СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АМІДОВАНИХ ПОХІДНИХ 4-ГІДРОКСИ-2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГІДРО- ХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КОЛІСНИК Олена Валентинівна

УДК 547.298.1:547.831.9:615.28:616.441:616-002.5

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АМІДОВАНИХ ПОХІДНИХ 4-ГІДРОКСИ-2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГІДРО- ХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

15.00.02 — фармацевтична хімія і фармакогнозія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
УКРАЇНЕЦЬ Ігор Васильович
доктор хімічних наук, професор

Харків 2008

З М І С Т
Стор.
ВСТУП 4
РОЗДІЛ 1. ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЗАСОБИ (Огляд літератури) 9

1.1. Модифікація структури відомих туберкулостатиків 10
1.2. Протитуберкульозні засоби природного походження 17
1.3. Синтетичні туберкулостатики різної хімічної будови 21
1.4. Антимікобактеріальні засоби в ряду похідних хіноліну 31

РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ, БУДОВА ТА ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ СКЛАДНИХ ЕФІРІВ 4-ГІДРОКСИ-2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГІДРОХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ 36

2.1. Простий синтез та спектральні характеристики 1R-4- гідрокси-3-алкоксикарбоніл-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро- хінолінів 36
2.2. Синтез етилових ефірів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, заміщених у циклогексеновій частині молекули 44
2.3. Бромування етилового ефіру 1-аліл-4-гідрокси-2-оксо- 1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти 46
2.4. Гідроліз етилових ефірів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8- гексагідрохінолін-3-карбонових кислот 52
2.5. Кислотні властивості 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8- гексагідрохінолін-3-карбонових кислот 55

Експериментальна частина 56
Висновки 68

РОЗДІЛ 3. N-R-АМІДИ 4-ГІДРОКСИ-2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСА-ГІДРОХІНОЛІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ. СИНТЕЗ, БУДОВА ТА ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ВЛАСТИВОСТІ 71

3.1. Гетариламіди 1Н-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро- хінолін-3-карбонової кислоти 71
3.2. Аніліди та гетариламіди 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1-про- піл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти 79
3.3. N-R-Аміди 4-гідрокси-2-оксо-1-циклопропіл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти 87
3.4. Амідовані похідні 4-гідрокси-2-оксо-1-фурфурил-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти 91
3.5. Порівняльний аналіз біологічних властивостей N-R-амідів 6-метил- та 6Н-4-гідрокси-2-оксо-1-пропіл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот 97
3.6. Заміщені аміди 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти потенційні протитуберкульозні агенти 101

Експериментальна частина 105
Висновки 112

РОЗДІЛ 4. ДОСЛІДЖЕННЯ 3-ФТОРАНІЛІДУ 1-ізо-БУТИЛ-4-ГІД-
РОКСИ-2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГІДРОХІНОЛІН-3-
КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЯК НОВОГО ПОТЕНЦІЙНОГО
ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНОГО ЗАСОБУ 115

4.1. Визначення дійсної мінімальної інгібуючої
концентрації 115
4.2. Цитотоксичність 117
4.3. Фізико-хімічні методи визначення доброякісності субстанції
3-фтораніліду 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-
гідрохінолін-3-карбонової кислоти 117
4.3.1. Властивості 118
4.3.2. Ідентифікація 118
4.3.3. Кількісне визначення 120

Висновки 125
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ 126
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ 128

В С Т У П

Актуальність теми. Ще не так давно туберкульоз здавалося б цілком закономірно перевели до розряду остаточно переможених людських хвороб і, як наслідок, перестали приділяти йому належну увагу. Але, на жаль, досить швидко необачність та передчасність такого рішення дались взнаки і вже сьогодні туберкульоз став одним з найбільш розповсюджених інфекційних захворювань у світі. Причина стану, який створився в результаті означених дій, криється, перш за все, у послабленні виробленого тривалою практикою попередніх років комплексу традиційних протитуберкульозних заходів у більшості як економічно високо розвинутих країн, так і тих, що розвиваються. В результаті туберкульоз вирвався з-під контролю і на початку 90-х років минулого століття настав переломний момент замість поступового пониження захворюваності почалося стрімке погіршення епідеміологічної ситуації. Крім того, надзвичайно серйозно проблему ускладнила здатність мікобактерій туберкульозу до активних мутацій, що надало їм можливість дуже швидко виробляти стійкість практично до усіх відомих протитуберкульозних лікарських препаратів. Як наслідок, все частіше почали виявлятися хворі (зараз у світі їх налічується вже декілька мільйонів) на полірезистентні форми туберкульозу, у боротьбі з якими класичні методи лікування виявилися безсилими. У зв’язку з цим пошук нових ефективних лікарських засобів антимікобактеріальної дії є одним з найбільш актуальних та першочергових за своїм значенням питань сучасної світової системи охорони здоров’я людини.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103 U 000475).
Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є пошук нових біоло-гічно активних речовин протитуберкульозної дії в ряду амідованих похідних 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.
Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі:
розробити препаративні методи одержання і здійснити синтез склад-них ефірів, анілідів та гетариламідів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-гідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реагентів;
вивчити фізико-хімічні та протитуберкульозні властивості одержаних сполук;
при виявленні речовин, перспективних для подальших поглиблених мікробіологічних випробовувань, запропонувати методики визначення їх доброякісності.
Об’єкт дослідження синтетичні амідовані похідні 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.
Предмет дослідження складні ефіри та N-R-аміди 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з потенційною антиміко-бактеріальною активністю.
Методи дослідження синтез складних ефірів та амідованих похідних 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням різноманітних хімічних реакцій: ацилювання, амідування, бромування, гетероциклізація та ін.; аналіз структурних особливостей одержаних речовин за допомогою сучасних фізико-хімічних методів дослідження: спектроскопії ЯМР, мас-спектрометрії, потенціометричного титрування та рентгеноструктурного аналізу; вивчення протитуберкульозної активності з використанням стандартних методик.
Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано просту схему одержання та здійснено синтез серії складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реаген-тів. Вивчена поведінка 1-алілзаміщеного похідного в умовах бромування молекулярним бромом. Виявлено, що дана реакція супроводжується гетеро-циклізацією і перебігає з утворенням етилового ефіру 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти.
Гідролізом складних ефірів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонових кислот розчином концентрованої хлористоводневої кислоти в оцтовому ангідриді синтезовані відповідні хінолін-3-карбонові кислоти. Методом потенціометричного титрування встановлено, що віднов-лення бензольної частини хінолінового ядра призводить до незначного зни-ження кислотних властивостей карбоксилу. Це дозволило зробити висновок про збереження в його карбонільній групі досить високої електрофільності, а значить і реакційної здатності, що й одержало подальше експериментальне підтвердження.
Вперше проведено деріватографічне вивчення термічної стійкості одного зі складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, на підставі чого запропонована препаративна методика їх трансформації в аніліди та гетариламіди, яка дозволяє синтезувати цільові сполуки з препаративно високими виходами при мінімальних затратах реактивів та часу і одночасно уникати розкладання складноефірної групи та утворення небажаного 3Н-похідного.
В результаті проведених досліджень одержано більше 115 неописаних в літературі сполук. Хімічна будова усіх синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом і даними спектроскопії ЯМР 1Н. В окремих випадках використано рентгеноструктурний аналіз, за допомогою якого виявлені особливості просторової будови досліджуваного ряду сполук N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, етилового ефіру 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти, а також їх синтетичних попередників складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. Окрім специфічних ознак, пов’язаних, перш за все, з конформацією цикло-гексенового фрагмента, відмічена схожість просторової будови цих сполук і їх негідрованих аналогів.
Вивчена протитуберкульозна активність всіх синтезованих N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. Вияв-лені структурні фрагменти, які найбільш активно впливають на їхні антимікобактеріальні властивості.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано ефективний спосіб одержання складних ефірів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонових кислот, на основі яких за розробленою препаративною методикою здійснено синтез великої групи нових біологічно активних речовин анілідів і гетариламідів.
Виявлені цікаві закономірності зв’язку хімічна структура біологічна дія”, які представляють інтерес для подальшого цілеспрямованого синтезу антимікобактеріальних речовин.
Для поглибленого вивчення як потенційний протитуберкульозний засіб рекомендовано 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-гідрохінолін-3-карбонової кислоти. Запропоновані методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту основної речовини в субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.
Результати проведених досліджень впроваджено у наукову та нав-чально-методичну роботу кафедри технології органічних речовин Інституту хімічних технологій Східноукраїнського національного університету ім. В. Даля, кафедри фармації Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгіївського, кафедри органічної хімії Таврійського національного університету ім. В.І. Вернадського, кафедри фармацевтичної хімії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, відділу аналітичної хімії та фізико-хімії координаційних сполук Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України.
Особистий внесок здобувача:
· експериментальна синтетична частина роботи, викладена у дисертації, виконана особисто автором;
· дані літератури, результати синтетичних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на 1-ій Міжнародній науково-практичній конференції Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2006); на ІІ-ій Міжнародній науково-практичній конференції Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006); на III-ій Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2006); на Міжнародному симпозіумі Advanced Science in Organic Chemistry” (Судак, 2006); на міжнародній конференції Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006); на XXI-ій Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007).
Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 6 статтях і 6 тезах доповідей.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. З метою виявлення нових біологічно активних речовин протитубер-кульозної дії здійснено синтез анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.
2. Запропонована універсальна схема синтезу складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, яка дозволяє одержувати цільові сполуки з замісниками як у піридиновій, так і у цикло-гексеновій частині молекули.
3. Встановлено, що при бромуванні молекулярним бромом 1-аліл-4-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін легко під-дається галогенциклізації в етиловий ефір 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти.
4. Методом деріватографії вивчена термічна стійкість 1Н-4-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохіноліну, на підставі чого за-пропонована ефективна методика амідування складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот анілінами та гетариламінами, яка дозволяє одержувати відповідні аміди з препаративно високими виходами, уникаючи при цьому розкладання складноефірної групи та утворення побічного 3Н-похідного.
5. Хімічна будова усіх синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, даними спектроскопії ЯМР 1Н, а в окремих випадках рентге-ноструктурним аналізом. В результаті виявлені особливості просторової будови досліджуваного ряду сполук складних ефірів та N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, а також 2-бромометил-4-етоксикарбоніл-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло-[3,2-а]хіноліну.
6. Мікробіологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності піддані всі синтезовані амідовані похідні 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, що дало змогу виявити цікаві закономірності взаємозв’язку між їхньою хімічною структурою та антимікобактеріальною дією.
7. Для подальших фармакологічних досліджень як перспективний проти-туберкульозний засіб рекомендовано 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти. Запропоновані методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту основної речовини в субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Список використаних літературних джерел

1. Медико-социальные и психологические аспекты заболеваемости населения туберкулезом в современных условиях / А.Ю. Трифонова, В.А. Стаханов, Н.В. Полунина и др. // Российский медицинский журнал. 2005. № 5. С. 9-11.
2. Саенко Г.И. Туберкулез с точки зрения организатора здравоохранения / Г.И.Саенко // Российский медицинский журнал. 2006. № 2. С. 3-4.
3. Мельник В.М. Туберкулез на Украине: состояние, проблемы и прогноз (медико-статистические исследования) / В.М. Мельник // Проблемы туберкулеза. 2000. № 5. С. 2832.
4. Москаленко В.Ф. Актуальні проблеми туберкульозу в Україні за останні 10 років / В.Ф. Москаленко, Ю.І. Фещенко // Укр. пульмонол. журн. 2001. № 1. С. 5-8.
5. Національна програма боротьби із захворюванням на туберкульоз на 2002-2005 роки // Сучасні інфекції. 2001. № 4. С. 9-15.
6. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце ХХ века / М.В. Шилова // Проблемы туберкулеза. 2001. № 5. С.8-13.
7. Маянский А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогене-тические аспекты) / А.Н. Маянский // Иммунология. 2001. № 2. С. 53-63.
8. Динамика и структура заболеваемости детей туберкулезом в Харьковской области / И.А. Сиренко, Н.М. Подопригора, Б.М. Кундиус, Т.И. Жидко // Укр. пульмонол. журн. 2001. № 3. С.55-56.
9. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т., т. 2. / М.Д. Машковский 14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО „Издательство Новая Волна”: Издатель С.Б. Дивов, 2002. 608 с.
10. Шаповал О.Н. Проблемы и перспективы лечения туберкулеза / О.Н. Шаповал // Провизор. 2005. - № 20. С. 33-36.
11. Janin Y.L. Antituberculosis drugs: Ten years of research / Y.L. Janin // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15, № 7. P. 2479-2513.
12. Проблемы скрининга новых противотуберкулезных антибиотиков. 1. Современные представления об особенностях биологии возбудителя туберкулеза человека Mycobacterium tuberculosis / М.В. Бибиков, Н.А. Борисова, С.Н. Орехов, А.В. Катлинский // Антибиотики и химиотерапия. 2006. Т. 51, № 1. С. 22-27.
13. Проблемы скрининга новых противотуберкулезных антибиотиков. 1. Особенности клеточной стенки возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis / М.В. Бибиков, Н.А. Борисова, С.Н. Орехов, А.В. Катлинский // Антибиотики и химиотерапия. 2006. Т. 51, № 6. С. 23-26.
14. Лечение лекарственно-резистентного туберкулеза / М.И. Перельман, Г.Б. Соколова, С.Е. Борисов и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2003. Т. 48, № 8. С. 28-36.
15. Pat. EP1730154 C07D498/08, A61K31/33, A61K31/395, C07D491/14. Rifamycin derivatives effective against drug-resistant microbes / Ma Zhenkun, Jin Yafei, Li Jing, Ding Charles Z; Cumbre Pharmaceuticals Inc. № EP20050705550; заявл. 12.01.2005; опубл. 13.12.2006.
16. Pat. EP1723150 C07D498/08, A61K31/4709, A61K31/496, A61P31/04, C07D519/00. Rifamycin imino derivatives effective against drug-resistant microbes / Ding Charles Z, Jin Yafei, Longgood Jamie C, Ma Zhenkun; Cumbre Pharmaceuticals Inc (US). № EP20050705550; заявл. 12.01.2005; опубл. 22.11.2006.
17. Убайдуллаев А.М. Применение препарата рифабутин в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких / А.М. Убайдуллаев, Ф.К. Ташпулатова // Farmatsevtika jurnali. 2005. № 2. С. 71-73.
18. Пат. RU2256663С2 МПК7 C07D498/08. Способ получения 3-аминорифампицина-S (варианты) / И.Г. Гитлин, Н.Ю. Ремизова, И.А. Василенко, В.Л.Хайкин № 2003122263/04; заявл. 22.07.2003; опубл. 20.07.2005, Бюл. № 2.
19. New C25 carbamate rifamycin derivatives are resistant to inactivation by ADP-ribosyl transferases / K.D. Combrinka, D.A. Dentona, S. Harrana et al. // J. Bioorg. Med. Chem. Lettes. 2006. Vol. 17, № 2. P. 522-526.
20. Rifamycin antibiotics new compounds and synthetic methods. Pt 1. Study of the reaction of 3-formylrifamycin SV with primary alkylamines or ammonia / K. Bujnowski, L. Synoradzki, E.Dinjus et al. // Tetrahedron. 2003. Vol. 59, № 11. P. 18851893.
21. Preparation and in vitro anti-staphylococcal activity of novel 11-deoxy-11-hydroxyiminorifamycins / Li Jing, Ma Zhenkun, Chapo Ketrina et al. // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. Vol. 17, № 20. P. 5510-5513.
22. Pat. US7265107 C07D 498/18, A61K 31/395, A61K 31/535, A61P 31/04. Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes / Li Jing, Ma Zhenkun, Cumbre Pharmaceuticals Inc. № 11076173; заявл. 09.03.2005; опубл. 04.09.2007.
23. In vitro antimycobacterial activity of newly synthesized S-alkylisothiosemicarbazone derivatives and synergistic interactions in combination with rifamycins against Mycobacterium avium / A. De Logua, M. Saddia, V. Onnisb et al. // International Journal of Antimicrobial Agents. 2005. Vol. 26, № 1. P. 2832.
24. Синтез и противотуберкулезная активность in vitro амидиновых и гидразидиновых аналогов пиразинамида и изониазида / Р.Г. Глушков, Г.А. Модникова, А.И. Львов, Л.Ю. Крылова и др. // Хим.-фармац. журн. 2004. Т. 38, № 8. С. 16-19.
25. Pat. CN1962646 C07D241/24 C07D241/00. Synthesis method of key intermediate 2-cyanpyrazine of tuberculosis drug pyrazinamide / Xu Fangxi Lin. № 20061154722; заявл. 21.11.2006; опубл. 16.05.2007.
26. Dharmarajan Sriram. Synthesis and in vitro and in vivo antimycobacterial activity of isonicotinoyl hydrazones / Dharmarajan Sriram, Perumal Yogeeswari, Kasinathan Madhu // J. Bioorg. Med. Chem. Lettes. 2005. Vol. 15, № 20. P. 4502 4505.
27. Пат. RU2004102015А C07D213/88. МПК7 Способ получения 1-изоникотиноил-2-D-глюкозилгидразона, обладающего противотуберкулезной активностью / А.П. Арзамасцев, А.И. Сливкин, В.Л. Лапенко, Г.Г. Сироткина и др. № 2004102015/04; заявл. 22.01.2004; опубл. 10.07.2006; Бюл. № 1.
28. Yadav G.D. Enzymatic synthesis of isoniazid in non-aqueous medium / G.D. Yadav, S.S. Joshi, P.S. Lathi // Enzyme and Microbial Technology. 2005. Vol. 36, № 2-3. P. 217222.
29. Пат. RU2279438С2 C07H5/04 МПК7. Способ получения 1-изонико-тиноил-2-D-глюкозилгидразона, обладающего противотуберкулезной активностью / А.П. Арзамасцев, А.И. Сливкин, В.Л. Лапенко, Г.Г. Сироткина и др. № 2004102015/04; заявл. 22.01.2004; опубл. 10.07.2005; Бюл. 3.
30. Synthesis and in vitro antimycobacterial activity of N1-nicotinoyl-3-(4′-hydroxy-3′-methyl phenyl)-5-[(sub)phenyl]-2-pyrazolines / M. Shaharyar, A.A. Siddiqui, M.A. Ali et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16, № 15. P. 3947-3949.
31. Synthesis and in vitro antimycobacterial activity of 3-substituted 5-hydroxy-5-trifluoro[chloro]methyl-4,5-dihydro-1H-1-(isonicotinoyl) pyrazoles / P.E. Almeida da Silva, D.F. Ramos, H.G. Bonacorso et al. // International Journal Antimicrobial. Agents. 2008. Vol. 32, №2. P. 139144.
32. Antimycobacterial activity of novel 1-(5-cyclobutyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-(sub)phenyl/pyridylthiourea compounds endowed with high activity toward multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. / D. Sriram, P. Yogeeswari, M. Dinakaran et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2007. Vol. 59, № 6. Р. 1194-1196.
33. Pat. RU2265014 C07D213/24, C07C337/06, C07D213/53. Method for preparing 4-thioureidoiminomethyl pyridinium perchlorate possessing tuberculostatic activity / A.S. Nakhmanovich, V.N. Elokhina, G.V. Dolgushin et al. - № RU20040114682; заявл. 05.13.2004; опубл. 11.27. 2005.
34. Synthesis and antimycobacterial activity of 4-(5-substituted-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridines / G. Navarrete-Vazquez, G.M. Molina-Salinas, Z.V. Duatre-Fajardo et al. // J. Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15, № 16. P. 5502-5508.
35. Synthesis and biological evaluation of conformationally constrained analogues of the antitubercular agent ethambutol / V. Faugeroux, Y. Genisson, Y. Salma et al. // J. Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15, № 17. P. 5866-5876.
36. Preparation and antitubercular activities of alkylated amino alcohols and their glycosylated derivatives / A.F.Taveira, M. Le Hyaric, E.F.C. Reis et al. // J. Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15, № 24. P. 7789-7794.
37. Synthesis of amphiphilic galactopyranosyl diamines and amino alcohols as antitubercular agents / M.V. de Almeida, M.L. Hyaric, G.W. Amarante et al. // Eur. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42, № 8. P. 1076-1083.
38. Synthesis of methyl 5-S-alkyl-5-thio-d-arabinofuranosides and evaluation of their antimycobacterial activity / A.K. Sanki, J. Boucau, P. Srivastava et al. // J. Bioorg. Med. Chem. 2008. Vol. 16, № 10. P. 5672-5682.
39. Preparation and reactions of sugar azides with alkynes: synthesis of sugar triazoles as antitubercular agents / B.K. Singh, A.K. Yadav, B. Kumar et al. // Carbohydr. Res. 2008. Vol. 343, № 7. P. 1153-1162.
40. Heterocyclic isosters of antimycobacterial salicylanilides / J. Matyk, K. Waisser, K. Drazkova et al. // II Farmaco. 2005. Vol. 60, № 5. P. 399-408.
41. Antimycobacterial N-pyridinylsalicylamides, isosters of salicylamides / K. Waisser, K. Draková, J. Kune et al. // II Farmaco. 2004. Vol. 59, № 8. P. 615625.
42. Salicylanilide esterification: unexpected formation of novel seven-membered rings / A. Imramovský, J. Vinšová, J.M. Férriz et al. // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47, № 29. P. 50075011.
43. Studies on pyrazine derivatives. 38. Synthesis, reactions, and tuberculostatic activity of pyrazinyl-substituted derivatives of hydrazinocarbodithioic acid / H. Foks, I. Trapkowska, M. Janowiec et al. // Химия гетероцикл. соедин. 2004. № 9. С. 13681376.
44. Studies on pyrazine derivatives. XLV. Synthesis, reactions, and tuberculo-static activity of N-methyl-N¢-(pyrazine-2-carbonyl)-hydrazine-carbo-dithioic acid methyl ester / K. Gobis, H. Foks, Z. Zwolska et al. // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2006. Vol. 181, № 9. P. 965975.
45. Пат. RU2006115265 A61K31/00 МПК7. Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью / Л.П. Овчаренко, Е.В. Компанцева, Л.С. Кузнецова, Г.Г. Израилова и др.; Пятигорская государственная фармацевтическая академия (RU); № 2006115265/15; заявл. 03.05.2006; опубл. 27.11.2007, Бюл. № 4.
46. Пат. RU2006125847 A61K31/00 МПК7. Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезной активностью / Л.П. Овчаренко, Е.В. Компанцева, Л.С. Кузнецова, В.А. Ушакова; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава) (RU). № 2006125847/15; заявл. 17.07.2006; опубл. 27.01.2008, Бюл. № 2.
47. Gautam R. Indian medicinal plants as a source of antimycobacterial agents / / R. Gautam, A. Saklani, S.M. Jachak // J. Ethnopharmacology. 2007. Vol. 110, № 2. P. 200234.
48. Могирьова Л.А. Вивчення антимікобактеріальної активності основа пошуку нових протитуберкульозних фітопрепаратів / Л.А. Могирьова // Ліки. 2005. № 1-2. С. 1921.
49. Constituents, biological activites and quality control parameters of the crude and essential oil from Arracacia tolucensis var. multifida / M. Figueroa, I. Rivero-Crus, B. Rivero-Crus et al. // J. Ethnopharmacology. 2007. Vol. 113, № 5. P. 125131.
50. Oxygenated pimarane diterpenes from Kaempferia marginata / S. Thonqnest, C. Mahidol, S. Satthivaiyakit, S. Ruchirawat // J. Natur. Prod. 2005. Vol. 68, 11. P. 16321636.
51. Jongaramruong J. Novel diterpenes with cytotoxic, anti-malarial and anti-tuberculosis activities from a brown alga Dictyota sp. / J. Jongaramruong, N. Kongkam // J. Asian Nat. Prod. Res. 2007. Vol. 9, № 6-8. Р. 743751.
52. Сафонова М.Ю. Фармакогностическое и фармакологическое изучение слоевищ цетрарии исландской : автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. фармац. наук / М.Ю. Сафонова. СПБ. гос., 2002. 27 с.
53. Пат. 2203081 Россия, МПК7 А61К 35/78. Препарат ислацет для профилактики и лечения туберкулеза и способ его получения / Е.Е. Лесиовская, Е.И. Саканян, М.Ю. Сафронова и др. № 200113961/14; заявл. 13.12.01; опубл. 27.04.03, Бюл. № 12.
54. Antimycobacterial flavones from Haplopappus sonorensis / J.I. Murillo, R. Encarnacion-Dimayuga, J. Malmstrom et al. // Fitoterapia. 2003. Vol. 74, № 12. P. 226-230.
55. Antimycobacterial flavonoids from Derris indica / S. Koysomboon, I. van Altena, S. Kato, K. Chantrapromma // Phytochemistry. 2006. Vol. 67, № 10. P. 1034-1040.
56. Antimycobacterial activity and cytotoxicity of flavonoids from the flowers of Chromolaena odorata. / А. Suksamrarn, А. Chotipong, Т. Suavansri et al. // Arch. Pharm. Res. 2004. Vol. 27, № 5. Р. 507-511.
57. Copp B.R. Natural product growth inhibitors of Mycobacterium tuberculosis / B.R. Copp, A.N. Pearce // Nat. Prod. Rep. 2007. Vol. 24, № 2. P. 278 297.
58. Flavonoid inhibitors as novel antimycobacterial agents targeting Rv0636, a putative dehydratase enzyme involved in Mycobacterium tuberculosis fatty acid synthase II / А.К. Brown, А. Papaemmanouil, V. Bhowruth et al. // Microbiology. 2007. Vol. 153, № 10. P. 33143322.
59. Larvicidal, antimycobacterial and antifungal compounds from the bark of the Peruvian plant Swartzia polyphylla DC / R. Rojas, B. Bustamante, P. Ventosilla et al. // Chem. Pharm. Bull. 2006. Vol. 54, № 2. P. 278279.
60. Flavonoids and isoflavonoids from Gynerium sagittatum / А. Benavides, С. Bassarello, Р. Montoro et al. // Phytochemistry. 2007. Vol. 68, № 9. P. 12771284.
61. Eldeen I.M.S. Anti-inflammatory and mycobacterial activity of leaf extracts of Coleonema album / I.M.S. Eldeen, J. Van Staden // S. Afr. J. Bot. 2008. Vol. 74, № 2. P. 345347.
62. Eldeen I.M.S. Antimycobacterial activity of some trees used in South African traditional medicine / I.M.S. Eldeen, J. Van Staden // S. Afr. J. Bot. 2007. Vol. 73, № 2. P. 248251.
63. Stavri M. Antimicrobial constituents of Scrophularia deserti / M. Stavri, K.T. Mathew, S. Gibbons // Phytochemistry. 2006. Vol. 67, № 14. P. 15301533.
64. Синтез и противотуберкулезная активность диэфиров на основе изостевиола и дикарбоновых кислот / В.Е. Катаев, О.И. Милицина, И.Ю. Стробыкина, Г.И. Ковыляева и др. // Хим.-фармац. журн. 2006. Т. 40, № 9. С. 1213.
65. Quinoline alkaloids from Lunasia amara inhibit Micobacterium tuberculosis H37Rv in vitro / A.M. Aguinaldo, V.M. Dalangin-Mallaria, A.P.G. Macabeoa et al. // Int. J. Antimicrobial Agents. 2007. Vol. 29, № 6. P. 744746.
66. Michael J.P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids / J.P. Michael // Nat. Prod. Rep. 2007. Vol. 24, № 1. Р. 223246.
67. Michael J.P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids / J.P. Michael // Nat. Prod. Rep. 2005. Vol. 22, № 5. Р. 627646.
68. Anti-TB activity of Evodia elleryana back extract / L.R. Barrows, E. Powan, C.D. Pond, T. Matainaho // Fitoterapia. 2007. Vol. 78, № 2. P. 250252.
69. Чхенкели В.А. Противотуберкулезная активность базидиомицетина Coriolus pubescens (Shum.:Fr.) Quel и препарата, получаемого на его основе / В.А. Чхенкели, Н.А. Шкиль // Сиб. мед. журн. 2005. № 1. С. 6771.
70. New biologically active epidioxysterols from Stereum hirsutum / F. Cateni, B. Doljak, M. Zacchigna et al. // J. Bioorg. Med. Chem. Letters. 2007. Vol. 17, № 9. P. 63306334.
71. Синтез новых стероидных изоникотиноилгидразонов и тиосемикарбазонов на основе тигогенина / М.И. Мерлани, Л.Ш. Амиранашвили, М.