Самарін Дмитро Вікторович. Клінічні особливості ВІЛ-інфекції, функціональний стан лімфоцитів та критерії початку АРТ-терапії у перинатально інфікованих дітей

Краткое описание

Самарін Дмитро Вікторович. Клінічні особливості ВІЛ-інфекції, функціональний стан лімфоцитів та критерії початку АРТ-терапії у перинатально інфікованих дітей : Дис... д-ра наук: 14.01.13 2009

Самарін Д.В. Клінічні особливості ВІЛ-інфекції, функціональний стан лімфоцитів та критерії початку АРТ-терапії у перинатально інфікованих дітей. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 Інфекційні хвороби. ДУ „Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України”, Київ, 2009р.
Дисертацію присвячено вдосконаленню діагностики порушень імунної системи та визначенні оптимальних термінів початку антиретровірусної терапії (АРТ) у перинатально інфікованих ВІЛ дітей раннього віку.
Проведено дослідження анамнестичних даних, клінічних проявів, рівнів основних популяцій та субпопуляцій лімфоцитів, функціонального стану Т-хелперів (експресії активаційних молекул, внутрішньоклітинної продукції цитокінів) у 187 дітей, які народилися від ВІЛ-позитивних матерів. Встановлено, що у 56,7% ВІЛ-інфікованих дітей спостерігався швидкопрогресуючий перебіг захворювання. Було описано клінічні прояви, притаманні дітям на різних стадіях ВІЛ-інфекції в Україні. Визначено, що на підставі початкових клінічних проявів неможливо прогнозувати прогресуючий перебіг ВІЛ-інфекції у дітей. Також розгортання клінічних проявів ВІЛ-інфекції з розвитком IIIIV клінічних стадій у дітей раннього віку не завжди супроводжується відповідним зниженням умісту Т-хелперів. Показано, що значення вірусного навантаження як показника швидкості прогресування захворювання та ступеня ураження імунної системи є недостатньо інформативним у дітей раннього віку.
З’ясовано, що зміни функціонального стану Т-лімфоцитів випереджають появу клінічних проявів, зниження рівнів Т-хелперів під час розвитку швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих дітей. Визначено перелік функціональних показників, за якими можна визначити належність дитини до групи швидких прогресорів. Встановлено, що проведення АРТ сприяє не лише зростанню рівнів Т-хелперів, але й відновленню їхньої функції. За результатами проведених досліджень розроблено прогностичні моделі оцінки швидкості прогресування перебігу ВІЛ-інфекції та оцінки ефективності АРТ.
Визначено, що ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей, які мають прояви III та IV клінічних стадій ВІЛ-інфекції, HSV та CMV призводить до порушення функціонального стану Т-хелперів, зокрема балансу в системі Т-хелперів 1 та 2 типу.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирішення однієї з найбільш актуальних наукових проблем дитячої інфектології прогнозування перебігу ВІЛ-інфекції та оцінка ефективності АРТ у перинатально інфікованих дітей раннього віку шляхом розробки й запровадження методів оцінки функціонального стану імунної системи.

Серед перинатально інфікованих ВІЛ-позитивних дітей, залежно від швидкості прогресування ВІЛ-інфекції, можна виділити три групи: надзвичайно швидких прогресорів (18,55%), у яких захворювання маніфестує протягом перших 6 місяців життя, швидких прогресорів (38,14%), у яких розвиток захворювання відбувається під час першого року життя, повільних прогресорів (43,3%), у яких клінічні прояви захворювання виникають у віці старше 1 року. Найбільш специфічними клінічними ознаками швидкого прогресування ВІЛ-інфекції виявилися спленомегалія, рецидивуючий орофарингеальний кандидоз, рецидивуючий пелюшковий дерматит, рецидивуючий неепідемічний паротит, хронічна діарея, втрата маси тіла, відставання в прибавці маси тіла, інтерстиційна пневмонія, водночас вони мали недостатню чутливість. Визначення в дітей названих проявів вказує на прогресування ВІЛ-інфекції, що вимагає екстреного обстеження методом ПЛР для верифікації діагнозу та визначення оптимального терміну призначення АРТ.
Для ВІЛ-позитивних дітей, інфікованих внаслідок реалізації перинатального контакту з ВІЛ, які мали повільнопрогресуючий перебіг захворювання, порівняно з дітьми, що мали перинатальний контакт із ВІЛ, але виявилися неінфікованими, притаманними були генералізована лімфаденопатія, затяжна діарея, відставання в прибавці маси тіла. Однак чутливість цих симптомів виявилася недостатньою для прогнозування інфікованості дітей ВІЛ.
Найбільш чутливими та специфічними ознаками, які можуть використовуватися для ранньої діагностики СНІДу в перинатально інфікованих ВІЛ дітей, виявилися підвищені відсоткові рівні Т-хелперів пам’яті (CD3+CD4+CD45RO+) до 44,54±1,52% та знижені до 626,35±45,33/мм3 абсолютні рівні цих клітин; знижені відсоткові й абсолютні рівні Т-хелперів, у яких має місце утворення TNF-, до 20,01±0,58% та 377,62±22,47/мм3 відповідно; а також знижені до 0,005±0,005 pg/ml сироваткові рівні IL-7. Ознакою швидкого прогресування ВІЛ-інфекції є підвищення функціональної активності Т-хелперів 2 типу, на що вказують підвищені до 2,59±0,11% відсоткові рівні Т-хелперів, у яких відбувається продукція IL-10.
Функціональне відновлення імунної системи на тлі АРТ супроводжується посиленням формування лімфоцитів пам’яті, які експресують CD45RO до 858,50±29,23/мм3, активацією Т-хелперів 1 типу та пригніченням Т-хелперів 2 типу, на що вказують підвищені рівні Т-хелперів у яких відбувається внутрішньоклітинна продукція IFN- до 27,98±1,14% та 682,72±20,89/мм3, та знижені відсоткові й абсолютні рівні Т-хелперів, у яких відбувається внутрішньоклітинна продукція IL-10 до 1,52±0,06% та 30,36±0,86/мм3 відповідно.
Під час вирішення питання щодо початку проведення АРТ та оцінки її ефективності в перинатально інфікованих ВІЛ дітей доцільно використовувати визначення не лише клінічних проявів та показників абсолютного вмісту Т-хелперів, але й дослідження функціонального стану Т-лімфоцитів. Виявлення в дитини, яка має клінічні прояви ІІІ стадії ВІЛ-інфекції, змін функціональних показників, що відповідають швидкопрогресуючому перебігу захворювання, вказують на несприятливий прогноз і вимагають невідкладного початку АРТ.
Умовами розвитку повільнопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції є підвищені відсоткові рівні Т-цитотоксичних лімфоцитів пам’яті (CD3+CD8+CD45RO+) до 49,18±1,83%, а також підвищені абсолютні та відсоткові рівні Т-хелперів, у яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція TNF- до 25,81±0,96% та 650,25±28,71/мм3, і відсоткові рівні Т-хелперів, у яких відбувалася внутрішньоклітинна продукція IFN- до 8,65±0,53% в поєднанні із підвищеними до 2,59±0,29 pg/ml рівнями MIP1a та IL 7 до 0,56±0,18 pg/ml.
Зміни функціонального стану Т-лімфоцитів випереджають появу клінічних проявів, зниження рівнів Т-хелперів при розвитку швидкопрогресуючого перебігу ВІЛ-інфекції в перинатально інфікованих дітей.
Ко-інфікування ВІЛ-позитивних дітей, які мають прояви III та IV клінічних стадій ВІЛ-інфекції, HSV та CMV призводить до порушення балансу в системі Т-хелперів 1 та 2 типу, на що вказують підвищені абсолютні рівні Т-хелперів, які продукували інтерферон гамма до 108,83±9,04/мм3 у CMV-позитивних пацієнтів та знижені рівні цих клітин до 70,11±5,27/мм3 у пацієнтів, ко-інфікованих HSV.