СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СВОЙСТВА БЕНЗТИАЗОЛИЛ-2-АМИДОВ 1-R-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Краткое описание

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

АМЖАД І.М. АБУ ШАРХ

УДК 54.057:542.951.1:547.831.9:616-002.5

СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СВОЙСТВА БЕНЗТИАЗОЛИЛ-2-АМИДОВ 1-R-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:
УКРАИНЕЦ Игорь Васильевич
доктор химических наук, профессор

Харьков 2002

С О Д Е Р Ж А Н И Е
Стр.
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОТИАЗОЛА (Обзор ли-
тературы) 8
1.1. Методы синтеза бензотиазолов 8
1.2. Биологическая активность производных бензо-
тиазола 16
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
БЕНЗТИАЗОЛИЛ-2-АМИДОВ 1-R-2-ОКСО-4-ГИД-
РОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 34
2.1. Бензтиазолил-2-амиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихино-
лин-3-карбоновых кислот 35
2.2. 6'-Метилбензтиазолил-2-амиды и 4'-(6-метилбенз-
тиазолил-2)-анилиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихино-
лин-3-карбоновых кислот 39
2.3. Галоидзамещенные бензтиазолил-2-амиды 1-R-2-
оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот 49
Экспериментальная часть 65
Выводы 80
ГЛАВА 3. БРОМИРОВАНИЕ БЕНЗТИАЗОЛИЛ-2-АМИДОВ
1-R-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАРБО-
НОВЫХ КИСЛОТ 83
Экспериментальная часть 90
Выводы 96

Стр.
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДОБРО-
КАЧЕСТВЕННОСТИ СУБСТАНЦИИ БЕНЗТИАЗО-
ЛИЛ-2-АМИДА 1Н-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНО-
ЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ — ПОТЕНЦИАЛЬ-
НОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕТУБЕРКУ-
ЛЁЗНЫХ МИКОБАКТЕРИОЗОВ 97
4.1. Свойства 98
4.2. Идентификация 98
4.2.1. Спектральные характеристики 98
4.3. Количественное определение 100
Выводы 105
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 106
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 108

В В Е Д Е Н И Е

Актуальность темы. Сегодня туберкулёз самое распространенное инфекционное заболевание в мире. Общее количество больных составляет 60 миллионов человек, а по прогнозам ВОЗ в нынешнем столетии ожидается 90 миллионов новых случаев. Возрос уровень заболеваемости и в Украине ежегодно регистрируется более 33 тысяч новых случаев туберкулёза, а около 11 тысяч человек становятся его жертвами. По данным Минздрава Украины, по состоянию на март 2002 г. в стране только под присмотром лечебно-профилактических учреждений находилось 670 тысяч больных. Эти цифры свидетельствуют о превышении эпидемической границы и недавно ВОЗ объявила об эпидемии туберкулёза в Украине.
В связи с этим, создание новых эффективных лекарственных препаратов для лечения туберкулёза является весьма актуальной проблемой современной фармации.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Национального фармацевтического университета по проблеме Министерства здравоохранения Украины (номер государственной регистрации 0198 U 007011).

Цель и задачи исследования. Исходя из вышеизложенного, целью данной работы является поиск новых потенциальных противотуберкулёзных средств в ряду бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить несколько вариантов синтеза бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
2. Предложить препаративный метод получения и осуществить синтез бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот и их замещенных в бензтиазольном кольце аналогов.
3. Исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений.
4. Провести микробиологический скрининг на выявление среди полученных бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот веществ с противотуберкулёзной активностью.
5. Разработать методики определения доброкачественности веществ, представляющих интерес для дальнейших углубленных фармакологических испытаний.
Объект исследования синтетические амидированные производные 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.
Предмет исследования 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновые кислоты и продукты их реакций с бензтиазолил-2-аминами с потенциальной противотуберкулёзной активностью.
Методы исследования синтез бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот с использованием разнообразных химических реакций: ацилирование, амидирование, бромирование, гетероциклизация и др.; анализ структурных особенностей полученных веществ с помощью современных физико-химических методов исследования: спектроскопии ПМР, хромато-масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа; изучение биологических свойств с применением стандартных методик.

Научная новизна полученных результатов. Исследованы альтернативные пути синтеза бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот: термолиз соответствующих 3-карбэтоксихинолинов и бензтиазолил-2-аминов, а также ацилирование алкилантранилатов моно-бензтиазолил-2-амидами малоновой кислоты или их сложными эфирами с последующим катализируемым основаниями замыканием хинолонового цикла. Показаны преимущества и недостатки каждого из этих методов, что позволило первый из них рекомендовать как препаративный.
Впервые изучена реакция бромирования бензтиазолил-2-амида 1-этил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты молекулярным бромом в среде ледяной уксусной кислоты. Методами спектроскопии ПМР и хромато-масс-спектрометрии установлено, что реакция проходит в положение 6 бензтиазольного фрагмента.
Проведено рентгеноструктурное исследование одного из синтезированных соединений, показавшее, что все неводородные атомы хинолонового и бензтиазольного циклов в бензтиазолил-2-амидах 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот лежат в одной плоскости.
В результате проведенных исследований получено около 90 неописанных в литературе соединений, структура которых подтверждена данными элементного анализа, ПМР- и хромато-масс-спектров, а в некоторых случаях рентгеноструктурным анализом и встречным синтезом.
Изучена противотуберкулёзная активность 82 бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, на основании чего в их структуре выявлены фрагменты, наиболее активно влияющие на проявление антимикобактериальных свойств.

Практическое значение полученных результатов. Предложена препаративная методика синтеза бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, которая может быть использована для целенаправленного синтеза биологически активных веществ широкого спектра действия.
Для углубленного исследования в качестве перспективного лекарственного препарата, пригодного для лечения нетуберкулёзных микобактериозов, рекомендован бензтиазолил-2-амид 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты. 6'-Фторбензтиазолил-2-амид 1-гептил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты отобран как перспективный противотуберкулёзный препарат. Разработаны методики идентификации и количественного определения субстанции одного из этих соединений, которые могут быть использованы в дальнейшем при составлении аналитической нормативной документации.

Личный вклад соискателя:
· экспериментальная синтетическая часть работы выполнена лично автором;
· результаты синтетических, физико-химических и биологических исследований обработаны, систематизированы и проанализированы диссертантом.

Апробация результатов диссертации. Основное содержание диссертационной работы докладывалось на научно-практической конференции Учёные Украины отечественной фармации” (Харьков, 2000); на международной конференции Химия азотсодержащих гетероциклов” (Харьков, 2000); на XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 статьях и 3 тезисах докладов.

Список литературы

В Ы В О Д Ы
1. Предложены физико-химические методы определения подлинности и чистоты субстанции бензтиазолил-2-амида 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты.
2. Разработана методика алкалиметрического определения количествен­ного содержания бензтиазолил-2-амида 1Н-2-оксо-4-гидроксихино­лин-3-карбоновой кислоты в неводной среде с потенциометрическим установлением точки эквивалентности.

О Б Щ И Е В Ы В О Д Ы

1. Проведен сравнительный анализ нескольких вариантов синтеза бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, что позволяет использовать каждый из них в зависимости от конкретной синтетической задачи.
2. Предложен препаративный метод получения и осуществлен синтез большой группы бензтиазолил-2-амидов, их 6'-метил-, фтор-, хлор-, бром- и 4',6'-дихлорзамещенных аналогов, а также 4'-(6-метил­бензтиазолил-2)-анилидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоно­вых кислот.
3. Изучена реакция бромирования бензтиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот. Комплексное исследование строения полученного продукта и модельных соединений показало, что бромирование проходит по бензтиазольному циклу.
4. Химическая структура синтезированных веществ подтверждена элементным анализом, данными спектроскопии ПМР, хромато-масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.
5. Микробиологическому скринингу на выявление противотуберкулёз­ной активности подвергнуты все синтезированные 6'-R'-бензтиазолил-2-амиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот (82 вещества), на основании чего в изучаемом ряду соединений обнаружены закономерности связи „химическое строение анти­микобактериальное действие”.
6. Для дальнейших биологических исследований рекомендованы бензтиазолил-2-амид 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты в качестве потенциального средства для лечения нетуберкулезных микобактериозов и 6'-фторбензтиазолил-2-амид 1-гептил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты, как перспективный противотуберкулезный препарат.
7. Предложены методики идентификации и количественного определения бензтиазолил-2-амида 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты, которые могут быть использованы при составлении аналитической нормативной документации.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Спрейг Дж., Ленд А. Глава VIII. Тиазолы и бензотиазолы // Гетеро­циклические соединения / Под ред. Р.Эльдерфилда; Пер. с англ. В.С.Володиной, М.Я.Карпейского, Р.М.Хомутова. — М.: Изд-во иностр. лит., 1961. — Т. 5. — С. 395-583.
2. Общая органическая химия / Под ред. Д.Бартона, У.Д.Оллиса. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы / Под ред. Р.Г.Сэммса; Пер. с англ. — М.: Химия, 1985. — Т. 9. — С. 460-482.
3. Deligeorgiev T.G. An improved method for the preparation of 2-aryl-, 2-hetaryl- and 2-styrylbenzothiazoles // Dyes and Pigm. — 1990. — Vol. 12, N 4. — P. 243-248.
4. Kalgutkar A.S., Mashraqui S.H. 2,3-Dihydrobenzothiazole as a redox agent: reduction of Schiff bases // J. Chem. Res. (S). — 1991. — N 4. — P. 96-97.
5. Mylari B.L., Scott P.J., Zembrowski W.J. 2-Chloro-1,1,1-triethoxyethane and its use in a versatile synthesis of substituted, 2-chloromethyl heterocycles including benzothiazole and benzoxazole // Synth. Commun. — 1989. — Vol. 19, N 16. — P. 2921-2924.
6. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных 2-аминобензотиазола / О.Ф.Кочинова, И.В.Зубкова, В.П.Черных, С.Н.Коваленко. — Х.: Изд-во НФАУ, 2000. — 160 с.
7. Fischer E., Henke W., Sedl H. Zur synthese von N-monosubstituirten N1-benzoxazolyl-2-, N1-benzthiazolyl-2-harnstoffen und thioharnstoffen // Wiss Z. Univ. Rostok Math. Naturwiss R. — 1973. — Bd. 22, N 3. — S. 373-379.
8. Zhu Chuanfang, Zhou Wen. Синтез 2-фосфонометилентио-1,3-бензо­тиазола и исследования его ингибирования коррозии металлов // Хунчжун шифань дасюэ сюэбао. = J. Cent. China Norm. Univ. Natur. Sci. — 1989. — Vol. 23, N 4. — P. 517-520.
9. Gupta R.R., Ojha K.G., Kumar M. Studies of phenothiazines. Pt. 7: Synthesis of 3-substituted 2-aminobenzenethiols and their conversion into phenothiazines // J. Heterocycl. Chem. — 1980. — Vol. 17, N 6. — P. 1325-1327.
10. Butler A.R., Hussin I. Of Hector, Dost and Hugershoff: unterconversions of some thioureas, 1,2,4-thiadiazoles and benzothiazoles // J. Chem. Res. Microfiche. — 1980. — N 32-34. — P. 4954-4975.
11. Dhal P.N., Achary T.E., Nayak A. Studies in the synthesis of thiazolidinones. Pt. 2: 5-Benzal derivatives of 2-(substituted benzothiazole-2-ylimino)-4-thiazolidinones and their brominated products // J. Indian Chem. Soc. — 1974. — Vol. 51, N 11. — P. 931-933.
12. Синтез і біологічна активність похідних бензотіазоліл-2-оксамінових кислот / В.П.Черних, І.П.Банний, І.В.Зубкова та ін. // Фармац. журн. — 1985. — № 5. — С. 43-46.
13. Lin A.J., Kasina S. Synthesis of 3-substituted 7-(3,3-dimethyl-1-thiazeno)-1-methylphenothiazines as potential antitumor agents // J. Heterocycl. Chem. — 1981. — Vol. 18, N 4. — P. 759-761.
14. Varma R.S., Tewari M. Synthesis of some newer biologically active substituted 3-[(6-substituted-2-hydrazono)-benzothiazolyl]-2-indolinones. Pt. LIV. // J. Indian Chem. Soc. — 1989. — Vol. 66, N 1. — C. 39-41.
15. Rahman A.E., El-Sheirief H.A., Mahmoud A.M. Synthesis and biological activities of some new 2-(N-teterocyclocarboxamidome­thylthio)-naphth-[1,2-d]-oxazoles. Pt. VI. // J. Indian Chem. Soc. — 1981. — Vol. 58, N 2. — P. 171-173.
16. Tarabasanu-Mihaila C., Fioru L., Frank T. Sinteza 2-amino-6-(β-hidroxietilsulfonil)-benztiazolului si a unor coloranti derivati // Rev. Chim. (RSR.). — 1973. — Vol. 24, N 6. — P. 424-426.
17. Paiea R., Boc. I. Derivati 2-aminobenzotiazolici. II. Sinteza pigmentilor azobenzotiazolici // Bul. Sti. Si tehn. Inst. Politehn. Timisoara. Ser. Chim. — 1978. — Vol. 23, N 1. — P. 32-34.
18. Takagi Kentaro. A novel synthesis of 2-benzothiazolamine and its derivatives by a nickel(o)-catalyzed reaction of 1,2-aminoiodoarenes with thioureas // Chem. Left. — 1986. — N 2. — P. 265-266.
19. El-Meligy Mahmoud S.A., Mohamed Saoud A., Phosphatoblei (IV)-sauren als oxydationsmittel zur darstellung von benzoxazolen, benzimidazolen und benzthiazolen // J. Prakt. Chem. — 1974. — Bd. 316, N 1. — S. 154-158.
20. Muthusamy S., Paramasivam R., Ramakrishnan V. Photochemical synthesis of 2-substituted benzothiazoles // J. Heterocycl. Chem. — 1991. — Vol. 28, N 3. — P. 759-763.
21. Ares J.J. Synthesis of 2-substituted benzothiazoles from 2-fluoro­phenylisothiocyanate // Synth. Commun. — 1991. — Vol. 21, N 5. — P. 625-633.
22. Циклизация 1-арилтиосемикарбазидов в бензотиазолы / А.Н.Кост, Н.Ю.Лебеденко, Л.А.Свиридова, В.Н.Торочешников // Химия гетероцикл. соединений. — 1978. — № 4. — С. 467-475.
23. Кост А.Н., Лебеденко Н.Ю., Свиридова Л.А. Циклизация 1-арилтио­семикарбазидов под действием полифосфорной кислоты // Журн. орган. химии. — 1976. — Т. 122, № 11. — С. 2453-2456.
24. Лебеденко Н.Ю. Циклизация 1-арилтиосемикарбазидов под действием кислых агентов // Материалы юбилейной науч. конф. — М., 1978. — С. 251-253. — Рукоп. — Деп. в ВИНИТИ 31.05.78, № 1805-78.
25. Kaufmann H.P. Arzneimittesynthetische. Studien IX: Benzthiazolyl­harnstoffe // Arch. Ber. Dtsch. Pharm. Gel. — 1935. — Bd. 273, N 1. — S. 31-35.
26. Дроздов Н.С. Производные бензотиазола. I. О некоторых 9-бензотиазо­лилзамещенных аминоакридинах // Журн. общ. химии. — 1937. — Т. 7, № 11. — С. 1668-1674.
27. Antiparasitic thiocyanatobenzothiazoles / R.J.Alaimo, S.S.Pelosi, S.J.Hatton, J.E.Gray // J. Med. Chem. — 1974. — Vol. 17, N 7. — P. 775-776.
28. Ismail I.A., Sharp D.E., Chedekel M.R. Synthesis of benzothiazoles. α-Amino-(4-hydroxy-6-benzothiazolyl)-propionic acid // J. Org. Chem. — 1980. — Vol. 45, N 11. — P. 2243-2246.
29. Kaufmann H.P., Buckmann H.J. Uber die rhodanierung des sulfanilamids und einige benzthiazolyl-sulfonamide // Arch. Ber. Dtsch. Pharm. Gel. — 1941. — Bd. 279, N 3. — S. 194.
30. Kaufmann H.P. Uber die rhodanierung des sulfanilamids und einige benz­thiazolyl-sulfonamide // Arch. Pharm. — 1941. — Bd. 194, N 4. — S. 279.
31. Kaye J.A., Roberts J.M. Dialkylaminoalkyl esters of 2-amino-6-car­boxybenzothiazole // J. Amer. Chem. Soc. — 1951. — Vol. 73, N 10. — P. 4762-4764.
32. Noi intermediary benzthiazolici pentru sinteza colorantilor cationici / P.Palea, I.Boc, I.Macarie, V.Pop // Bul. Sti. Si tehn. Inst. Politehn. Timisoara. Ser. Chim. — 1980. — Vol. 25, N 2. — P. 39-42.
33. Synthesis and anti-inflammatory activity of 2-amino- and 2-alkylamino-6-benzothiazolylacetic acids, 4-(2'-benzothiazolylamino)-, 4-(4'-substituted-2-thiazolylamino)- and 4-(4'-substituted-3'-alkyl-Δ-4'-thiazoline-2-imino)-phe­nylacetic acids / S.N.Sawhney, S.K.Arora, J.V.Singh et al. // Indian J. Chem. — 1978. — Vol. 16B, N 7. — P. 605-609.
34. Alaimo R.J., Pelosi S.S., Freedman R. Synthesis and antibacterial evaluation of 2-(substituted phenylureido)-4-thiocyanatobenzothiazoles // J. Pharm. Sci. — 1978. — Vol. 67, N 2. — P. 281-282.
35. Boc I. Contributions to the synthesis of 2-amino-6-acetylaminobenzothiazo­le // Bul. Sti. Si tehn. Inst. Politehn. Timisoara. Ser. Chim. — 1974. — Vol. 19, N 2. — P. 239-242.
36. Jain S.K., Mitel R.L. Heterocyclic compounds. Synthesis of 7,17-diacetyl-3,10-diethoxy-6,13-dihalotriphenodithiazine and derivatives // Z. Natur­forsch. — 1977. — Bd. 32B, N 7. — S. 821-825.
37. Schulze G., Tanneberg H., Matschiner H. Zur partiellen reduction von 1-substituierten 2,4-dinitrobenzenen // Z. Chem. — 1980. — Bd. 20, N 12. — S. 436-437.
38. White R.L., Schwan T.J., Alaimo R.J. Rearrangement of a pyranone to a benzothiazole // J. Heterocycl. Chem. — 1980. — Vol. 17, N 4. — P. 817-818.
39. Khan R.H., Rastogi R.C. Synthesis and biological activity of 2-(4-aryl-2-thiazolylamino)-benzothiazoles / benzoxazoles // Indian J. Chem. — 1989. — Vol. 28B, N 6. — P. 529-531.
40. Synthesis and antimicrobial study of benzothiazolylpyrazoles / A.S.Rathod, S.D.Patil, B.N.Berad, A.G.Doshe // Oriental J. Chem. — 1998. — Vol. 14, N 1. — P. 107-110.
41. Shakya A.K., Agrawal R.K., Mishra R. Synthesis and antibacterial activity of 2-[5'-alkyl-1',3',4'-thiadiazol-2'-yl]-aminobenzothiazole, -benzoxazole, -benzimidazole and -imidazolidines // J. Indian Chem. Soc. — 1991. — Vol. 68, N 3. — P. 147-148.
42. Synthesis and biological activity of some 3-arylimino-5-[2-(6-methyl)­benzothiazolyl-imino-1,2,4-dithiazolidines / A.P.Singh, A.Bhattacharya, R.Singh, V.K.Verma // J. Indian Chem. Soc. — 1991. — Vol. 68, N 8. — P. 472-474.
43. El-Naggar A.M., Abd El-Salam A.M., Gommaa A.M. Synthesis of some biologically active 2-aminobenzothiazol derivatives with tosylamino, phthalylaminoacyl, aminoacyl, N-tosyldi- and tripeptidyl substituents at 2-position // Indian J. Chem. — 1980. — Vol. 19B, N 12. — P. 1068-1070.
44. Synthesis and structure elucidation of benzothiazole-containing compounds for antimicrobial investigation / K.M.Ghoneim, S.El-Basil, A.N.Osman et al. // Rev. roum. chim. — 1991. — Vol. 36, N 11-12. — P. 1355-1361.
45. Synthesis and antimicrobial activity of methyl 5-nitro-3,4-diphenylfuran-2-carboxylate and related compounds / Kuo Sheng-Chu, Wu Chum-Hsiung, Huang Li-Jian et al. // Chem. and Pharm. Bull. — 1981. — Vol. 29, N 3. — P. 635-645.
46. Синтез и антимикробная активность 6-R-бензотиазолил-2-оксамоил­гидразонов 5-нитрофурфурола / И.В.Зубкова, В.П.Черных, О.Ф.Кочи­нова и др.; Курск. мед. ин-т. — Курск, 1989. — 6 с. — Деп. в ВНИИМИ МЗ СССР 10.08.89, № Д-18250.
47. Synthesis of some new 2-amino-4-chlorobenzothiazolylaminoacid and peptide derivatives of potential biological activity / S.A.Abdel-Ghaf­far, N.S.Khalaf, F.A.Kora, Y.A.Abbas // Acta pharm. (Croat.). — 1994. — Vol. 44, N 3. — P. 257-263.
48. Synthesis of some new 2-amino-4-chlorobenzothiazolylaminoacid and peptide derivatives with antimicrobial activity / S.A.Abdel-Ghaffar, N.S.Khalaf, F.A.Kora, Y.A.Abbas // Bulg. Chem. Commun. — 1992. — Vol. 25, N 4. — P. 465-470.
49. Potel K.D., Mistry B.D., Desai K.R. Synthesis and antimicrobial acti­vity of 2-(6'-methoxybenzothiazol-2'-ylamino)-4,6'-bis(arylureido)-s-triazines // Oriental J. Chem. — 1998. — Vol. 14, N 1. — P. 153-154.
50. Desai R.S., Desai K.R. Synthesis of benzothiazolyl-s-triazine derivatives and their antimicrobial activity // J. Indian Chem. Soc. — 1994. — Vol. 71, N 3. — P. 155-157.
51. A.c. 276195 ЧСФР, МКИ5 C 07 D 417/04, A 61 K 31/475. 2-Alkyltio-6-maleinimidobenzotiazoly a sposob ich pripravy / E. Sidoova, I.Drobnicova (ЧСФР). — № 4304/90; Заявл. 05.09.90; Опубл. 21.02.92.
52. Radha R.B., Bhalerao U.T., Rahman M.F. Synthesis and biological activity of benzothiazolothiomethyloxadiazoles, -thiadiazoles and triazoles // Indian J. Chem. — 1990. — Vol. 29B, N 10. — P. 995-998.
53. Youssef K.M., El-Meligie S. Novel 2-mercaptobenzothiazole derivatives, synthesis and antimicrobial activity // Egypt. J. Pharm. Sci. — 1989. — Vol. 30, N 1-4. — P. 455-463.
54. Krasnec E., Sutoris V. Synthesis and properties of esters of 2-benzothiazolylacetic acid // Acta fac. rerum natur. Unif. Comen. Chim. — 1989. — N 36. — P. 125-130.
55. А.с. 276191 ЧСФР, МКИ5 С 07 D 417/04, A 61 K 31/425. 6-(Bicyklo-[2,2,1]-hept-5-en-2,3-dikarboximido)-3-hydroxymetyl-2-benzotiazolintion / E.Sidoova, V.Ciganekova (ЧСФР). — № 3527-90; Заявл. 17.07.90; Опубл. 21.02.92.
56. Rangnekar V.M., Bhamaria R,P. Khadse B.G. Synthesis of N-aryl-(heteroaryl)substituted methyl-α-(p-substituted anilino)-succinimides as antituberculosis agents // Indian J. Chem. — 1986. — Vol. 25B, N 3. — P. 342-344.
57. Desai N.C., Parekh B.R., Thaker K.A. Preparation of some important medicinal compounds. Thiosemicarbazones, thiadiazolines, 4-thiazolidino­nes and 5-arylidine derivatives as antibacterial and tuberculostatic agents // J. Indian Chem. Soc. — 1987. — Vol. 64, N 8. — P. 491-493.
58. Synthesis and antitubercular activity of some new 2-substituted arylamino-5,6-disubstituted / 6-substituted benzothiazoles / V.G.Shirke, A.S.Bobade, R.P.Bhamaria et al. // Indian Drugs. — 1990. — Vol. 27, N 6. — P. 350-353.
59. А.с. 257398 ЧССР, МКИ4 С 07 D 277/74. 2-Alkyltio-6-formamidobenzotiazoly / E.Sidoova, Z.Odlerova (ЧССР). — № 926-87; Заявл. 12.02.87; Опубл. 15.12.88.
60. А.с. 239438 ЧССР, МКИ4 С 07 D 277/64. 2-Alyltio-6-(2-chlorbenzoylamino)-benzotiazol / E.Sidoova, Z.Odlerova (ЧССР). — № 4605-84; Заявл. 18.06.84; Опубл. 16.04.87.
61. Пат. 275212 ЧСФР, МКИ5 С 07 D 277/74. 6-Cinnamylidenamino-2-hexyltiobenzotiazol / E.Sidoova, Z.Dolerova, K.Waisser (ЧСФР); Univerzita Komenskeho, Bratislava. — № 4253-89; Заявл. 12.07.89; Опубл. 25.10.91.
62. А.с. 257399 ЧССР, МКИ4 С 07 D 277/70. 6-Formamido-2-benzo­tiazolintion / E.Sidoova, Z.Odlerova (ЧССР). — № 927-87; Заявл. 12.02.87; Опубл. 15.12.88.
63. Waisser K., Kunes J., Odlerova Z. Correlation of structural parame­ters with antituberculotic activity in a group of 2-benzamido­benzothiazoles // Collect. Czechocl. Chem. Commun. — 1991. — Vol. 56, N 12. — P. 2978-2985.
64. Bobade A.S., Desai C.N., Khadse B.G. Synthesis and study of 2,7-disubsti­tuted benzothiazolo-[3,2-d]-s-triazine-1,3-diones as possible antituberculosis agents // Indian J. Pharm. Sci. — 1985. — Vol. 47, N 3. — P. 132-134.
65. Chaurasia M.R., Sharma S.K., Arora B. Synthesis of some new dithio­carbamates as potential agricultural fungicides and antitermite agents // Farmaco Ed. Sci. — 1982. — Vol. 37, N 3. — P. 205-212.
66. Пат. 270914 ГДР, МКИ4 С 07 D 513/04. Verfahren zur herstellung von neuartigen benzthiazolopyrimidin-derivaten / S.Andreae, E.Schmitz (ГДР); Akademie der Wissenschaften der DDR. — № 305875; Заявл. 07.08.87; Опубл. 16.08.89.
67. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms (an international survey). — Berlin: Akademie-Verlag, 1987. — 2470 p.
68. Пат. 4983618 США, МКИ5 А 01 N 31/08, 43/78. Combination of 2-(thio­cyanomethylamino)-benzothiazole and a trihalogenated phenol / M.L.Pulido, J.M.Ayzaguer (США); Buckman Lab. International, Inc. — № 380117; Заявл. 14.07.89; Опубл. 08.01.91; НКИ 514/367.
69. Пат. 5198440 США, МКИ5 А 01 N 43/66, 43/78. Synergistic combinations of 2-(thiocyanomethylthio)-benzothiazole with hexahydro-1,3,5-tris-(2-hyd­roxyethyl)-s-triazine in controlling fungal and bacterial growth in aqueous fluids / D.Oppong, C.G.Hollis (США); Buckman Lab. International, Inc. — № 759000; Заявл. 05.09.91; Опубл. 30.03.93; НКИ 514/241.
70. Пат. 276317 ЧСФР, МКИ5 С 07 D 277/70, A 01 N 43/78. 6-Salicyliden­amino-2-benzotiazolintion / E.Sidoova, J.Danek (ЧСФР); Univerzita Komenskeho, Bratislava. — № 5718-89; Заявл. 10.10.89; Опубл. 20.03.92.
71. Пат. 278190 Словакия, МПК6 С 07 D 277/68. 6-Salicylidenamino-2-benzotiazolinon a sposob jeho pripravy / E.Sidoova, J.Danek, K.Kral’ova (Словакия); Univerzita Komenskeho, Bratislava, S.K. — № 5895-89; Заявл. 18.10.89; Опубл. 06.03.96.
72. Пат. 275039 ЧСФР, МКИ5 С 07 D 277/68, A 01 N 43/78. 3-Benzyl-6-brom-2-benzotiazolinon a sposob jeho pripravy / E.Sidoova, J.Danek (ЧСФР); Univerzita Komenskeho, Bratislava. — № 5719-89; Заявл. 10.10.89; Опубл. 29.06.91.
73. Пат. 276322 ЧСФР, МКИ5 С 07 D 277/74, A 01 N 43/78. 2-(2,6-Dimetyl­anilinokarboxymetyltio)-benzotiazol / E.Sidoova, J.Danek, V.Konecny (ЧСФР); Univerzita Komenskeho, Bratislava. — № 5856-89; Заявл. 16.10.89; Опубл. 20.03.92.
74. Пат. 276388 ЧСФР, МКИ5 С 07 D 277/74. 2-(2-Etyl-6-metylfenyl­karbamoylmetyltio)-benzotiazol / E.Sidoova, J.Danek, V.Konecny (ЧСФР); Univerzita Komenskeho, Bratislava. — № 4877-90; Заявл. 08.10.90; Опубл. 20.03.92.
75. Imtiaz H.M., Kumar V. Synthesis and studies of (2-benzothiazolyl /benzimidazolyl / benzoxazolylthio)acetic acid [(3-pyridyl)(substituted phenyl)azo]-methylenehydrazides as possible anthelmintics // Indian J. Chem. — 1993. — Vol. 32B, N 8. — P. 905-907.
76. Husain M.I., Vinay K. 1-(2-Benzothiazolyl / benzimidazolyl / benzo­xazolylamino)-4-[(substituted phenyl)methylene]-2-phenyl-4H-imida­zol-5-one // J. Indian Chem. Soc. — 1991. — Vol. 68, N 2. — P. 102-103.
77. Husain M.I., Vinay K. Synthesis of 2-(2-benzothiazolyl / benzoxazo­lylthio)-N-[4,5-dihydro-4-[(substituted phenyl)methylene]-5-oxo-2-phenyl / methyl-1H-imidazol-1-yl]-acetamides as possible anthelmin­tics // Indian J. Chem. — 1992. — Vol. 31B, N 4. — P. 285-288.
78. Loiseau P.M., Jaffe J.J., Crauciunescu D.G. In vitro antifilarial activity of organometallic complexes against infective larvae of Molinema dessetae and adult females of Brugia pahangi // Int. J. Parasitol. — 1998. — Vol. 28, N 8. — P. 1279-1282.
79. Anthileishmanial action of organometallic complexes of Pt (II) and Pt (I) / C.M.Mesa-Valle, V. Moraleda-Lindez, D.Craciunescu, A.Osuna // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. — 1996. — Vol. 91, N 5. — P. 627-635.
80. Пат. 271547 ЧСФР, МКИ5 С 07 D 277/74. 2-Izopentyltio-6-salicyliden­aminobenzotiazol a sposob jeho pripravy / E.Sidoova, J.Danek (ЧСФР); Univerzita Komenskeho, Bratislava. — № 141-89.1; Заявл. 09.01.89; Опубл. 19.08.91.
81. Пат. 278189 Словакия, МПК6 С 07 D 277/68. 3-[(N-Benzoyl-N-benzoyl­aminometyl)-aminometyl]-6-brom-2-benzotiazolinon a sposob jeho pripravy / E.Sidoova, A.Perjesy, L.Mitterhauszerova, K.Kral’ova (Словакия); Univerzita Komenskeho, Bratislava, S.K. — № 5894-89; Заявл. 18.10.89; Опубл. 06.03.96.
82. Пат. 4912225 США, МКИ4 С 07 D 417/04. Benzothiazolones and their production and use / Haga Toru, Nagano Eiki, Sato Ryo, Morita Kouichi (Япония); Sumitomo Chemical Co., Ltd. — № 253034; Заявл. 04.10.88; Опубл. 27.03.90; Приор. 25.08.86, № 61-198769 (Япония); НКИ 548/144.
83. Заявка 64-85977 Япония, МКИ4 C 07 D 417/04, A 01 N 43/78. Бензотиазолоны и гербицидные препараты / Кумэ Тоёхико, Госи­ма Тосио, Камати Сюдзи и др. (Япония); Ниппон токусю нояку сэйдзо к.к. — № 63-151142; Заявл. 21.06.88; Опубл. 30.03.89 // РЖ Химия. — 1990. — 13 О 406П.
84. Пат. 4898948 США, МКИ4 С 07 D 277/68. Benzothiazolylazolidines and their production and use / Haga Toru, Nagano Eiki, Morita Kouichi, Sato Ryo (Япония); Sumitomo Chemical Co., Ltd. — № 312754; Заявл. 21.02.89; Опубл. 06.02.90; Приор. 06.01.86, № 61-198769 (Япония); НКИ 548/171.
85. Заявка 2-131482 Япония, МКИ5 C 07 D 417/04, A 01 N 43/78. Гербицидные бензотиазолоны / Кумэ Тоёхико, Гото Тосио, Кама­ти Сюдзи и др. (Япония); Ниппон токусю нояку сэйдзо к.к. — № 63-266663; Заявл. 22.10.88; Опубл. 21.05.90 // РЖ Химия. — 1991. — 16 О 448П.
86. Lacova M., Sidoova E. Synthesis and pesticidal activity of 6-X-3-acyl-2-benzothiazolinones // Acta fac. rerum natur. Univ. Comen. Chim. — 1987. — N 35. — P. 125-132.
87. Попова Н.Ф., Галлямова З.М., Сапожников Ю.Е. Получение производ­ных бензотиазола // 3 Регион. совещ. респ. Сред. Азии и Казахстана по хим. реактивам: Тез. докл., 16-19 окт., 1990 г. — Т. 1, Ч. 2. — Ташкент, 1990. — С.309.
88. Пат. 4971619 США, МКИ5 С 07 D 417/10, A 01 N 43/78. Benzo­thiazolone / Kume Toyohiko, Goto Toshio, Kamochi Atsumi et al. (Япония); Nihon Tokushu Noyaku Seizo k.k. — № 378729; Заявл. 12.07.89; Опубл. 20.11.90; Приор. 21.07.88, № 63-180419 (Япония); НКИ 71/90.
89. Заявка 3911227 ФРГ, МКИ5 C 07 D 277/68, A 01 N 43/78. Nitro­substituierte benzthiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in schandlingsbekampfungsmitteln und neue zwischen­produkte / K.Wagner, G.Hanßler, W.Brandes (ФРГ); Bayer AG. — № 3911227/6; Заявл. 07.04.89; Опубл. 11.10.90.
90. Заявка 4006555 ФРГ, МКИ5 C 07 D 417/04, 277/68. Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten 1-benzthiazolyl-3,4-dimethyl-3-pyrrolin-2,5-(1H)-dionen / G.Dorfmeister, W.Franke, M.Genzer (ФРГ); Schering AG. — № 4006555.3; Заявл. 27.02.90; Опубл. 29.08.91.
91. Заявка 2264767 Япония, МКИ5 C 07 D 277/68, A 01 N 43/78. N-(2-Метилфенил)-2-[4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-фенокси]-про­панамид и гербицидные препараты, содержащие это вещество в ка­честве активного компонента / Тоябэ Кэйдзи, Симидзу Куниаки, Хирата Мития (Япония); Кумиай кагаку когё к.к., Ихара кэмикару когё к.к. — № 1-86195; Заявл. 05.04.89; Опубл. 29.10.90 // РЖ Химия. — 1993. — 8 О 438П.
92. Пат. 4888045 США, МКИ4 C 07 D 417/04, A 01 N 43/78. Бензотиа­золоны, их получение и применение / Enomoto Masayuki, Nagano Eiki, Haga Toru et al. (Япония); Sumitomo Chemical Co., Ltd. — № 131742; Заявл. 11.12.87; Опубл. 19.12.89; Приор. 11.12.86, № 61-296041 (Япония); НКИ 71/90.
93. Пат. 4946961 США, МКИ5 C 07 D 417/14. Бензотиазолоны, их по­лучение и применение / Enomoto Masayuki, Nagano Eiki, Haga Toru et al. (Япония); Sumitomo Chemical Co., Ltd. — № 373197; Заявл. 29.06.89; Опубл. 07.08.90; Приор. 11.12.86, № 61-296041 (Япония); НКИ 548/159.
94. Пат. 4836844 США, МКИ4 C 07 D 417/02, A 01 N 43/78. Novel N-benzothiazolyl-2,5-dihydropyrroles / Kume Toyohiko, Goto Toshio, Kаmochi Atsumi et al. (Япония); Nihon Tokushu Noyaku Seizo k.k. — № 66914; Заявл. 25.06.87; Опубл. 06.06.89; Приор. 09.07.86, № 61-159595 (Япония); НКИ 71/90.
95. Заявка 45282 Япония, МКИ5 C 07 D