимизированы условия взаимодействия 3-(2'-бромацетил)-7-метоксикумарина с вальпроевой кислотой и разработаны чувствительные способы ее обнаружения методами реакционной тонкослойной, газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии в биологическом материале.
7. Разработаны методики количественного определения вальпроевой кислоты в биологических объектах методами прямой и реакционной предколоночной газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии, определены их метрологические характеристики.
8. Методом газо-жидкостной хроматографии исследовано влияние различных депротеинизаторов на выходы вальпроевой кислоты из трупной крови и оптимизированы условия ее пробоподготовки, а также изучена сохраняемость вальпроевой кислоты в гнилостно измененном биологическом материале. Установлено, что вальпроевая кислота может быть надежно обнаружена в течение 5 месяцев хранения.
9. На основании проведенных исследований разработан алгоритм проведения судебно-токсикологического исследования по специальному заданию для обнаружения и определения вальпроевой кислоты в трупном материале и жидкостях организма человека.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adin J., Arteaga R., Herranz J.L., at al.The use of intravenous valproate. //RevNeurol. 1999. Vol. 29. Sup.4.P.874753.
2. Базисная иклиническая фармакология том 1 .// Э.Э.Звартаую. Москва . 1998. C395.
3. Shaw N., Renee A., Arbiser L., at al.AIDS Cure Possible, Study Suggests. // Medical Study News. 2000. Vol. 14. Sup 7. P. 899.
4. Lehrman G., Routy J. Scientists say valproic acid can eradicate dormant HIV. // P. M. Margolis MD. 2005. Vol. 366. P. 523-524.
5. Schulz TF.Epidemiology of Kaposi's sarcoma-associated herpes virus.//Human herpes virus. 1999. Vol.8. P. 121 160.
6. De Silva M., McArdle В., McGowan M., at al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenitoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood.// Epilepsy. 1996. Vol. 347. P. 709713.
7. Feuerstein J., Revol M., Roger J. et al. La monotherapie par le valproate de sodium dans les epilepsies generalisees primaires.//Actualites Psychiatriques.- 1981. Vol. 5. P.126130.
8. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D.S. et al. Phenobarbitone, phenitoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy tria . // J.N.N.P. 1995. Vol.58. P. 4450.
9. Valproate . // WB Losher. Berlin.1999 . 480p.
10. Balfour J.A., Bryson H.M. Valproic Acid A review of its Pharmacology and Therapeutic Potential in Indications Other than Epilepsy.// CNS Drugs.1994.Vol. 2.P 144173.
11. Коваленко В.И., Викторова А.Д.// Компендиум Лекарственны препараты.2002. С. 991.
12. Hartigan G., Tempowski O., Valproic acid.//Philippines.Vol.5.1997.
13. Gennaro AR ed. Remington's pharmaceutical sciences 17th ed. Easton. Pennsylvania.1985. p.1082.
14. Molinoff J.O., Ruddon .P.B., Gilman R.W. Drugs effective in the therapy of the epilepsies.9th edition.New York.1996.p. 476.
15. ReynoldsJ.E. ed. The extra pharmacopoeia,29th edition.London.The Pharmaceutical Press. 1989. 413 p.
16. Ellenhorn MJ., Barceloux DG., Reynolds JE.Elsevier Science Publishing .// 1999. Vol.1. p .261-265.
17. Rambeck B., Boenigk H.E., at al.// Nervenarzt. 1979.Vol.50.P743-752.
18. Chadwick DW. Concentration-effect relationships of valproic acid.//Clin Pharmacol.-1985.-Vol.10.-P.155-156.
19. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии.//Русский медицинский журнал .2000.№10.стр.411417.
20. Зенков Л.Р.Лечение эпилепсии.«Ремедиум». М.2001.
21. Goff,O.C ., Baldessarini R.I. Drug interactions with antipsychotic agents.// Clin .psychopharm. 1993. Vol.13. P.55-70.
22. Gugler R., Unruh G.E. Clinical pharmacokinetics of valproic acid.//Clin Pharmacol.1980.Vol.5.P.67.68.
23. RhoJ.M., ShankarR.the pharmacologic basis of antiepileptic drug action.//Eplepsia.1999.Vol.40.p. 14711483.
24. Deckers C.L.P., Czuczwar S.J., Hehekser Y.A. selectinon of antiepileptic drug poy therapy based on mechanisms of action. // Epilepepsy. 2000. Vol .14. p.1364-1374.
25. Bergmann A., Schmidt D., Hutt H.J.,at al.// Actuelle Neurologie. 1999. Vol. 26. P.15.
26. Власов П.Н., Карлов В.А., Кушлинский И.Ф. Тищенкова.особенности примения вальпроевой кислоты и карбамазепина у больных эпилепсией женщин фертильного возроста//Журн.неврология, психиатрия.2003.№.4. С.6771.
27. Graudins A., Aaron C.K. Delayed peak serum valproic acid in massive divalproex overdose and treatment with charcoal hemoperfusion.// J Toxicol Clin Toxicol.1996.Vol.34.P.335336.
28. Coulter D.L., Allen R.J. Hyperammonemia with valproic acid therapy.// J Pediatr.1981.Vol.99.P.317.
29. Hirsch E., Borodia M.F. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate. // Epilepsia.suppl. 2000. Vol.41. p.141 142.
30. Coulter D.L., Allen R.J.A possible mechanism for valproate encephalopathy.//Lancet.1980.Vol.1.P.310311.
31. Вольф К., Темин П.А., Никанорова М.Ю. Медикаментозное лечение эпилепсии.// Диагностика и лечение эпилепсий у детей . 1997. с. 581-631.
32. Freanssen EJ., Portman A T., Stegeman CA.Valproic acid toxicokinetics.//Therapeutic drug monitoring .1999.Vol.21.№3.P.289-292.
33. Gram L., Bentsen K.D. Valproate An updated review.// Acta Neurol Scand.1985.Vol.72.P.129-130.
34. Dupuis RE., Lichtman SN., Pollack GM. Clinical course and pharmacokinetic disposition of valproic acid and metabolites.// Drug Safety . 1990.Vol. 5.P.6566.
35. Khoo SH., Leyland MJ.Cerebral edema following acute sodium valproate overdose.//J Toxicol Clin Toxicol.1992.Vol.30.P.209210.
36. Anderson G.O., Ritland S.R. Life threatening intoxication with sodium valproate.//ClinToxicol.1999.Vol.33.P.279280.
37. Ishikura H., Matsuo N., Matsubara M. et al. Valproic acid overdose and L-carnitine therapy.// J Anal Toxicol.1996.Vol.20.P.55.56.
38. Bryant AE., Dreifuss FE.Valproic acid hepatic fatalities.// III. U.S. experience sinceNeurology.1996.Vol.46. P.465.
39. Mortensen PB., Hansen HE., Petersen B, et al. Acute valproate intoxication Biochemical investigations and hemodialysis treatment. // J Clin Pharmacol Ther Toxicol.1983.Vol. 21.P.64.
40. Gopaul V.S., Tang W., F.S .et al Amino Acid Conjugates Metabolites of 2-Propylpentanoic Acid (Valproic Acid) in Epileptic Patients.// J Pharmaceutical Sciences.2003.Vol. 31.P. 114121.
41. Зенков Л.Р. Лечение некрабильных эпилепсий. 2-я Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта. Гурзуф 2000.C. 1946.
42. Зенков Л.Р. Современное лечение эпилепсии. М. 2003. 320C.
43. O’Hara К.А., Meloche N.M., Morton L.D., et al. Safety and tolerability of intravenous valproate (Depacon) at rapid infusion rates in pediatric patients.// Epilepsia. 1999. Vol.40. suppl.7. P.131.
44. Alfonso I., Perea A., Paez J.C., et al. Intravenous Valproic Acid dose in neonates. //Epilepsia . 1999. Vol. 40.-suppl. 77. P.143.
45. ChezM.G., Hammer M.S., Loeffel M. et al. Benefit from valproic acid in a wide range of status epilepticus patients.// J Child Neurol. 1999. Vol.14. P.239 242.
46. Campistol J., Fernandes A., Ortega J. Status epilepticus in children. Experience with intravenous valproate.Update of treatment guidelines.// RevNeurol. 1999. Vol.24. Sup 4. P. 359365.
47. Sinha S., Naritoku D.K. Intravenous valproate is well tolerated in unstable patients with status epilepticus.// Neurology. 2000. Vol. 55. Sup 5.P. 722724.
48. Зенков Л.Р.Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии.//Неврологический журнал. 1999. Т. 4. C. 411.
49. Waters CH., Belai Y., Gott PS., et al. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs.//Arch Neurol .1994. Vol. 51.P. 2503.
50. Crawford P. CPD-education and self-assessment.// epilepsy and pregnancy.Seizure.2001. Vol.10.P. 2129.
51. Van Dyke DC., Ellingrod VL., Berg MJ., et al. Pharmacogenetic screening for susceptibility to fetal malformations in women. //Pharmacother. 2000.Vol.34.P. 63945.
52. Diane R., Timothy E.// Albertson Clinics in Chest Medicine. 1999.Vol. 20.№.2. P.17-19.
53. Jacobs R.F., Schutze G.E., Pickering L.K., et al. Antimicrobial agents. //Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases.New York.1997.P.16041662.
54. Khoo.S.H., Leyland.M.J.Cerebral edema following acute sodium valproate overdose.//ClinToxicol.1992.Vol.30.P.209.
55. Gugler RV., Unruh GE .Clinical pharmacokinetics of valproic acid.//Clin Pharmacol.1980.Vol.5.P.6790.
56. Berthelot-Moritz.F., Chadda. K., Chanavaz. I.,et al. Fatal sodium valproate poisoning.// Intensive Care Med.1997.Vol.23.P.599.
57. Pinkston. R., Walker. L. A.Multiorgan system failure caused by valproic acid toxicity.// J EmergMed.1997.15.P.504.
58. Kim kultima ., Anna-Maja Nystrom., Anne-Lee Gustason. Department of pharmaceutical Biosiences,Division of toxicology.//A Toxicogenomics Approach. Environ Health Perspect. 2004.vol.112. P.12251235.
59. Periti P., azzei T., Mini E., et al. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides.// Clin. Pharmacokinet. 1992.Vol. 23.P.106131.
60. Hanson J.M., Myrianthopoulus N.C., Harvey M.A. Epilepsy and Pregnancy.//Drug and Therapeutics Bulletin.1994.Vol.32.P.4951.
61. Dravet C., Julian C., Legras C., et al. Epilepsy anti-epileptic drug and malformations in children of women with epilepsy a French prospective cohort study.// Neurology. 1992.Vol.42.suppl. 5.P.75-82.
62. Schmitz K.J., Matos M.I., Lopez D., et al. Folate supplementation and neural tube defects. a review of a public health issue.// J. Health Sci. 1997.V0l.16P. 387-93.
63. Lewis D.P., Van Dyke D.C., Stumbo P.J., et al .Drug and environmental factors associated with adverse pregnancy outcomes.// Ann Pharmacother.1998.Vol.32.P.802817.
64. Milunsky A.D, Berg M.J et al. folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects.// JAMA .1989.Vol.262.P.284752.
65. Yerby M., Koepsell T., Daling J. Pregnancy complications and outcomes in a cohort of women with epilepsy.// Epilepsia .1985.Vol.26.P.6315.
66. Morrell MJ. Guidelines for the care of women with epilepsy.// Neurology.1998. Vol.51. Suppl .4. P.21-7.
67. Bar-Oz B., Nulman I., Koren G., et al. Anticonvulsants and breast feeding a critical review. //Paediatr Drugs. 2000.Vol.2.P.11326.
68. Chaudron L.H., Jefferson J.W. Mood stabilizers during breastfeeding. // J Clin Psychiatry.2000.Vol.61.P.79.90.
69. Nakane Y., Okuma T., Takahashi R., et al. Multi-institutional study on the teratogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs; a report of a collaborative study group in Japan. // Epilepsia. 1980.Vol.21.P. 663680.
70. Samren E.B., Van Duijn C.M., Christiaens G.C., et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring.//Ann Neurol.1999.Vol.46.P.73946.
71. Фридрих Гейсс. основы тонкосойной хроматографии .Том 1. Москва 1999.с404.
72. Дегтярев, А.В.Гаевскнй, Е.А.Зенкова. Применение тонкослойной хрома-тографии в анализе наркотических и сильнодействующи веществ/(обзор) :Хим-фарм. журн.1998. N 10.С.4854.
73. staff skill requiremets and basic equipment for narcotics labortories.united nations.new york..1984.p.24.
74. Anthony C., Moffat., Jan-Piet., Frank., et al.//Thin layer chromatographic Rf values of toxicologically relevant substances on standardized system.New York:VCH.1987.223p.
75. Еремин С. К.,Иизотов Б. Н., Веселовская Н. В. Анализ наркотических средств. Руководство по химико-токсикологическому анализу наркотических и дрругих одурманивающих средств. М.: Мысль, 1993.272 с.
76. Карташов В. А., Овсяников В. М., Куприкова Д. Е. Вариант ТСХ- скрининга ядовитых и сильнодействующих азотсодержащих оснований //судеб.-мед. Експертиза.1982.№3.С. 3941.
77. Родионова Г. М. Разработка системы ТСХ-скрининга лекарственных веществ применительно к судебно-химическому анализу: Автореф. Дисканд. фарм. Наук.М., 1977 .23 с.
78. Петюнин Г.П.., Чубенко А. В., Дмитриевская Ж. В. Скрининг токсических веществ органической природы в биологических жидкостях // Тези доповідей Всеукраїнської науково-практичної конференції<<Проблеми діагностики, профілактики та лікування екзогенних та ендогенних їнтоксикацій>>. 16-18 жовтня 2004 р.Чернівці: Медик, 2004.С. 6465.
79. H. Schutz .Benzodiazepines ahandbook basic data, analytical methods,pharmcokinelics and comprehensive literature.New York.vol 1.1982. 438 P.
80. H. Schutz .Benzodiazepines ahandbook basic data,analytical methods,pharmcokinelics and comprehensive literature.New York.vol 2.1982. 623 P
81. E.J.cone., C C The power of drug testig . vol XLII.2000.P .24-35.
82. Руководство по современной тонкослойной хроматографии. под ред. проф. Ларионова//НСР АН по хроматографии.1994.311 с.
83. Lin W., Kelly A.R.Determination of valproic acid in plasma or serum by solid-phase column extraction and gas-liquid chromatography.//Rapid commun mass spectrum.2005.Vol.19.Sup.14.P.19708.
84. Mette Krogh., Knut E. Solid-phase microextraction for the determination of the free concentration of valproic acid in human plasma by capillary gas chromatography.// Journal of Chromatography B Biomedical Sciences and Applications. 2006. Volume 830. Issue 2, P.238244.
85. Levy R .H., Friel P .N., Linthicum L.M., et al.Filtration for free drug level monitoring carbamazepine and valproic acid.//Ther Drug Monit.1984.Vol.6. P.67 76.
86. Braun S.L., Tausch .A.,Vogt W ., et al .//Clinical Chemistry.1981. Vol 27.P.169172.
87. Pokrajac M., Miljkovic B., Spiridonovic D., et al .//Department of Pharmacology and Pharmacokinetics, Faculty of Pharmacy Yugoslavia.//J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003 .Vol.784.Su.1.P.6975.
88. Jorg Leis H., Windischhofer W., Rechberger GN., et al.University Children's Hospital, Division of//.Analytical Biochemistry and Mass Spectrometry.Austria.2002.V0l.24.Su.5.P.6316.
89. Manoj S., Koteshwara M. Gas chromatography negative ion chemical ionization mass spectrometry and liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry quantitative profiling of N-acetylcysteine conjugates of valproic acid in urine application in drug metabolism studies in humans. //Journal of Chromatography B Biomedical Sciences and Applications. 1995 Vol. 673. Iss 2.P. 299305.
90. Speed1 D.J., Dickson S.J., Cairnsp E.R., et al. Analysis of Six Anticonvulsant Drugs using Solid-Phase Extraction, Deuterated Internal Standards, and Gas ChromatographyMass Spectrometry.//J Mass Spectrom. 2000 .Vol.35. №6. P.698704.
91. Zhong Y., Jiao Z., Yu Y. Simultaneous determination of mycophenolic acid and valproic acid based on derivatization by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection.//Biomed Chromatogr.2006.Vol.20.issue.4.P.319 26.
92. Silva M.F., Ruiter J.P., Brink HJ., et al.Synthesis and intramitochondrial levels of valproyl-coenzyme A metabolites.//Anal Biochem.200.Vol.1.290.issue.1.P.60-7.
93. Hara S., Kamura M., Inoue K., el at. Determination of valproic acid in human serum by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection.// Biol Pharm Bull. 1999 .Vol.22.issue9.P.9757.
94. Steijns L.S., Bouw J., Weide J.Evaluation of fluorescence polarization assays for measuring valproic acid. in serum.//Ther Drug Monit . 2002.Vol. 24.issue3.P.4325.
95. Lin M.C, Kou H.S., Chen C.C., et al. Simple and sensitive fluorimetric liquid chromatography method for the determination of valproic acid in plasma.//J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci . 2004 .Vol.810 Suppl 1P.169.72.
96. Hossein Aminia.,Mohammad Javanb., Abolhassan Ahmadiania. Development and validation of a sensitive assay of valproic acid in human plasma by high-performance liquid chromatography without prior derivatization.//Journal of Chromatography . 2006. Vol.830. Issue 2 . P.368371.
97. Kishore P., Rajani K.V., Satyanarayana V., el at.HPLC determination of valproic acid in human serum. //Pharmazie. 2003. Vol.58.issue.6.P.37880.
98. Ramakrishna NV., Vishwottam KN., Chidambara J.,et al. Liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry method for the quantification of valproic acid in human plasma. // Analytical Toxicology.2005.