Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіону

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

МАКОВИК ЮЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 547.792:547.825].057:54.03/.04

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіону

15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Книш Євгеній Григорович, доктор
фармацевтичних наук, професор

Запоріжжя — 2007

ЗМІСТ
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1. Методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів (огляд літератури) 12
1.1. Методи синтезу тіопохідних 1,2,4-тріазолів 12
1.1.1. Синтез 2,4-дигідро-1,2,4-тріазол-3-тіонів із ацилгідразинокарбо- тіоамідів 12
1.1.2. Синтез похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону і 2-амінотіадіазолу із оксадіазолів 15
1.1.3. Синтез 2,3-дигідро-3-Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів заміною О-функції 18
1.2. Хімічні властивості тіопохідних 1,2,4-тріазолу. Взаємодія тіопохідних 1,2,4-тріазолу з карбонільними сполуками 19
1.2.1. Алкілування тіопохідних 1,2,4-тріазолу галогеналканами, дигалогеналканами та галогенцукрами 19
1.2.2. Арилювання тіопохідних 1,2,4-тріазолу 23
1.2.3. Взаємодія 2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів з α-галогенкетонами 24
1.2.4. Відновлення 2-(2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-етанонів натрій боргідридом 24
1.2.5. Циклізація 2-(2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-етанонів під дією різних циклізуючих агентів 25
1.2.6. Ацилювання 2-(2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-етанонів 27
1.2.7. Алкілування 2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів α‑галогенкислотами 29
1.2.8. Взаємодія 2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів з естерами хлорацетатної кислоти 30
1.2.9. Синтез солей 2Н-1,2,4-тріазол-3-тіоацетатних кислот 31
1.2.10. Синтез гідразидів, іліденгідразидів 2-(5-R-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот 32
1.2.11. Циклізація 2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот 33
1.3. Біологічна активність похідних 1,2,4-тріазолу 35
РОЗДІЛ 2. Синтез 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, синтез і перетворення 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів та 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот 45
2.1. Синтез 5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів та 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів 46
2.2. Алкілування 5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів α-галогенкетонами 59
2.3 Відновлення 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів натрій боргідридом 63
2.4. Циклізація 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів під дією сульфатної кислоти 67
2.5. Взаємодія 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з хлорацетатною кислотою 69
2.6. Синтез солей 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот 73
2.7. Опис експериментів 79
Висновки 89
РОЗДІЛ 3. Синтез естерів, гідразидів, амідів, іліденгідразидів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот та 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів 91
3.1. Синтез естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот 91
3.2. Синтез гідразидів та амідів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот 96
3.3. Синтез іліденгідразидів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот 101
3.4. Взаємодія 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполукам 106
3.5. Опис експериментів 109
Висновки 114
РОЗДІЛ 4. Біологічна активність синтезованих сполук 115
4.1. Гостра токсичність синтезованих сполук 115
4.2. Протимікробна активність 120
4.3. Діуретична активність 127
4.4. Депримуюча активність 132
4.5. Протизапальна активність 136
4.6. Вивчення протинабрякової активності похідних 5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-тіону щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією 141
4.7. Лабораторна методика отримання морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату 145
4.8. Розробка технічних умов синтезу морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату 146
4.9. Розробка АНД на субстанцію морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату 147
Висновки 148
ВИСНОВКИ 150
ДОДАТКИ 154
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 189

ВСТУП
Актуальність теми. Створення нових малотоксичних та високоефективних вітчизняних лікарських засобів із широким спектром біологічної активності, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами - одне із актуальних завдань фармацевтичної науки. Ключовим етапом створення оригінальних лікарських препаратів є цілеспрямований синтез біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та низькою токсичністю.
Аналіз науково-технічної літератури за останнє десятиріччя показав, що великі можливості для створення нових ефективних лікарських субстанцій надають гетероциклічні сполуки, зокрема, похідні 1,2,4-тріазолу.
Ядро 1,2,4-тріазолу є структурним фрагментом багатьох синтетичних лікарських засобів з протигрибковою (флуконазол, ітраконазол), антидепресивною (тразодон, альпразолам), гепатопротекторною, ранозагоюючою та противірусною (тіотріазолін) активністю. Особливу зацікавленність викликають 1,2,4-тріазолу, що містять як замісник 3-піридиновий фрагмент, оскільки, поєднання в одній молекулі структурних фрагментів 1,2,4-тріазолу та 3-піридину може призвести до появи речовин із високою фармакологічною активністю.
Виходячи з цього, пошук біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів, що містять 3-піридиновий замісник, є актуальним, має теоретичну і практичну значимість.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності з планами проблеми «Фармація» МОЗ України та науково-дослідної роботи Запорізького державного медичного університету за темою: Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-тріазолу” (номер державної реєстрації 0101U003301, шифр теми ІН 15.00.02.01).
Мета і завдання дослідження. Метою нашої роботи є цілеспрямований синтез нових малотоксичних і високоефективних речовин S-похідних 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з різними видами біологічної активності, встановлення закономірностей між хімічною будовою і фармакологічною дією синтезованих сполук.
Для досягнення поставленої мети вирішувалися такі завдання.
1. Розробити найбільш ефективні способи синтезу 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону
2. На основі УФ-спектрів поглинання 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону в різних розчинниках дослідити наявність у них тіон-тіольної таутомерії.
3. За допомогою квантово-хімічних розрахунків визначити направленість алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону галогеналканами, a-галогенкетонами та хлорацетатною кислотою.
4. Провести реакції відновлення натрій боргідридом 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів та вивчити реакції циклізації 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів.
5. Запропонувати найбільш ефективний спосіб отримання 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислоти, їх естерів, гідразидів, амідів, іліденгідразидів, а також вивчити реакції циклізації 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполуками; для біологічних досліджень синтезувати водорозчинні солі 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот.
6. Будову синтезованих сполук підтвердити за допомогою елементного аналізу, ІЧ- і УФ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, а їх індивідуальність - за допомогою тонкошарової хроматографії.
7. Дослідити гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, депримуючу, протизапальну, протинабрякову активність синтезованих сполук та встановити закономірності відносно залежності їх фармакологічної активності від замісників по ядру 1,2,4-тріазолу та атому сірки при С3-атомі 1,2,4-тріазолового циклу.
8. Виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки, відібрати та рекомендувати їх для поглиблених доклінічних випробувань, розробити для них лабораторні методики, технічні умови і проект аналітичної нормативної документації.
Об’єкти досліджень: 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіон, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон та продукти їх хімічних перетворень.
Предмет дослідження: способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону та їх S-похідних.
Методи дослідження: в роботі використані хімічні методи (реакції алкілування, відновлення, естерифікації, нейтралізації, гідразинолізу, каталітичної конденсації, циклізації), фізико-хімічні методи (елементний аналіз, ІЧ- і УФ-спектроскопія, ПМР- спектрометрія, а також метод тонкошарової хроматографії), біологічні методи (визначення гострої токсичності, вивчення протимікробної, діуретичної, депримуючої, протизапальної, протинабрякової фармакологічної дії), математичної статистики (при вивченні біологічної активності синтезованих сполук), бібліосемантичний метод.
Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний напрямок в синтезі біологічно активних сполук на основі 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, що полягає в синтезі нових S-похідних 1,2,4-тріазолу, які містять 3-піридиновий радикал.
За допомогою квантово-хімічних розрахунків визначено направленість та здійснено алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону галогеналканами, a-галогенкетонами, та хлорацетатною кислотою. Вперше розроблені препаративні методи синтезу, встановлено будову та індивідуальність, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-[5-(алкілтіо)-2Н-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, 3-[5-(алкілтіо)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-іл- тіо]-1-арилетанонів, 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетано- лів, 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх естерів, солей, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.
Проведено цілеспрямований синтез 97 сполук похідних 1,2,4-тріазолу, які містять 3-піридиновий радикал, для цих сполук вперше проведено широкі біологічні дослідження на гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, депримуючу, протизапальну активність, а також протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією. Встановлені закономірності зв’язку «будова-дія» можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазолу.
Вперше, серед похідних 1,2,4-тріазолу, які містять 3-піридиновий радикал, виявлено невідомий вид біологічної активності (протинабрякова щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією), яка свідчить про новизну та пріоритет досліджень.
Для поглиблених доклінічних випробувань вперше запропоновано морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією, а також помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність.
Для цієї сполуки розроблено та затверджено лабораторну методику добування, технічні умови та проект аналітичної нормативної документації.
Наукова новизна отриманих результатів підтверджена деклараційним патентом України на корисну модель (патент України № 11341 від 15.12.2005 року).
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені нові препаративні методи синтезу 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-[5-(алкілтіо)-2Н-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, 3-[5-(алкілтіо)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[4-феніл-5-(піри- дин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазо- лів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх естерів, солей, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів, що є цінними як біологічно активні сполуки.
Дослідження на гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, депримуючу, протизапальну активність, а також протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, встановлені закономірності зв'язку «будова-дія» можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазолу. Результати синтезу і дослідження біологічної активності 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіонів та їх S-похідних впроваджено в науково-дослідний і навчальний процеси ряду вищих навчальних закладів України (ЗДМУ, ОДМУ, ХМАПО, НМАПО, ІФДМУ, НФаУ).
Для поглиблених доклінічних випробувань запропоновано морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність.
Для цієї сполуки розроблено та затверджено лабораторну методику добування, технічні умови та проект аналітичної нормативної документації.
Особистий внесок здобувача. Усі наукові результати, подані в дисертації, отримані автором особисто. Під час роботи над дисертацією здобувачем визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, проведено планування та виконана експериментальна частина роботи. Проведена статистична обробка та узагальнення отриманих результатів, формування основних положень та висновків, що захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та досліджень на біологічну активність 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіонів та їх S-похідних.
Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом із якими, проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (Донецьк 2004), Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю
створення фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки й освіти” (Запоріжжя 2004), Міжнародних науково-практичних конференціях студентів та молодих вчених (Ужгород 2005, Вінниця 2004, 2005), 59-й науково-практичній конференції Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ 2005), науково-практичній конференції Внесок молодих вчених в медичну науку” (Харків 2003), Всеукраїнських науково-практичних конференціях із міжнародною участю Лекарства человеку” (Харків 2003, 2004, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції із міжнародною участю „Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики” (Запоріжжя 2003, 2004, 2006, 2007), VI Національному з’їзді фармацевтів (Харків 2005), 1-й Міжнародній науково-практичній конференції Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль 2006), Міжвузівській науковій конференції молодих вчених та студентів (Івано-Франківськ 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 24 роботи, в тому числі 6 статей у фахових виданнях, 1 патент України та 17 тез доповідей.

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. Проведено синтез нових сполук — 5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів, 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріа-зол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло[3,2-в]-1,2,4-тріазолів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх солей, естерів, гідразидів, амідів і іліденгідразидів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні, біологічні властивості та виявлені деякі закономірності фармакологічної дії від будови сполук. Для поглибленого доклінічного дослідження запропоновано морфо-ліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який виявляє високу протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією.
2. Вивчені УФ-спектри поглинання 5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів в різних розчинниках, що дало змогу встановити наявність тіон-тіольної таутомерії. При цьому встановлено, що перебування сполук в тіоній або тіольній формі, залежить від будови сполук та характеру розчинника.
3. На основі квантово-хімічних розрахунків визначено направленість реакцій 5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів з галоїдними алканами. Синтезовано ряд нових 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів.
4. Взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з a-галогенкетонами синтезовано ряд 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, для яких вивчено реакцію відновлення натрій боргідридом, в результаті чого отримані відповідні 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетаноли.
5. Циклізацією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів в середовищі концентрованої сульфатної кислоти синтезовано ряд біциклічних похідних 5-R1-6-R22-(піридин-3-іл)-тіазоло[3,2-в]-1,2,4-тріазолу.
6. Синтезовані 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з хлорацетатною кислотою. Для 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот отримані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами.
7. Естерифікацією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти та 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти спиртами здійснено синтез естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти та 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти.
8. Взаємодією відповідних естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з гідразин гідратом та первинними, вторинними амінами синтезовано ряд гідразидів і амідів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот. Каталітичною конденсацією гідразидів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з альдегідами отримані відповідні іліденгідразиди. Взаємодією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполуками синтезовано ряд 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.
9. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, УФ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії.
10. Фармакологічному скринінгу піддано більшість синтезованих нами сполук S-похідних 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD50 знаходиться в межах 184-1096 мг/кг.
11. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу діуретичну (9 з 27), депримуючу (5 з 30), протизапальну (9 з 36) і протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією.
12. Встановлені деякі закономірності впливу замісників по атому сірки при С3-атомі ядра 1,2,4-тріазолу, а також замісників при N4 та С5-атомах 1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність:
● подовження вуглеводневого ланцюгу алкільного радикалу по атому сірки призводить до зниження токсичності 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, перехід до 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів супроводжується підвищенням токсичності сполук (на величину токсичності впливають замісники по фенільній групі залишку кетона), солі 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот практично нетоксичні сполуки.
● 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти не проявляють діуретичної активності, але перехід до солей 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот супроводжується значним підвищенням активності сполук;
● заміна гідроксильної групи в карбоксильному залишку кислот на амідну, гідразидну або іліденгідразидну призводить до зниження активності сполук;
● 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти, їх естери, іліденгідразиди не проявляють депримуючої активності, перехід до солей 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот супроводжується значним підвищенням активності;
● 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини не проявляють протизапальної активності, перехід до 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, та їх солей супроводжується появою високої протизапальної активністі.

13. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність, а також нескладний в добуванні. Для морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблені та затверджені лабораторна методика добування, технічні умови, а також проект аналітичної нормативної документації.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Авраменко Н.А. Синтез, свойства и биологическая активность галогенидов 1-алкил(ацилалкил)-4-амино(алкиламино, илиденамино)-1,2,4-триазолия: Дис. канд. фармац. наук. — Львов, 1987. — 134 с.
2. Авраменко Н.А. Черковская Л.Г., Беленичев И.Ф. Синтез и свойства 1-алкил-, 1-метилкарбокси-4-амино(алкиламино)-1,2,4-триазолия // Вісн. фармації. — 1999. — №2. — С. 36—39.
3. Агрономов А.Е. Лабораторные работы в органическом практикуме.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Химия, 1974.- 374 с.
4. Анальгетическая и противовоспалительная активность продуктов взаимодействия 3-ароил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 4-амино-1,2,4-триазолом / И.В. Машевская, Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев и др. // Хим.-фармац. журн. — 2001. — Т. 5, № 8. — С. 11—13.
5. Антиаритмічний ефект румосолу у щурів з адреналініндукованою аритмією / В.А. Візір, І.Л. Кечин, М.А. Мохорт та ін. // Клінічна фармація. — 2002. — Т. 6, № 1. — С. 66—69.
6. Ацилирование N-(5-нитрофурфурилиден-5-нитрофуран-2-карбокса-мидразона противомикробная активность продуктов реакции / П.А. Павлов, Г.Д. Крапивин, В.Т. Панюшкин, В.И. Терехов // Хим.-фармац. журн. — 1998. — Т. 32, № 12. — С. 31—32.
7. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Анальгетическая активность тиозамещенных 1,2,4-триазолов // Междунар. сб. науч. тр. по созданию, и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 2002. — Т. ХVII, № 3. — С. 3—4.
8. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Противовоспалительная активность замещенных 3-(3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиометил)-1,2,4-триазола // Материалы науч.-практ. конф. «Лекарства — человеку». — X., 2003. —С. 20.
9. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Противовоспалительная активность тиозамещенных 1,2,4-триазола // Междунар. сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 2002. — Т. ХVII, № 3. — С. 4-5.
10. Бакуменко М.Г., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Функциональные изменения периферических элементов нервной системы под влиянием замещённых 3-(3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиометил)-1,2,4-триазола // Материалы науч.-практ. конф. «Лекарства — человеку». — X., 2003. — С. 6—7.
11. Орлов Р.С., Бакшеев Н.С., Орлов Р.С. Сократительная функция матки — К.: Здоров’я, 1976. — 179 с.
12. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- 2-е изд., перераб. и доп. — Л.: Медицина, 1963. — 152 с.
13. Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фармац. журн. — 1977. — Т. 11, №5. — С. 3—11.
14. Биологическая активность некоторых S-замещенных 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиона / А.И. Панасенко, Е.Г. Кныш, Б.А. Самура и др. // Междунар. сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 1996. — Т. ІІ. — С. 229—235.
15. Биологическая активность некоторых S-замещенных 1,2,4-триазолил-5-тиона / А.И. Панасенко, И.Н. Шевченко, А.В. Верба и др. // Сб. науч. работ «Человек и его здоровье». — Курск, 1998. — Вып. 1. — С. 255—257.
16. Блаттнер Р., Классен X., Деринг X. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. — М.: Медицина, 1991. — 208 c.
17. Бранд Дж., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. - М.: Мир, 1967.-280 с.
18. Брицун В.Н., Есипенко А.Н., Лозинский М.О. О взаимодействии 2-арил-5-R-5,6-дигидро-7Н-[1,2,4]-триазоло[5,1-b][1,3]тиазин-7-онов с 1-арил-1-бромметилкетонами и бензилбромидом // Химия гетероциклических соединений.- 2005.- №6.- С. 905-909.
19. Будова та гостра токсичність аміно- і тіопохідних 1,2,4-тріазолу / Каплаушенко А.Г. // Запорож. мед. журн. 2007.- №1. С. 104-107.
20. Взаимосвязь химического строения, токсичности, диуретического и депримирующего действия тиазоло(3,2-в)- и тиазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолов / Б.А. Самура, А.И. Панасенко, М.Г. Бакуменко, Е.Г. Кныш // Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 1996. — Т. I. — С. 244—247.
21. Взаимосвязь химического строения, токсичности, диуретического и депримирующего действия S-замещенных 5-тио-1,2,4-триазола / Б.А. Самура, А.И. Панасенко, М.Г. Бакуменко и др. // Междунар. сб. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 1996. — Т. I. — С. 248—252.
22. Вивчення церебропротективних та антигіпоксичних властивостей морфолінію 3-(4-піридил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату / В.А. Візір, І.Л. Kечин, М.А. Мохорт та ін. // Ліки. — 2000. — № 1—2. — С. 75—79.
23. Влияние замещенных 1,2,4-триазола на діурез / А.Г. Муляр, И.Н. Мутин, И.А. Титов и др. // Междунар. сб. науч. тр. V науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — Каунас, 1997. —Т. V. — C. 268—272.
24. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата на иммунную систему / Л.Г. Прокопенко, Н.А. Быстрова, Ю.О. Яхонтова и др. // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V нац. з’їзду фармацевтів України. — Х., 1999. — С. 446.
25. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-тиазолил-5-тиоацетата (румосола) на изменение свойств митохондриальной кератинфосфокиназы миокарда крыс при стрессе / И.Л. Кечин, Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко и др. // Актуальні питания фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1998. — Вип. ІІ. — С. 89—91.
26. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосол) на инсулинсинтезирующую функцию β-клеток поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете / Ю.М. Колесник, А.И. Панасенко, А.В. Абрамов и др. // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1998. — Вип. ІІ. — С. 58—62.
27. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосола) на поведенческие реакции мышей при нормобарической гипоксии / В.А. Визир, А.И. Панасенко, А.А. Цуркан и др. // Вісн. Запорізького держ. ун-ту. — 2000. — № 1. — С. 214—215.
28. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-тиазолил-5-тиоацетата (румосола) на циркуляторные и метаболические сдвиги в головном мозге при єкспериментальной ишемии / В.А. Визир, И.Л. Кечин, О.В. Борисенко и др. // Актуальні питания фармац. та мед. науки та практики. — Запоріжжя, 1998. — Вип. ІІ. — С. 41—45.
29. Влияние производных 1,2,4-триазола на агрессивность поведения животных / И.Н. Мутин, Б.А. Самура, В.Л. Курочка и др. // Междунар. сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 1996. — Т. II. — С. 217—219.
30. Влияние производных 1,2,4-триазола на агрессивность поведения животных / М.Г. Бакуменко, И.Н. Мутин, В.В. Шикова и др. // Междунар. сб. науч. тр. VI науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 1998. — С. 7—9.
31. Влияние румосола на постгипоксическое восстановление сократимости миокарда и дисметаболический синдром у крыс в эксперименте / И.Л.Кечин, Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко и др. // Научные направления в создании лек. средств в фармац. секторе Украины: Тез. докл. респ. научн. конф. — Х., 2000. — С. 34—35.
32. Влияние S-замещенных 1,2,4-триазола на артериальное давление и дыхание / Б.А. Самура, И.Н. Мухин, М.Г. Бакуменко и др. // Междунар. сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — X., 1996. — Т. ІІ. — С. 276—280.
33. Вплив сірчаних похідних 1,2,4-триазолу на сечогінну функцію нирок / О.І. Панасенко, Є.Г. Книш, М.Г. Бакуменко та ін. // Матеріали наук. практ. конф. «Досягнення сучасної фармації — в медичну практику». — X., 1996. — С. 251—252.
34. Влияние солей 5-R-1,2,4-триазол-5-илсульфанилуксусной кислоты на развитие экспериментального инфаркта миокарда / А.И. Панасенко, Е.Г. Кныш, И.Л. Кечин, А.А. Свинтозельский // Запорож. мед. журн. — 2004. — № 1, т.2. — С. 28—29.
35. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. — М.: Медицина, 1974. — 143 с.
36. Гацура В.В., Саратиков А.С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии.— Томск: Изд-во Томск. ун-та, 1977. — 155 с.
37. Дудда И.В. Нарушения сократительной деятельности матки. — Минск: Бєларусь, 1989. — 222 с.
38. Диуретическая активность конденсированных производных триазола / В.В. Шикова, И.Н. Мутин. Е.В. Тарусина и др. // Междунар. сб. науч. тр. VI науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств «Лекарства — человеку». — Х., 1998. — С. 242—243.
39. Заявка 19520935 Германия, МКИ6 А01N 43/653. Fungizide Wirkstoffkombinationen / Dutzmann S., Siebert R., Kramer W. — №19520935.4; Заявл. 08.06.95; Опубл. 12.12.96.
40. Заявка 2361003 Великобритания, МПК7 С 07 D 249/12, А 61 К 31/4196. Novel compounds / Astra Zeneca AB, Cage Peter, Teobald Barry. — №0008464.0; Заявл. 07.04.01; Опубл. 10.10.01, НПКС2С.
41. Заявка 10233171 Германия, МПК7 С 07 D 253/06, A 01 N 43/707. Bayer CropScience AG, Seidel Erika, Vermeer Ronald, Hasenack Karin, Olenik Britta. № 10233171.5; Заявл. 22.07.02; Опубл. 12.02.04. Нем.
42. Заявка 19528300 Германия, МКИ6 С 07 D 249/12, А 01 N 43/653. 2-Phenylethylmercapto triazole // Jautelat M., Tiemann R., Dutzmarm St. et al. — № 19528300.7; Заявл. 02.08.95; Опубл. 06.02.97.
43. Заявка 19620590 Германия, МПК6 С 07 D 249/12, А 01 N 43/653. Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate / Jautelat M., Dutzmann St., Stenzel K. № 19620590.5; Заявл. 22.05.96; Опубл. 27.11.97.
44. Заявка 19617282 Германия, МКИ6 С 07 D 249/12, А 01 N 43/653. Triazolylmercapptide / Jautelat Manfred, Dutzmann Stefan, Stenzel — № 19617282; Заявл. 30.04.96; Опубл. 6.11.97.
45. Заявка 19528055 Германия, МКИ6 С 07 D 249/12, A 01 N 43/653. Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminocarbonyltriazolinonen / Diehr Hans-Joachim. — № 19528055.5; Заявл. 31.07.95; Опубл. 06.02.97.
46. Заявка 19744706 Германия, МПК6 С 07 D 249/12, А 01 N 43/653. Verfahren zur Herstellung von Tnazolinthion Deriyaten / Jautelat M., Erdman D. — № 1974476.6; Заявл. 10.10.97; Опубл. 15.04.99.
47. Заявка 19839688 Германия, МПК6 С 07 D 249/12, С 07 С 33/50. Verfahren zur Herstellung von Triazolinthion-Derivaten / Jautelat M., Erdman D. — № 19839688.0; Заявл. 01.09.98; Опубл. 15.04.99.
48. Заявка 10055713 Германия, МПК7 С 07 D 277/22, С 07 D 285/12, А 01 N 43/82. Neue Klasse von Antifungimitteln / Yu Dingwei Tim, Macina Orest Taras, Sircar Ila et al. — № 10055713.9; Заявл. 10.11.2000; Опубл. 23.05.02.
49. Заявка 1067130 ЕПВ, МПК7 С 07 D 471/04, А 61 К 31/437. Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as the active ingredient / Morio Noriko, Kaneko Masayuki, Torii Yuichi et al. — № 99957410.6; Заявл. 03.12.99; Опубл. 10.01.01.
50. Заявка 1270561 ЕПВ, МПК7 С 07 D 249/08, А 01 N 43/653. Brassinosteroid biosynthesis inhibitor / Asami Tadao, Yoshida Shigeo. — № 01908234-6; Заявл. 02.03.01; Опубл. 02.01.03; Приор. 02.03.2000, № 2000057565 (Япония).
51. Заявка 97116580/04 Россия, МПК6 С 07 D 249/08. А 61 К 31/41. Триазоловое соединение и его фармакологически приемлемая соль и противогрибковая композиция / Оида Садао, Танака Теруо, Тадзима Явара и др. — № 97116580/04; Заявл. 03.10.97; Опубл. 20.07.99, Бюл. № 20.
52. Заявка 96111027/04 Россия, МПК7 С 07 D 471/14, А 61 К 31/435. Трициклические 5,6-дигидро-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридины, способ ингибирования фосфодиэстеразы типа IV и способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза / Даплэнтир Аленн Якоб, Купер Келвин.- № 96111027/04; Заявл. 05.06.96; Опубл. 27.12.2000.
53. Заявка 98121690/04 Россия, МПК7 С 07 D 249/12, А 01 N 43/653. Ацилмеркаптотриазолильные производные и их применение в качестве микробицидных средств / Йаутелат М., Дутцманн Шт., Штекцель К. — № 98121690/04; Заявл. 02.12.99; Опубл 20.10.2000; Приор. 02.05.96, № 19617461.9 (Германия).
54. Заявка 97110035 Россия, МПК6 С 07 D 295/037. Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляюшую и противовирусную активность / Кныш Е.Г., Трубчанин Н.И. — № 97110035; Заявл. 30.6.97; Опубл. 20.05.99, Бюл. № 14.
55. Заявка 2006 07910 США, МПК С07 D 487/04,А01N 43/90. 6-(амінокарбонілфеніл)-триазолопіримідини, спосіб їх одержання та їх застосування для боротьби з патогенними грибами, а також засоби що їх містять / Тормо і Бласко йорді, Блеттнер Карстен, Мюллер Бернд та ін.- Заявл.19.04.04; Опубл. 17.12.04, Бюл.№8.
56. Заявка 2006 08401 США, МПК С07 D 401/14,А01N 43/10. Триазольні сполуки і їх застосування як антагоністів метаботропного рецептора глютамату / Едвард Луіз, Айзек Мелвін, Йохансон Мартін та ін.- Заявл.17.02.05; Опубл. 08.08.06, Бюл.№10.
57. Заявка 2006 07856 США, МПК С07D 487/04,А01N 43/90. 6-(2-Хлор-4 алкоксифеніл)-триазолопіримідини, спосіб їх одержання та їх застосування для боротьби з патогенними грибами, а також засоби що їх містять / Тормо і Бласко Йорді, Блеттнер Карстен, Мюллер Бернд та ін.- Заявл.17.12.03; Опубл. 15.12.04, Бюл.№8.
58. Заявка 2006 09213 США, МПК С07D 487/04,А01N 43/90. 6-(2-Хлор-4 галогенфеніл)-триазолопіримідини, спосіб їх одержання та їх застосування для боротьби з патогенними грибами, а також засоби, що їх містять / Тормо і Бласко Йорді, Блеттнер Карстен, Мюллер Бернд та ін.- Заявл.23.01.04; Опубл. 15.01.05, Бюл.№10.
59. Заявка 2755697 Франция, МПК6 С 09 В 57/10, G 09 F 9/00. Composes chimiques a transition de pin et dispositifs d’affichage de depassement de seuil de temperature omprenant un milieu actif incluant аи moins un de ces composes / Kohn O., Jay Charlotte, Garcia Vann, Codjovi Epiphane. — № 9613902; Заявл. 14.11.96; Опубл. 15.05.98.
60. Заявка 2824325 Франция, МПК7 С 07 D 405/06, А 61 К 31/4178 А 01 N 43/50. Nouveaux derives d’azole ou de triazole, leur precede de preparation et leur application comme fungicides / Babin Didier, Weston John. — № 0105958; Заявл. 04.05.01; Опубл. 08.11.02.
61. Заявка 2792314 Франция МПК7 С 07 D 249/14 А 61 К 31/4196. Nouveaux composes aminotnazoles leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent / Ortuno Jean Claude, Duhault Jacques, Boutin Jean, Levent Nigel. — № 9904721; Заявл. 15.04 99; Опубл. 20.10.2000.
62. Заявка 2815346 Франция, МПК7 С 07 D 405/12, А 61 К 31/4196 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent / Fauchere Jean Luc, Ortuno Jean Claude, Levens Nigel et al. — № 0013125; Заявл. 13.10.2000; Опубл. 19.04.02.
63. Заявка 2811989 Франция, МПК7 С 07 D 403/12, С 07 D 249/12. Derives de polyrfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique / Courtemanche Giltes, Creapin Olivier, Pascal Cecile. — № 0009418; Заявл. 18.07.2000; Опубл. 25.01.02.
64. Заявка 2778916 Франция, МПК6 С 07 F 15/00, 1/10. Nouveaux complexes organometalliques comprenant des carbenes heterocycliques cationiques et leur precede de preparation / Bertrand Guy, Stelzig Lutz, Guerret Olivier et al. — № 9806558; Заявл. 20.5.98; Опубл. 26.11.99.
65. Заявка 4303676 ФРГ, МКИ5 С 07 D 249/12, А 01 N 43/653. 1-Aryltriazolin(thi)one /Linker Karl-Heinz, Findeisen Kurt, Haas Wilhelm et al. — № 4303676.7; Заявл. 09.02.93; Опубл. 11.08.94.
66. Заявка 4316430 ФРГ, МКИ5 С 07 D 249/12, А 01 N 47/38. Substituierte triazolinone / Kluth Joachim, Mliller Klaus-Helmut, Haas Wilhelm et al. — № 4316430.7; Заявл. 17.05.93; Опубл. 24.11.94.
67. Заявка 4309966 ФРГ, МКИ5 С 07 D 249/12, 405/12. Substituierte 1-Aryltriazolinone / Linker Karl-Heinz. Findeisen Kurt, Haas Wilhelm et al. — № 4309966.1; Заявл. 26.03.93; Опубл. 29.09.94.
68. Иванский В.П. Химия гетероцикличесих соединений. — М.: Высш. шк., 1978. — 559 с.
69. Изучение двойной реакции Манниха / Wang Zhong-Yi, Tian-Pa, Shi Hai-Jian, Shi Hao-Xin // Gaogeng xuexiao huaxun xuebao = Chem. J. Chin. Univ. — 1997. — Vо1. 18, № 4. — Р. 550—553.
70. Изучение некоторых особенностей синтеза и биологической активности в ряду замещенных 4-амино, 3-моно (3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов / В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко, Ю.В. Маковик и др. // Матеріали до ІІ міжвуз. наук. конф. студентів та молодих вчених.- Вінниця, 2005.- С. 6-7.
71. Изучение продуктов йодциклизации 4-аллил-5-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона / Шмыгарев В.И., Ким Д.Г. // Химия гетероцикл. соединений. Челябинск : Изд-во Челяб. гос. ун-та, 2004. - №8. С. 1241 1245.
72. Изучение противомикробной и противогрибковой активности некоторых производных 5-гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов, 2-бензилиден-1,2,4-триазоло-(3,4-в)-тиазол-3-(2Н)-онов и бензилиденгидразидов 5-гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-меркаптоуксусных кислот / В.В. Парченко,
Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш и др. // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики.- Запоріжжя, 2004.- Вип. XII. С. 72-76.
73. Изучение реакции Виттига. XXIII. Синтез и функциональная активность 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-6-арил-5-гексениларил (алкилкетонов) / Ding Wing-Wu, Shi De-Qing, Xiao Wen-Jing et al. // Gaogeng xuexiao huaxun xuebao= Chem. J. Chin. Univ. — 1995. — Vоl. 16, № 9. — Р. 1396—1399.
74. Изучение синтеза и биологической активности новых 1Н-1,2,4-триазольных соединений / Liu Jian-Bing, Zhao Guo-