СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 2-ГІДРОКСІОКСАНІЛОВОЇ ТА 2-ГІДРОКСИМАЛОНАНІЛОВОЇ КИСЛОТ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Національний фармацевтичний університет

На правах рукопису

Гриненко Василь Васильович

УДК 54.057:547.461.2/.3:615.015.11

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 2-ГІДРОКСІОКСАНІЛОВОЇ ТА 2-ГІДРОКСИМАЛОНАНІЛОВОЇ КИСЛОТ

15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
Георгіянц Вікторія Акопівна
доктор фармацевтичних наук
професор

Харків 2008

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень

4

Вступ

5

Розділ 1

Сучасні дослідження хімічних перетворень та застосування похідних 2-амінофенолу (Огляд літератури)

11

1.1.

Спектральні та структурні властивості

11

1.1.1.

Заміщення у ароматичному кільці

13

1.1.2.

Оксидація 2-амінофенолу

13

1.1.3.

Реакції ароматичної аміногрупи

16

1.1.4.

Комплексоутворення

17

1.1.5.

N- та O-алкілування

18

1.1.6.

Реакції гетероциклізації

19

1.1.7.

Визначення 2-амінофенолу

26

1.2.

Аспекти застосування 2-амінофенолу, його похідних та продуктів хімічних перетворень

27

Розділ 2

Синтез та властивості похідних 2-гідроксіоксанілових кислот

36

2.1.

Ацилювання 2-амінофенолу похідними щавлевої кислоти

37

2.2.

Синтез та фізико-хімічні властивості N-заміщених амідів 2-гідроксіоксанілової кислоти

42

2.3.

Гідразид 2-гідроксіоксанілової кислоти та його β-N-ацильні похідні

52

2.4.

Фармакологічні властивості похідних 2-гідроксіоксанілових кислот

59

Експериментальна частина

65

Висновки

72

Розділ 3

Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості похідних 2-гідроксималонанілової кислоти

73

3.1.

Синтез та фізико-хімічні властивості етилових естерів 2-гідрокси(ацилокси)малонанілових кислот

74

3.2.

Амінування етилового естеру 2-гідроксималонанілової кислоти

80

3.3.

Синтез та ацилювання гідразиду 2-гідроксималонаніло-вої кислоти

82

3.4

Дослідження УФ-, ІЧ- та ПМР-спектрів синтезованих похідних 2-гідроксималонанілової кислоти

85

3.5.

Фармакологічна активність похідних 2-гідроксималонанілових кислот

90

Експериментальна частина

94

Висновки

99

Розділ 4

Розробка методів аналізу 2-хлорбензиламіду 2-гідроксималонанілової кислоти

100

4.1.

Фізико-хімічні властивості та ідентифікація

101

4.1.1.

Хімічні реакції ідентифікації

101

4.1.2.

ІЧ-спектр

105

4.1.3.

Спектр ПМР

106

4.2.

Дослідження чистоти

108

4.3.

Кількісне визначення

108

Експериментальна частина

109

Висновки

112

Загальні висновки

113

Список використаних джерел

115

Додатки

136

Перелік умовних позначень, одиниць, скорочень і термінів
АНД аналітична нормативна документація
а.о.м. атомна одиниця маси
БАР біологічно активні речовини
д дуплет
ДМАД - диметилацетилендикарбоксилат
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамід
ДTA диференційно-термичний аналіз
ДTГ диференційна термогравіметрична крива
ДФУ державна фармакопея України
ІЧ інфрачервоний
КП коефіцієнт поправки
МДА малоновий діальдегід
м.ч. мільйонна частка
МІК мінімальна інгібуюча концентрація
НАДФ натрію аденозинфосфат
НДР науково-дослідна робота
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПМР протонний магнітний резонанс
ПФК поліфосфатна кислота
СНІД синдром набутого імунодефіциту
TГ термогравіметрична крива
ТГФ тетрагідрофуран
TEMPO 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксил
ТШХ тонкошарова хроматографія
УФ ультрафіолетовий
ФП фармацевтичне підприємство
ЦНС центральна нервова система
ЯМР1Н
Ar арил
Bn бензил
DL доза летальна
DE доза ефективна
DTA диференційно-термичний аналіз
DTG диференційна термогравіметрична крива
Et етил
Ph феніл
Py піридин
R радикал
δ хімічний зсув відносно тетраметилсилана (δТМС=0)

ВСТУП

Актуальність теми
Сучасна фармацевтична хімія дедалі стає більш спрямованою на результат та націленою на синтез нових потенційно біологічних активних речовин з поліпшеними властивостями у порівнянні з їх попередниками. Для цього застосовують багаторічний досвід науковців з вивчення впливу змін у структурі на активність та безпечність численної кількості сполук. У фармацевтичній практиці при створенні нових лікарських засобів здавна з успіхом застосовується так званий принцип фенацетину”, що полягає у блокуванні функціональних угруповань у молекулі п-амінофенолу. Така модифікація структури погіршує реакційну здатність вихідної молекули, що робить її водночас менш токсичною для людини.
о-Амінофенол є найближчим структурним аналогом п-амінофенолу і має подібні хімічні властивості. Тому має сенс пошук у ряду його похідних потенційних біологічно активних сполук після попереднього ацилювання аміногрупи похідними малонової та щавлевої кислот. Ці дикарбонові кислоти є перспективними для розробки нових БАР, оскільки є біогенними речовинами, що приймають участь у великій кількості біохімічних процесів в організмі людини. Крім того, як було встановлено раніше, ці кислоти значно знижують токсичність ароматичних та гетероциклічних амінів при їх введенні до молекул.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Робота є продовженням наукових досліджень, що проводяться співробітниками хімічних кафедр Національного фармацевтичного університету в напрямку пошуку нових малотоксичних субстанцій з різними видами фармакологічної активності серед похідних дикарбонових кислот, зокрема щавлевої та малонової.
Робота виконана згідно з планом НДР НФаУ за проблемою «Фармація» - «Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів» (№ державної реєстрації 0103U000475).

Мета і задачі дослідження

Метою дисертаційної роботи є пошук потенційного лікарського засобу на основі синтетичних субстанцій похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот та встановлення закономірностей залежності структура-активність у ряду синтезованих сполук.
Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі задачі:
· Синтезувати етилові естери 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот.
· Дослідити умови реакцій гідролізу, амідування, ацилювання та гідразинолізу синтезованих сполук, простежити їх поведінку в умовах термолізу.
· Синтезувати ряд N-заміщених амідів та β-N-ацилгідразидів 2-гідроксималонанілової та 2-гідроксіоксанілової кислот.
· Довести структуру синтезованих сполук за допомогою спектральних методів, встановити їх чистоту.
· Здійснити прогноз фармакологічної активності, на основі якого спланувати фармакологічний скринінг.
· На основі проведеного фармакологічного скринінгу встановити закономірності взаємозв’язку структура-активність у ряду синтезованих сполук та обрати речовини для поглиблених фармакологічних досліджень;
· Розробити методики стандартизації найбільш активної речовини, рекомендованої фармакологами з метою подальшого вивчення та впровадження.

Об’єкт дослідження - похідні 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот.
Предмет дослідження способи одержання, фізико-хімічні та фармакологічні властивості похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот; прогноз фармакологічної активності. Аналіз нової синтетичної субстанції (ідентифікація, визначення чистоти, кількісне визначення).
Методи дослідження органічний синтез, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу (елементний аналіз, визначення температури плавлення, хроматографія в тонкому шарі сорбенту (ТШХ), УФ-, ІЧ-, ЯМР1Н-спектроскопія, термогравіметричне дослідження, потенціометричне титрування), статистичні методи обробки результатів фізико-хімічних і біологічних досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів

У процесі виконання експериментальної частини дисертаційної роботи синтезовано одержано 94 неописаних в літературі сполуки. Розроблено препаративні методики синтезу похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот.
Структуру синтезованих речовин доведено спектральними даними.
Проведено прогноз фармакологічної активності синтезованих речовин, на основі якого сплановано фармакологічний скринінг. Вивчено та узагальнено дані фармакологічного скринінгу, на основі чого зроблено рекомендації щодо подальшого цілеспрямованого пошуку антиоксидантів серед похідних 2-амінофенолу.
Розроблено хімічні та фізико-хімічні методи ідентифікації, кількісного визначення та випробування на чистоту найбільш активної речовини - 2-хлорбензиламіду 2-гідроксималонанілової кислоти, що має антиоксидантну активність.

Практичне значення одержаних результатів

Представлені наукові дослідження мають значення для продовження наукових досліджень, для виробництва фармацевтичних препаратів і для освіти.
Рекомендації щодо цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот впроваджено в практику наукових досліджень кафедри фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету та кафедри органічної та фармацевтичної хімії Тернопільського державного університету ім. І.Я.Горбачевського.
Методи стандартизації субстанції - 2-хлорбензиламіду 2-гідроксималонанілової кислоти впроваджено в практичну та наукову діяльність виробничого ФП «Астрафарм».

Особистий внесок здобувача

Автором особисто проаналізовано джерела літератури стосовно сучасних досліджень у галузі вивчення фізико-хімічних властивостей та реакційної здатності, а також застосування в промисловості похідних 2-амінофенолу. Додатковий аналіз даних щодо синтезу похідних щавлевої та малонової кислот дозволив розробити препаративні методи синтезу та здійснити синтез етилових естерів, N-заміщених амідів та гідразидів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот, описаних в експериментальній частині дисертації.
Автором особисто з використанням експериментальних та обчислювальних методів встановлено фізико-хімічні параметри синтезованих речовин, здійснено прогноз фармакологічної активності.
Автором особисто розроблено методи аналізу нової синтетичної субстанції відповідно до вимог Державної фармакопеї України.
У наукових публікаціях за співавторством Н.Ю.Бевз, П.О.Безуглого, Н.В.Гарної, В.А.Георгіянц, С.М.Дроговоз, І.А.Сич, І.В.Українця автором особисто:
· Розроблено методики та здійснено синтез описаних речовин.
· Проаналізовано та узагальнено дані спектральних досліджень.
· Визначено фізико-хімічні властивості синтезованих речовин.
· Узагальнено та проаналізовано результати фармакологічного скринінгу.
Увесь експериментальний матеріал за даними хімічних, фізичних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень проаналізовано та узагальнено особисто автором.

Апробація результатів дисертації

Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичних конференціях: Міжнародній науковій конференції, присвяченої 100-річчю створення фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету (Запоріжжя, 2004), Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004), Ліки та життя. Аптека 2005” (Київ, 2005), VI Національному з’їзду фармацевтів України (Харків, 2005), «Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006), Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2007).

Публікації

Матеріали дисертації опубліковано в 1 Патенті України на винахід, 5 статтях та 6 тезах доповідей.

Структура дисертації

Дисертація складається з вступу, огляду літератури (Розділ 1), двох розділів експериментальної синтетичної частини (розділи 2,3), експериментального розділу з розробки методів якісного та кількісного аналізу потенційного засобу (розділ 4), загальних висновків, списку використаних джерел та додатків. Основний текст дисертації викладено на 168 сторінках. Робота ілюстрована 30 схемами, 6 таблицями, 26 рисунками. 13 таблиць винесено в додатки. Перелік використаних джерел містить 180 найменувань, з яких 136 іноземні.

Список литературы

Загальні висновки

1. Синтезовано нову групу біологічно активних речовин на основі 2-амінофенолу, щавлевої та малонової кислот.
2. Розроблено препаративні методи синтезу вихідних етилових естерів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот ацилюванням 2-амінофенолу діетилоксалатом та діетилмалонатом відповідно.
3. Встановлено, що напрямок перебігу реакції ацилювання 2-амінофенолу діетилоксалатом та діетилмалонатом залежить від температурного режиму. Виділено та встановлено структуру інших продуктів ацилювання 1,4-бензоксазин-2,3-діону, та симетричних діанілідів щавлевої та малонової кислот.
4. Амінуванням вихідних етилових естерів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислоти синтезовано відповідні N-R-заміщені аміди. Експериментальними даними доведено, що взаємодія вихідних естерів з більш слабкими нуклеофілами діалкіламінами та ариламінами не відбувається.
5. Цільові діалкіл- та ариламіди 2-гідроксіоксанілової кислоти синтезовано з використанням як вихідної речовини 1,4-бензоксазин-2,3-діону, для якого розроблено препаративний метод синтезу.
6. Гідразинолізом вихідних етилових естерів синтезовано відповідні гідразиди. Наступне ацилювання синтезованих гідразидів галогенангідридами або ангідридами аліфатичних та ароматичних кислот приводить до β-N-ацилгідразидів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот.
7. Структура синтезованих речовин доведена даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.
8. Фармакологічному скринінгу речовин передував логіко-структурний аналіз та комп’ютерний прогноз фармакологічної активності. Відповідно до планування фармакологічні дослідження проводились на предмет виявлення анальгетичної, протизапальної та антиоксидантної активності.
9. За результатами фармакологічного скринінгу встановлено, що синтезовані речовини є малотоксичними або практично нетоксичними речовинами. За анальгетичною та протизапальною активністю жодна речовина не перевищує референс-препарати.
10.За результатами вивчення антиоксидантної активності 2-хлорбензиламід 2-гідроксималонанілової кислоти рекомендовано для поглибленого фармакологічного вивчення. Для даної речовини розроблено методи стандартизації, які покладено в основу проекту аналітичної нормативної документації.

Література

Dagorne S. O, N Mono-aminophenolate neutral and cationic group-13 complexes: synthesis, structure and reactivity / S. Dagorne // Compt. Rendue Chim. 2006. Vol. 9, № 9. Р. 1143-1150.
Soliman U.A. Conformational stability, vibrational assignmenents, barriers to internal rotations and ab initio calculations of 2-aminophenol (d0 and d3) / U.A. Soliman, A.M. Hassan, T.A. Mohamed // Spectrochimica Acta. A: Mol. and Biomol. Spectroscopy. 2007. Vol. 56, № 7. P. 245-251.
Spackman M.A. Fingerprinting intermolecular interactions in molecular crystals / M.A. Spackman, J.J. McKinnon // Cryst. Eng. Comm. 2002. Vol. 66, № 4. Р. 378-392.
El-Gogary T.M. Spectroscopic and Quantum Mechanical Studies of Substituted Anilines and their Charge-Transfer Complexes with Iodine in Different Solvents / T.M. El-Gogary, M.A. Diab, S.F. El-Tantawy // Monatsh. Chem. 2006. Vol. 137, № 8. Р. 1027-1042.
Gomes J.R.B. A computational study on the enhanced stabilization of aminophenol derivatives by internal hydrogen bonding / J.R.B. Gomes, M.A.V. Ribeiro da Silva // Chem. Phys. 2006. Vol. 324, № 2-3. Р. 600-608.
Rodante F. The effect of medium on the dissociation of the ortho-hydroxyanilinium ion. Primary steric effect as a factor in the ionization process / F. Rodante, M.G. Bonicelli // Termochimica Acta. 1983. Vol. 67, № 2-3. Р. 257-262.
Нитрование о-аминофенола, о-анизидина и о-бензолдиазония оксида в серной кислоте / М.В. Горелик, В.Я. Штейман, В.Ф. Шнер и др. // Журн. орган. химии. 1997. Т.33, № 3. С. 395-399.
Oliviero L. Wet Air Oxidation of nitrogen-containing organic compounds and ammonia in aqueous media / L. Oliviero, J. Barbier, D. Duprez // Appl. Catal. B: Env. 2003. Vol. 40, № 3. Р. 163-184.
Бурд В.Н. Ферментативное окисление ариламинов в нитроарены / В.Н. Бурд, К.-Х. Ван Пи // Журн. биоорган. хим. 1998. Т. 24, № 6. С. 462-464.
Tukac V. Catalytic oxidation of substituted phenols in a trickle bed reactor / V. Tukac, J. Hanika // Collect. Czech. Chem. Commun. 1997. Vol. 62, № 6. Р. 866-874.
Kinetics and mechanism of the ferroxime(II)-catalysed biomimetic oxidation of 2-aminophenol by dioxygen. A functional phenoxazinone synthase model / T.M. Simandi, L.I. Simandi, M. Gyor et al. // Dalton Trans. 2004. Vol. 7, № 7. Р. 1056-1060.
Characteristic mechanisms of the homogeneous and heterogeneous oxidation of aromatic amines with transition metal-oxalate complexes / A.B. Zaki, M.Y. El-Sheikh, J. Evans, S.A. El-Safty // Polyhedron. 2000. Vol. 19, № 11. Р. 1317-1328.
Andreozzi R. Oxidation of aromatic substrates in water/goethite slurry by means of hydrogen peroxide / R. Andreozzi, A. D’Apuzzo, R. Marotta // Water Res. 2002. Vol. 36, № 19. Р. 4691-4698.
Horváth T. Functional phenoxazinone synthase models. Kinetic studies on the copper-catalyzed oxygenation of 2-aminophenol / T. Horváth, J. Kaizer, G. Speier // J. Mol. Catal. A: Chem. 2004. Vol. 215, № 1. Р. 9-15.
Sein L.T. Ground and excited states of 2-hydroxyaniline trimers: comparison of ΔSCF and CIS / L.T. Sein, Jr.Y. Wei, S.A. Jansen // J. Mol. Struct. Theochem. 2002. Vol. 577, № 1. Р. 35-42.
Electrochemical oxidation of o-aminophenol in aqueous acidic medium: formation of film and soluble products / D. Gonçalves, R.C. Faria, M. Yonashiro, L.O.S. Bulhões // J. Electroanal. Chem. 2000. Vol. 487, № 2. Р. 90-99.
Highly Selective Formation of 2-Aminophenoxazin-3-one by Catalytic Oxygenation of o-Aminophenol / K. Maruyama, T. Moriguchi, T. Mashino, A. Nishinaga // Chem. Lett. 1996. Vol. 180, № 9. Р. 819-820.
Kaizer J. TEMPO-initiated oxidation of 2-aminophenol to 2-aminophenoxazin-3-one / J. Kaizer, R. Csonka, G. Speier // J. Mol. Catal. A: Chem. 2002. Vol. 180, № 1. Р. 91-96.
A functional phenoxazinone synthase model based on dioximatomanganese(II) Kinetics and mechanism of the catalytic oxidation of 2-aminophenols by dioxygen / I.Cs. Szigyártó, T.M. Simándi, L.I. Simándi et al. // J. Mol. Catal. A. 2006. Vol. 251, № 1-2. Р. 270-276.
Mechanism of o-aminophenol metabolism in human erythrocytes / A. Tomoda, J. Yamaguchi, H. Kojima et al. // FEBS Lett. 1986. Vol. 196, № 1. Р. 44-48.
A novel o-aminophenol oxidase responsible for formation of the phenoxazinone chromophore of grixazone / H. Suzuki, Y. Furusho, T. Higashi et al. // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281, № 2. Р. 824-833.
Degradation of aniline by Delftia tsuruhatensis 14S in batch and continuous processes / M.S. Sheludchenko, M.P. Kolomytseva, V.M. Travkin et al. // J. Prikl. Biochem. Microbiol. 2005. Vol. 41, № 5. Р. 530-534.
A spectrophotometric assay for the detection of 2-aminophenols in biological samples / N.H. Cnubben, B. Blaauboer, S. Juyn et al. // Anal. Biochem. 1994. Vol. 220, № 1. Р. 165-171.
Li F. Synthesis of 2-oxazolidinone catalyzed by palladium on charcoal: a novel and highly effective heterogeneous catalytic system for oxidative cyclocarbonylation of β-aminoalcohols and 2-aminophenol / F. Li, Ch. Xia // J. Catal. 2004. Vol. 227, № 7. Р. 542-546.
An improved procedure for the palladium-catalyzed oxidative carbonylation of beta-amino alcohols to oxazolidin-2-ones / B. Gabriele, R. Mancuso, G. Salerno, M. Costa // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68, № 2. Р. 601-604.
Law K.-Y. Azo pigments and their intermediates. Effect of substitution on the diazotization and coupling reactions of o-hydroxyanilines / K.-Y. Law, I.W. Tarnawskyj, P.T. Lubberts // Dyes and pigments. 1993. Vol. 23, № 4. Р. 243-254.
Cueva J. Modeling kinetic spectrophotometric data of aminophenol isomers by PARAFAC2 / J. Cueva, A.V. Rossi, R.J. Poppi // Chemometr. Intel. Lab. Sys. 2001. Vol.55, № 1-2. Р. 125-132.
Chang J. Synthesis of 2-arylbenzoxazoles via DDQ promoted oxidative cyclization of phenolic Schiff bases—a solution-phase strategy for library synthesis / J. Chang, K. Zhao, S. Pan // Tetrahedron. Lett. 2002. Vol. 43, № 6. Р. 951-954.
Spectroscopic and electrochemical characterization of di-tert-butylated sterically hindered Schiff bases and their phenoxyl radicals / V.T. Kasumov, A.A. Medjidov, N. Yayli, Y. Zeren // Spectrochimica Acta.A: Mol.and Biomol.Spectroscopy. 2004. Vol. 60, № 13. Р. 3037-3047.
Schiff Bases of Acetone Derivatives: Spectroscopic Properties and Physical Constants / E.S. Ibrahim, S.A. Sallam, A.S. Orabi et al. // J. Monatsh.Chem. 1998. - Vol. 129, № 2. Р. 159-172.
El-Sonbati A. Z. Stereochemistry of New Nitrogen Containing Aldehydes. V. Novel Synthesis and Spectroscopic Studies of Some Quinoline Schiff Bases Complexes / A.Z. El-Sonbati, A.A. El-Bindary // Pol. J. Chem. 2000. Vol. 74, № 5. Р. 621-630.
Ho Y.-C. Reactions of Ti(O-i-Pr)Cl3 with 2-aminophenol and the crystal structure of the zwitterionic complex [Ti(O-i-Pr)Cl3(THF)(−OC6H4NH3+)]·THF / Y.-C. Ho, T.-Y. Hwang, H.-M. Gau // Inorg. Chim. Acta. 1998. Vol. 278, № 2. Р. 232-236.
Gerber T.I.A. The reaction of the cis-dioxorhenium(V) core with N,O-donor ligands: mono and bidentate coordination of 3-methyl-2-aminophenol / T.I.A. Gerber, D. Luzipo, P. Mayer // Inorg. Chim. Acta. 2004. Vol. 357, № 2. Р. 429-435.
Zinc(II) trinuclear complexes involving pyridine N-oxide ligands: distortion isomerism and magnetic properties of copper(II) analogues / M. Gembický, P. Baran, R. Bo et al. // Inorg. Chim. Acta. 2000. Vol.305, № 1. Р. 75-82.
Oh L.M. A new and convenient in-situ method of generating phenyl isocyanates from anilines using oxalyl chloride / L.M. Oh, P.G. Spoors, R.M. Goodman // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45, № 24. Р. 4769-4771.
A theoretical investigation of the conformational aspects of aminophenols and of their complexation with BF2+ and ZnCl2 / R. Ghailane, K. Marakchi, N. Komiha et al. // J. Mol. Struct.Theochem. 2000. Vol. 531, № 1-3. Р. 223-239.
Bahgat K. Physical characteristics, vibrational spectroscopy and normal-coordinate analysis of 2-aminophenol and 2-phenylenediamine complexes / K. Bahgat, A.S. Orabi // Polyhedron. 2002. Vol. 21, № 9-10. Р. 987-996.
El-Medani S. M. Photochemical reactions of group 6 metal carbonyls with N-salicylidene-2-hydroxyaniline and bis-(salicylaldehyde)phenylenediimine / S. M. El-Medani, O.A.M. Ali, R.M. Ramadan // J. Mol. Struct. 2005. Vol. 738, № 1-3. Р. 171-177.
Tewari B. B. Interaction of o-Aminophenol and o-Nitrophenol with Copper, Zinc, Molybdenum, and Chromium Ferrocyanides / B.B. Tewari, Т. Kamaluddin // J. Coll. Interface Sci. 1997. Vol. 193, № 2. Р. 167-171.
Demirelli H. Potentiometric Studies of Copper(II) Complexes of Some Substituted Benzylidene-2-Hydroxyanilines in DioxaneWater Media / H. Demirelli, F. Köseoglu, N. Kavak // J. Sol. Chem. 2004. Vol. 33, № 11. Р. 1467-1479.
Исмаилов В.М. Конденсация анилина и о-гидроксианилина с 1,2-дибромэтаном / В.М. Исмаилов, И.А. Мамедов, Н.Н. Юсубов // Журн. орган. химии. 2004. Т.40, № 2. С.312-313.
Koutentis P.A. Cyclisation chemistry of 4H-1,2,6-thiadiazines / P.A. Koutentis, C.W. Rees // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2000. Vol. 1, № 7. Р. 26012607.
O-alkylation of phenol derivatives over basic zeolites / S.C. Lee, S.W. Lee, K.S. Kim et al. // Catal.Today. 1998. Vol.44, № 1-4. Р. 253-258.
A Novel Synthesis of 2-Fluoroalkyl Quinolines / Quan-Fu Wang, Yun-Yu Mao, Chao-Yue Qin Zhu et al. // J. Monatsh.Chem. 2000. Vol. 131, № 1. Р. 55-64.
Dolbier W. R. Syntheses of 2-(bromodifluoromethyl)benzoxazole and 5-(bromodifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazoles / W.R. Dolbier, C.R. Burkholder, M. Medebielle // J. Fluorine Chem. 1998. Vol. 95, № 1-2. Р. 127-130.
Synthesis of 7-Benzoxazol-2-yl and 7-Benzothiazol-2-yl-6-fluoroquinolones / T.O. Richardson, V.P. Shanbhag, K. Adair, S. Smith // J.Heterocycl.Chem. 1998. Vol. 35, № 5. Р. 1301-1304.
Shih M.-H. Studies on the syntheses of heterocycles from 3-arylsydnone-4-carbohydroximic acid chlorides with N-arylmaleimides, [1,4]naphthoquinone and aromatic amines // Tetrahedron. 2002. Vol. 58, № 52. Р. 10437-10445.
Facile synthesis of 2-substituted benzoxazoles via ketenes / T.O. Olagbemiro, M.O. Agho, O.J. Abayeh, J.O. Amupitan // Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1996. Vol. 115, № 6. Р. 337-338.
Hwang J.Y. Solid-phase synthesis of the 2-aminobenzoxazole library using thioether linkage as the safety-catch linker / J.Y. Hwang, Y.D. Gong // J.Comb.Chem. 2006. Vol. 8, № 3. Р. 297-303.
Jan T. Indirect electroreduction of nitrobenzenes ortho-substituted by ester, carbonate, amide or carbamate group / T. Jan, D. Floner, C. Moinet // Electrochem. Acta. 1997. Vol. 42, № 13-14. Р. 2073-2079.
Fu Y. Carbonylation of o-Phenylenediamine and o-Aminophenol with Dimethyl Carbonate Using Lead Compounds as Catalysts / Y. Fu, T. Baba, Y. Ono // J. Catal. 2001. Vol. 197, № 1. Р. 91-97.
Reactions of 1,2-Dimethyl-3-arylsulfonyl-4,5-dihydro-3H-imidazol-1-ium Iodides with Bifunctional Nucleophiles / P. Zhou, B. Zhao, J. Chen еt al. // Heterocycles. 2000. Vol. 53, № 2. Р. 433-440.
Novel 6-substituted benzothiazol-2-yl indolo[1,2-c]quinazolines