Шемеген Руслана Володимирівна Функціоналізовані гетероцикли на основі 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів

Краткое описание

Шемеген Руслана Володимирівна, старший лаборант, в/о кафедри органічної хімії, Київський національний університет імені Тараса Шевченка. Назва дисертації: «Функціоналізовані гетероцикли на основі 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів». Шифр та назва спеціальності 02.00.03 органічна хімія. Спецрада Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
ШЕМЕГЕН РУСЛАНА ВОЛОДИМИРІВНА
УДК 547.727, 547.781.2, 547.789.61
ДИСЕРТАЦІЯ
ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ ГЕТЕРОЦИКЛИ НА ОСНОВІ 2-ГЕТАРИЛ-2-(1-
АРИЛ(ГЕТАРИЛ)ПІРОЛІДИН-2-ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛІВ
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуттянаукового ступеня
кандидата хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів
інших авторів мають посилання на відповідне джерело
_______________ Шемеген Р.В.
Науковий керівник:
ВОЛОВЕНКО ЮЛІАН МИХАЙЛОВИЧ
доктор хімічних наук, професор
Київ – 2021

ЗМІСТ
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. …………………………………………15
ВСТУП……………………………………………………………………………...17
РОЗДІЛ 1. СИНТЕЗ, РЕАКЦІЇ ТА ЗАСТОСУВАННЯ 2-(1-R-ПІРОЛІДИН2-ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛІВ (літературний огляд)…………………………..23
1.1. Методи синтезу 2-піролідин-2-іліденацетонітрилів…………………….23
1.2. Реакції 2-гетарил-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з
нуклеофільними агентами……………………………………………………….33
1.2.1. Реакції 2-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з
бінуклеофілами……………………………………………………………...………33
1.2.2. Реакції 2-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з С-нуклеофілами в
синтезі конденсованих гетероциклічних систем…………………………….…..43
РОЗДІЛ 2. 2-ГЕТАРИЛ-2-(1-R-ПІРОЛІДИН-2-ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛИ:
СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ БУДОВИ……………………………………...49
2.1. Синтез 2-(2-гетарил)-6-гідрокси-3-ариламіно-2-гексенонітрилів………50
2.2. 2-Гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрили…………………..54
2.2.1. Синтез 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів
рециклізацією 2-гетарил-2-(тетрагідрофуран-2-іліден)ацетонітрилів під дією
ароматичних амінів……………………………………………………………...…55
2.2.2. Дослідження будови 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-
іліден)ацетонітрилів: РСД, ЯМР 1Н……………………………………………...61
2.3. Реакції 2-(2-гетарил)-6-гідрокси-3-(ариламіно)гексенонітрилів………...66
2.4. Альтерантивні методи синтезу 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин2-іліден)ацетонітрилів……………………………………………………………71
2.4.1. Генерування ациклічних та циклічних імідоїлхлоридів з подальшою
взаємодією з гетарилацетонітрилами…………………………………………...72
2.4.2. Циклізація 2-(2-бензтіазоліл)-3-оксо-6-N-R-гексанонітрилів….....75
РОЗДІЛ 3. РЕАКЦІЇ 2-ГЕТАРИЛ-2-(1-R-ПІРОЛІДИН-2-
ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛІВ З НУКЛЕОФІЛАМИ…………………………...80
3.1. Реакції 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з
14
N-нуклеофілами……………………………………………………………...…….80
3.2. Реакції 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з
бінуклеофілами……………………………………………………………….……82
3.3. Реакції 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з
С-нуклеофілами……………………………………………………………..……..89
3.3.1. Реакції 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів з малонодинітрилом та фенілацетонітрилом…….……89
3.3.2. Реакції 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів з ціаноацетатами………………………………...……….93
РОЗДІЛ 4. ДОСЛІДЖЕННЯ ФОТОЧУТЛИВОСТІ ПОХІДНИХ 1-ІМІНО2,4-ДИКАРДОНІТРИЛІВ: СИНТЕЗ ТА ПЕРСПЕКТИВИ
ВИКОРИСТАННЯ………………………………………………………………..97
РОЗДІЛ 5. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА…………………………...102
ВИСНОВКИ………………………………………………………………………166
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ……………………………………...168
ДОДАТКИ………………………………………………………………………...178
15
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
Ас ацетил
Alk алкіл
Ar арил
Bn бензил
Bt бензтіазол
Bu бутил
СDCl3 дейтерохлороформ
DMSO, ДМСО диметилсульфоксид
Е електрофіл
Et етил
EWG електроноакцепторна група
Het гетероциклічний замісник
Homo гомоверотрол
in situ без виділення
in vitro в лабораторних умовах
in vivo в живому організмі
J константа спін-спінової взаємодії, Гц
LCMS рідинна хроматографія – мас-спектрометрія
Ме метил
Nu нуклеофіл
Ox оксиран
Ph феніл
rt кімнатна температура
SQ скварилієвий барвник
екв. еквівалент
ДМФА диметилформамід
ІЧ інфрачервоний
16
кат. каталізатор, каталітичний
м.ч. мільйонна частка
ННЗ нерівноважні носії заряду
ПЕПБ олігомер поліепоксипропілпіридобензтіазолу
ПЕПК олігомер полі-N-епоксикарбазолом
ППК полімерні плівкові композити
РСД рентгеноструктурне дослідження
ТГФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
УФ ультрафіолетовий
ЯМР ядерний магнітний резонанс
δ хімічний зсув, м.ч. (ЯМР-спектроскопія)
λ довжина хвилі
Vp(t) швидкість спаду поверхневого потенціалу
VPH
max електричний потенціал поверхні
17
ВСТУП
Актуальність теми. Хімія гетероциклічних сполук вже понад століття є
сферою інтенсивних досліджень. Гетероцикли складають чималу частку
сполук, що використовуються в областях медичної хімії, фотофізики,
матеріалознавства. Прогресивні розробки на основі гетероциклічних сполук є
причиною довготривалої та незгасаючої зацікавленості науковців в їх
дослідженні.
Одним із завдань сучасної органічної хімії є пошук зручних шляхів до
синтезу азагетероциклічних каркасів зі значною диверсифікацією замісників.
Функціоналізовані по β-положенню енамінного
фрагмента, 2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрили А є
придатними субстратами для вирішення цього завдання,
оскільки мають декілька реакційноздатних центрів, що
відкривають шляхи до створення низки азагетероциклічних
молекул: піролізинів, піролопіримідинів, піролопіридинів, піразолів та їх
похідних з широким спектром біологічної дії. Варіація замісника в другому
положенні акрилонітрильного фрагмента вихідного енамінонітрилу (R
1
)
дозволяє цілеспрямовано керувати заміщенням в кінцевих молекулах.
У відомих на цей час сполуках R
1
представлений насамперед компактними
акцепторними групами (нітрильна, естерна, амідна). Сполук, в яких R
1
– це
об’ємний каркасний замісник, із власними хіміко-біологічними особливостями,
такий як гетероцикл, описано в літературі лише декілька, а їх реакційна
здатність не досліджена. Проте введення гетероциклічного замісника на
першому етапі синтезу відкриває зручний шлях до збільшення різноманітності
фармакофорів при одному і тому ж центральному каркасі.
18
Окрім того, близьке розташування донорних атомів Нітрогену
азагетероциклічного замісника в другому положенні акрилонітрильного
фрагмента та піролідину може бути використано для створення хелатних
комплексів. Незважаючи на перспективність ідеї, досі відомі лише комплекси на
основі 2-(3,4-дигідро-2H-пірол-5-іл)-2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрилу та їх
застосування в каталізі.
Отже, розробка препаративних методів синтезу 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів, розробка на їх основі методів
синтезу функціоналізованих азагетероциклів та дослідження їх комплексів є
актуальним завданням сьогодення, вклад у вирішення якого є важливим як для
синтетичної органічної хімії, так і для суміжних областей.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконана у відповідності з дослідженнями, що проводяться на кафедрі
органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету
імені Тараса Шевченка, «Перспективні молекулярні інструменти на основі
природних та синтетичних (карбо)гетероциклів для вирішення проблем хімії,
медицини, промисловості» (держбюджетна тема № 19БФ037-03).a
Мета і завдання дослідження. Дисертаційна робота присвячена розробці
препаративних методів синтезу 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів та дослідженню їх функціоналізації під дією N- і Снуклеофілів та 1,2-бінуклеофілів для створення нових похідних
азагетероциклів.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
- розробити препаративні методи синтезу 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з ароматичними замісниками;

a
У керівництві дисертаційною роботою брала участь кандидат хімічних наук,
доцент хімічного факультету О.В. Хиля.
19
- встановити межі застосування запропонованих методів синтезу
2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів;
- дослідити реакційну здатність електрофільних центрів
2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів на прикладі їх
реакцій з С- та N-нуклеофілами, а також 1,2-N,N-, 1,2-N,O-бінуклеофілами;
- розробити препаративні методи синтезу нових функціоналізованих
нітрогеновмісних гетероциклічних сполук, базуючись на перетвореннях 2-
гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів під дією
вищезазначених нуклеофілів.
Об’єкт дослідження. 2-Гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-
іліден)ацетонітрили; продукти їх перетворення під дією нуклеофілів.
Предмет дослідження. Синтез 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів, їх конфігурація, зв’язок структура-регіоселективність під
час їх взаємодії з С- та N-нуклеофілами і 1,2-N,N-, 1,2-N,O-бінуклеофілами;
фізико-хімічні властивості 1-іміно-3-[3-(ариламіно)пропіл]-1Н-піридо[2,1-
b][1,3]гетарил-2,4-дикарбонітрилів.
Методи дослідження. Органічний синтез, спектроскопія ЯМР 1Н, 13С, ІЧспектроскопія, мас-спектрометрія, хроматографія, елементний аналіз,
рентгеноструктурні дослідження, спектрофотометрія, флюорометрія.
Наукова новизна отриманих результатів. Розроблено препаративний
метод синтезу 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів з
відповідних 2-гетарил-2-(фураніл-2-іліден)ацетонітрилів під дією ароматичних
амінів як N-нуклеофілів.
Розроблено препаративні методи синтезу 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів та досліджено їх
функціоналізовані гетероциклічні похідні.
20
Досліджено реакції 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів з
N- та C-нуклеофілами, які приводять до 2-(2-бензтіазоліл)-6-алкіламіно-3-
ариламіно-2-гексеннітрилів, 3-аміно-2-гетарил-1-γ-(ариламінопропіл)піразолів
та 3-аміно-2-гетарил-1-γ-(ариламінопропіл)ізоксазолів.
Показано можливість регіоселективної функціоналізації 2-гетарил-2-(1-
арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів у тетрациклічні сполуки – 1-оксо-3-[3-
(ариламіно)пропіл]-1Н-піридо[2,1-b][1,3]гетарил-2,4-дикарбонітрили та 4-
ціано-1-іміно-3-(3-(ариламіно)пропіл)-1Н-гетарил[3,2-a]піридин-2-
карбоксилати.
Одержано 1-оксо-3-[3-(ариламіно)пропіл]-1Н-піридо[2,1-
b][1,3]бензо[4,5]тіазоліл-2,4-дикарбонітрили, що показують високі показники
фотопровідності у складі полімерних композитів.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблено методи
одержання 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів. На основі
реакцій 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів з нуклеофілами
розроблено препаративні методи синтезу нових похідних: 2-(2-гетарил)-6-
гідрокси-3-(ариламіно)гексенонітрилів, 3-аміно-2-гетарил-1-γ-
(ариламінопропіл)піразолів, 3-аміно-2-гетарил-1-γ-
(ариламінопропіл)ізоксазолів, 1-іміно-3-[3-(ариламіно)пропіл]-1Н-піридо[2,1-
b][1,3]гетарил-2,4-дикарбонітрилів, 1-оксо-3-[3-(ариламіно)пропіл]-1Нпіридо[2,1-b][1,3]гетарил-2,4-дикарбонітрилів та 4-ціано-1-іміно-3-(3-
(ариламіно)пропіл)-1Н-гетарил[3,2-a]піридин-2-карбоксилатів. Дослідження
фотопровідності полімерних композитів на основі 3-(3-(1-R-аміно)пропіл)-1-
іміно-1H-бензо[4,5]тіазоло[3,2-a]піридин-2,4-дикарбонітрилів показало їх вищу
фоточутливість у порівнянні з відомим полі-N-епоксикарбазолом, що є
підставою для розробки на їх основі органічних матеріалів для оптоелектроніки
та фотовольтаїки.
21
Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних та всіх
отриманих експериментальним шляхом даних, основний обсяг
експериментальної роботи, аналіз даних спектральних досліджень, формування
висновків щодо структури отриманих сполук, презентації результатів роботи на
наукових конференціях різних рівнів здійснювалися здобувачем особисто.
Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником
д.х.н., проф. Воловенком Ю.М. У вирішенні деяких питань, що виникали під
час синтезу, а також в обговоренні результатів роботи брали участь к.х.н. Хиля
О.В. та к.х.н. Мілохов Д.С. (Київський національний університет імені Тараса
Шевченка). Аналіз та інтерпретація отриманих результатів проводилися також
за участі співавторів публікацій. Рентгеноструктурні дослідження здійснено у
співпраці з докторами хімічних наук Шишкіною С.В. та Дьяконенко В.В.
(Інститут монокристалів НАН України, Харків). Фотовольтаїчні властивості
плівкових композитів на основі 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-
іліден)ацетонітрилів та їх комплексів були досліджені у співробітництві з д.ф.-
м.н., пров.н.с. Давиденко М.О.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертації були
представлені і доповідались на національних та міжнародних наукових
конференціях: XVII міжнародній конференції студентів та аспірантів «Сучасні
проблеми хімії» (Київ, Україна, 2016); IX International Conference in chemistry
Kyiv-Toulouse, Kyiv (Ukraine, 2017); 11 International Conference Electronic
Processes in Organic and Inorganic Materials (ICEPOM-11), (Ivano-Frankivsk,
Ukraine, 2018); VIІ Українській конференції “Домбровські хімічні читання2017, (Яремче, 2017); Третій Всеукраїнській науково-практичній конференції
студентів, аспірантів та молодих вчених: Об’єднані наукою: перспективи
міждисциплінарних досліджень (Київ, Україна, 2016).
Публікації за темою дисертації. Результати дисертації відображені у 13
публікаціях: 4 статтях у фахових журналах, 4 патентах та тезах 5 доповідей на
наукових конференціях.
22
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 184
сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, 5 розділів, загальних
висновків, переліку використаних джерел (90 найменувань). Робота
ілюстрована 72 схемами, 14 таблицями та 20 рисунками.
Перший розділ є оглядом літератури, що присвячений різним підходам до
синтезу 2-піролідин-2-іліденацетонітрилів та обговоренню їх хімічних
властивостей, зокрема взаємодії з нуклеофілами різної природи. У другому
розділі описано декілька методів синтезу 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів та дослідження їх будови.
Третій розділ присвячено вивченню хімічних властивостей 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів та синтезу відповідних
функціоналізованих похідних, а також дослідженню будови одержаних сполук.
У четвертому розділі розглянуто можливості практичного застосування
функціоналізованих похідних 1-іміно-2,4-дикарбонітрилів в інших галузях.
П’ятий розділ є експериментальною частиною, де наведено методики синтезу
нових сполук, їх фізико-хімічні та спектральні характеристики.

Список литературы

ВИСНОВКИ
В результаті виконання дисертаційного дослідження розроблено способи
синтезу 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів, а також
встановлено основні напрямки трансформацій цих сполук в реакціях з N- та Cнуклеофілами. Розроблено методи синтезу функціоналізованих
нітрогеновмісних гетероциклічних сполук на основі 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів.
1. Розроблено препаративні методи синтезу 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів за кількома стратегічними
напрямками, встановлено межі їх застосування та доведено просторову будову
одержаних продуктів:
 рециклізація 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів під
дією ароматичних амінів;
 генерування ациклічних та циклічних імідоїлхлоридів з подальшою
взаємодією з гетарилацетонітрилами;
 циклізація 2-(2-бензтіазоліл)-3-оксо-6-N-R-гексанонітрилів.
2. Продемонстровано, що взаємодія 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-
фураніліден)ацетонітрилів з ароматичними амінами залежить від структурної та
електронної будови компонентів і умов проведення реакції:
 температурний контроль процесу дозволяє залучити до
нуклеофільної атаки альтернативні електрофільні центри 2-гетарил-2-
(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрилів – С-2 та С-5 фуранового фрагменту з
утворенням відповідних ациклічних та циклічних енамінонітрилів – 2-(2-
гетарил)-6-гідрокси-3-ариламіно-2-гексенонітрилів та 2-гетарил-2-(1-
арилпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів.
 у рециклізацію не вступають ароматичні аміни з об’ємними та
електрононегативними групами, гетероциклічні аміни, а також 2-гетарил-2-
167
(тетрагідро-2-фураніліден)ацетонітрили з вільними NH-фрагментами у
гетероциклічному заміснику;
 показана можливість перетворення 2-(2-гетарил)-6-гідрокси-3-
ариламіно-2-гексенонітрилів у 2-гетарил-2-(1-арилпіролідин-2-
іліден)ацетонітрилів.
Показано, що застосування високо активних ациклічних та циклічних
імідоїлхлоридів є оптимальним методом синтезу 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів, що дозволяє зняти обмеження
методу їх отримання рециклізацією 2-гетарил-2-(тетрагідро-2-
фураніліден)ацетонітрилів.
3. Встановлено, що гетероциклізація 2-(2-бензтіазоліл)-3-оксо-6-N-Rгексанонітрилів відбувається незалежно від електронної будови N-R замісника.
4. Досліджено взаємодію 2-гетарил-2-(1-арил(гетарил)піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів в реакціях з N-нуклеофілами, 1,2-N,N- та 1,2-N,Обінуклеофілами:
 при використанні 1,2-N,N- та 1,2-N,О-бінуклеофілів відбувається
внутрішньомолекулярна гетероциклізація у похідні 5-аміно-4-гетарилпіразолів
та ізоксазолів;
 під дією аліфатичних амінів спостерігається утворення ациклічних
енамінонітрилів 2-(2-гетарил)-6-алкіл-3-ариламіно-2-гексенонітрилів.
5. Досліджено регіоселективність реакцій 2-гетарил-2-(1-
арил(гетарил)піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з метиленактивними сполуками
як С-нуклеофілами, запропоновано механізм їх перебігу та розроблено
препаративні методи синтезу нових 1-іміно-3-[3-(ариламіно)пропіл]-1Нпіридо[2,1-b][1,3]гетарил-2,4-дикарбонітрилів, алкіл 4-ціано-1-іміно-3-(3-
(ариламіно)пропіл)-1Н-гетарил[3,2-a]піридин-2-карбоксилатів та 1-оксо-3-[3-
(ариламіно)пропіл]-1Н-піридо[2,1-b][1,3]гетарил-2,4-дикарбонітрилів.
На основі 1-іміно-3-[3-(ариламіно)пропіл]-1Н-піридо[2,1-b][1,3]гетарил2,4-дикарбонітрилів створено світлочутливі плівки полімерних композитів.