Рябоконь Олена Вячеславівна. Клініко-патогенетична оцінка імунних і нейроендокринних змін та їх медикаментозна корекція при хронічному гепатиті С

Краткое описание

Рябоконь Олена Вячеславівна. Клініко-патогенетична оцінка імунних і нейроендокринних змін та їх медикаментозна корекція при хронічному гепатиті С : Дис... д-ра наук: 14.01.13 2006

Рябоконь О.В. Клініко-патогенетична оцінка імунних і нейроендокринних змін та їх медикаментозна корекція при хронічному гепатиті С. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 інфекційні хвороби. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського МОЗ України, Київ, 2006.
У дисертаційній роботі представлені результати дослідження клініко-патогенетичних ланок хронічного гепатиту С. На основі результатів комплексного вивчення імунного та нейроендокринного статусу розроблено імуно-нейроендокринну концепцію прогресування ХГC, в основі якої лежать зміни залежно від реплікативної активності вірусу ГC, виразності фіброзу печінки за даними морфологічного дослідження гепатобіоптатів і наявністі впливів додаткових шкідливих факторів довкілля (шкідливі умови праці на промислових підприємствах, зловживання алкоголем). Розроблено критерії неінвазивної діагностики стадії фіброзу печінки у хворих на ХГС. Запропоновані імуно-нейроендокринні критерії прогнозування ефективності інтерферонотерапії у хворих на хронічний гепатит С. Обґрунтовано оптимізацію терапії лафероном шляхом комбінації з препаратом патогенетичної дії (урсофальк) пацієнтам, які мають тривалий вплив шкідливих умов праці на промислових підприємствах.

На підставі вивчення імуно-нейроендокринного статусу у хворих на ХГС представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми оцінки перебігу ХГС й оптимізації ІФН-терапії. Показано, що прогресування ХГС обумовлено розвитком імунодепресії Т-клітинної ланки імунітету за активації гуморальної, наявністю дисбалансу продукції цитокінів, у поєднанні зі зміною функціональної активності ВНС із зниженням потужності ВРС і розвитком вегетативного дисбалансу у бік ваготонії, зниженням активності симпатоадреналавої системи. Виявлено взаємозв’язок між цитокіновим профілем, параметрами нейроендокринного статусу і стадією фіброзу печінки за даними морфологічного дослідження гепатобіоптатів. Виразність зрушень у показниках імуно-нейроендокринного статусу й результати ІФН-терапії у хворих на ХГС залежать від наявності додаткового впливу шкідливих факторів виробництва і алкоголю. Обґрунтовано оптимізацію лікування шляхом комбінації ІФН- (лаферону) із препаратом патогенетичної дії (урсофальком), що дає можливість підвищити ефективність терапії насамперед тих хворих на ХГС, які зазнали тривалий вплив шкідливих факторів в умовах промислового виробництва, й попередити прогресування захворювання.
1. Основними показниками прогресування ХГС є зниження вмісту в крові лімфоцитів з експресією CD16+, CD4+, CD8+,CD3+, цитокінів ІЛ-12, ІЛ-2, ІЛ-6, загальної потужності ВРС із розвитком дисбалансу у бік ваготонії за рахунок переважного падіння потужності симпатичного спектра і зниження вмісту депонованих в еритроцитах катехоламінів, при активації гуморального імунітету підвищенні кількості CD20+-лімфоцитів, ІЛ-4, IgM, IgG. Збільшення вмісту в сироватці крові TGF-1 і ІЛ-4 відображає активацію фіброгенезу в печінці й корелює зі стадією фіброзу печінки.
2. ХГС при реплікативній активності збудника, підтвердженій виявленням HCV-RNA у крові, характеризується вірогідно найнижчим вмістом відносної кількості лімфоцитів крові з CD16+, CD3+, CD4+, абсолютної кількості CD16+, CD3+, CD4/CD8, ІЛ-12, ІЛ-2, ІЛ-6, потужності ВРС у всіх ділянках спектра, концентрації депонованих в еритроцитах катехоламінів при найвищому вмісті TGF-1, IgM, порівняно з цими показниками за відсутністю HCV-RNA у крові.
3. У хворих на ХГС із підвищеною активністю АлАТ у сироватці крові відносна й абсолютна кількість CD3+-, CD4+-лімфоцитів, імунорегуляторний індекс CD4/CD8, вміст ІЛ-12, ІЛ-2, потужність ВРС у ділянках загального спектра, дуже низьких і низьких частот, концентрація депонованих еритроцитарних карехоламінів вірогідно нижче, а відносна кількість CD20+-лімфоцитів, вміст ІЛ-4, TGF-1, IgM, IgG вірогідно вище, ніж у пацієнтів з нормальною активністю цього ферменту.
4. У робітників промислових підприємств (металургійних та коксохімічних заводів) із шкідливими умовами праці ХГС характеризується найбільшими зрушеннями імунного й нейроендокринного статусу порівняно з хворими без впливу цих факторів. Вірогідно знижені абсолютна кількість CD4+- й CD8+-лімфоцитів, ІЛ-12, показники загальної потужності, потужності спектра гуморальних впливів й концентрація депонованих в еритроцитах катехоламінів та підвищений вміст CD20+-лімфоцитів, ІЛ-4, IgG й TGF-1.
5. ХГС у пацієнтів, які зловживають алкоголем, характеризується найнижчими відносною кількістю CD3+-, CD4+-, CD8+- й абсолютною кількістю CD4+-лімфоцитів, CD4/CD8, ІЛ-12, показниками ВРС у ділянках загального спектра, гуморальних впливів, симпатичної і парасимпатичної активності, підвищенням вмісту ІЛ-4, IgG й TGF-1 і частки симпатичних впливів у загальному спектрі вегетативної регуляції.
6. Монотерапія лафероном протягом 6 місяців супроводжується формуванням первинної повної ремісії у 31,3 %, первинної біохімічної ремісії без вірусологічної відповіді у 35,4 %, первинної вірусологічної ремісії за відсутності біохімічної відповіді у 2,0 %, відсутністю первинної ремісії у 31,3 %; стійкої повної у 13,9 %, стійкої біохімічної ремісії без вірусологічної відповіді у 27,8 %, відсутністю стійкої ремісії у 58,3 % хворих на ХГС. Підвищення абсолютної кількості лімфоцитів з експресією антигенів CD16+, CD4+і вмісту цитокінів ІЛ-2, ІЛ-12, потужності ВРС у всіх досліджуваних ділянках спектра, що поєднується з підвищенням індексу вегетативного балансу й вмісту депонованих в еритроцитах катехоламінів, за зменшення експресії CD20+на фоні монотерапії лафероном супроводжується формуванням первинної повної й первинної біохімічної ремісії.
7. У хворих на ХГС, які працюють на промислових підприємствах із шкідливими умовами праці, менша частота досягнення первинної повної ремісії (33,3 проти 37,0 %), первинної біохімічної ремісії без вірусологічної відповіді (16,7 проти 48,1 %), стійкої повної ремісії (8,3 проти 26,6 %), стійкої біохімічної ремісії без вірусологічної відповіді (16,7 проти 46,7 %) після 6-ти місячного курсу монотерапії лафероном, порівняно з пацієнтами, які не піддані впливу вказаних факторів. У хворих на ХГС, які тривалий час працювали в шкідливих умовах виробництва, після закінчення ІФН-терапії вміст ІЛ-12, потужність спектрів гуморальних впливів, парасимпатичної активності й вміст депонованих еритроцитарних катехоламінів залишаються нижче, а вміст ІЛ-4, TGF-1, IgG вище, ніж у пацієнтів, котрі не мали зазначеного впливу.
8. У хворих на ХГС, які до лікування зловживали алкоголем, рідше вдається досягти первинну повну (11,1 проти 37,0 %), первинну біохімічну (22,2 проти 48,1 %), стійку повну (не формується взагалі проти 26,6 %), стійку біохімічну (11,1 проти 46,7 %) ремісії після 6-тимісячного курсу моно-ІФН-терапії, порівняно з пацієнтами, які не зазнавали впливу етанолу. У хворих на ХГС з цим обтяженим анамнезом після закінчення ІФН-терапії відносний вміст CD16+-, CD3+-, CD4+-, CD8+-лімфоцитів, CD4/CD8, вміст ІЛ-12, ІЛ-2, ІЛ-6, показники загальної потужності ВРС, гуморальних впливів, симпатичної і парасимпатичної активності, вміст депонованих в еритроцитах катехоламінів нижче, а відносний вміст CD20+-лімфоцитів, вміст ІЛ-4, TGF-1, IgM й IgG вище порівняно з показниками у пацієнтів, які не зловживали алкоголем.
9. Комбінована терапія лафероном з урсофальком порівняно з монотерапією лафероном у хворих на ХГС є більш ефективною: частіше реєструється стійка вірусологічна (30,0 проти 13,9 %, Р<0,05) і стійка біохімічна (73,3 проти 41,7 %, Р<0,01) відповідь, рідше виникають побічні ефекти і поліпшується переносність терапії. Лікування лафероном з урсофальком, порівняно з монотерапією лафероном, супроводжується більшими зрушеннями показників імуно-нейроендокринного статусу, що підтверджується вищими відносною та абсолютною кількістю CD16+- й CD8+-, абсолютною кількістю CD3+- й CD4+-лімфоцитів у крові, ІЛ-12 й ІЛ-2, показниками загальної потужності ВРС, гуморальних впливів, симпатичної активності, часткою симпатичної активності в загальному спектрі вегетативної регуляції, вмістом депонованих в еритроцитах катехоламінів після проведеного лікування.
10. У хворих на ХГС, які зазнали тривалого впливу шкідливих факторів в умовах промислового виробництва, більш ефективною є комбінована терапія лафероном з урсофальком, порівняно з монотерапією лафероном: частіше реєструється стійка біохімічна (70,0 проти 25 %, Р<0,01) відповідь на лікування.