СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-ХІНАЗОЛІНУ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛОЇЛГІДРАЗИДУ ТА ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ; ЇХ ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙУНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

АРЗУМАНОВ ПАВЛО СПАРТАКОВИЧ

УДК 547.856.1:547.583.5:547.584:547.461:54.057

СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-ХІНАЗОЛІНУ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛОЇЛГІДРАЗИДУ ТА ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ; ЇХ ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ
ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Шемчук Леонід Антонович
доктор хімічних наук, професор
Харків ‑ 2007

ЗМІСТ

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1. СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНУ ТА ЇХ БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

11

1.1. Методи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну

13

1.1.1. Синтез з антранілової кислот

13

1.1.2. З метилового естеру антранілової кислоти

15

1.1.3. З гідразиду антранілової кислоти

17

1.1.4. З похідних 1,3-бензоксазин-4-онів

22

1.1.5. З бензотріазепінів

23

1.2. Біологічна активність похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназоліну

23

1.2.1. Природніх об‘єктиів

23

1.2.2. Синтетичних об‘єктів

27

РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-N-R-АМІНО-2-R`-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНУ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛОЇЛГІДРАЗИ-ДУ І ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ

31

2.1. Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду

31

2.2. Синтез та хімічні перетворення етилового естеру 3‑сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти

38

2.3. Синтез та хімічні перетворення діацильних похідних антранілоїлгідразиду, що містять залишок фталевої кислоти

44

Експериментальна частина

47

Висновки

54

РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ ПОХІДНИХ N-(4-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-ХІНАЗО-ЛІН-3-ІЛ)СУКЦИНАМІНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЕСТЕРІВ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЇХ ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ

56

3.1. Синтез 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну та похідних N‑(4-оксохіназолін-3-іл)карбомоїлпропанової кислоти на його основі

56

3.2. Реакції похідних антранілової кислоти з етиловим естером оксамінової кислоти і діалкілоксалатами

67

Експериментальна частина

75

Висновки

83

РОЗДІЛ 4. ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ ДІЇ ПОХІДНИХ 3‑АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛОНІВ ТА ГЕТЕРО-ЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК НА ЇХ ОСНОВІ

84

4.1. Вивчення антимікробної дії похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну

85

4.2. Вивчення антиексудативної та анальгетичної дії

92

Висновки

98

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

99

СПИСОК ВИКОРИСТАННИХ ДЖЕРЕЛ

101

ДОДАТКИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Ac

Ацетил

Alk

Алкіл

Ar

Арил

Bn

Бензил

Et

Етил

Me

Метил

Ph

Феніл

Py

Піридин

R

вуглеводневий радикал

АсОН

оцтова кислота

см-1

зворотній сантиметр

Тпл.

температура плавлення

ЯМР 1Н

ядерний магнітний резонанс

δ

хімічний зсув відносно тетраметилсилану (δтмс = 0)

м. ч.

мільйонні частки

PASS

Prediction of Activity Spectra for Substances

АНД

аналітичний нормативний документ

БАР

біологічно активні речовини

ДМСО

Диметилсульфоксид

ДМФА

Диметилформамід

ЛЗ

лікарськи засоби

МПК

мінімальна пригнічуюча концентрація

МІК

мінімальна інгібуюча концентрація

ТГФ

Тетрагідрофуран

В С Т У П

Актуальність теми. Однією з актуальних задач як органічного синтезу, так і фармацевтичної науки і практики є розробка нових оригінальних методів синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі високоефективних і малотоксичних лікарських засобів.
Одним із плідних напрямків, який останнім часом активно розвивається, є пошук БАР серед похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Це пов’язано з тим, що вони є зручними структурами для хімічної модифікації молекули, в тому числі і для синтезу конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі.
Хімічні дослідження в ряду похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводяться, головним чином, у двох напрямках: розробка ефективних методів синтезу і дослідження їх хімічних перетворень. Хіназолінонова структура входить до складу численних лікарських препаратів, а введення в їх структуру дикарбонових кислот, які є природніми метаболітами, як правило, приводить до зменшення токсичності синтезованих сполук. Похідні хіназолінону тривалий час є предметом досліджень в НФаУ (наукові школи проф. Петюніна П.О., проф. Черних В.П.) і створення снодійного препарату «Ортоналу» - є кращим прикладом цього.
Наведені факти зумовили необхідність синтезу нових похідних 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот, дослідити їх реакційну здатність, фізико-хімічні властивості та біологічну дію.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку структура дія”, створення нових лікарських препаратів”, номер державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи стала розробка ефективних способів синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої; вивчення будови синтезованих сполук, проведення їх фармакологічного скринінгу.
Задачі дослідження:

Розробити препаративний метод синтезу діацильних похідних антранілогідразиду та дослідити умови їх циклізації у похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів.
Дослідити реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму.
Здійснити синтез етилового естеру 3-сукцінімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золіну, провести розрахунки зарядів на реакційних центрах методом АМ1 з метою визначення реакційної здатності естерної групи та імідного циклу. Дослідити реакції з N- та О-нуклеофілами.
Вивчити вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації.
Дослідити взаємодію діетилоксалату з антранілогідразидом в умовах мікрохвильового опромінення.
Провести синтез 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, на його основі одержати моно- та біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карба-моїлпропанонової кислоти та дослідити їх аміноліз, гідразиноліз та лужний гідроліз.
Здійснити синтез естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, з цією метою дослідити взаємодію антранілогідразиду з діалкілоксалатами, етиловим естером оксамінової кислоти.
Довести інструментальними методами аналізу (спектроскопія УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н, елементний аналіз) будову синтезованих сполук.
Провести віртуальний скринінг синтезованих сполук (програма PASS) з метою виявлення серед них потенційних БАР. З урахуванням результатів прогнозування біологічної активності, провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин.
При виявленні речовин, що становлять інтерес для подальших поглиблених фармакологічних випробувань, розробити методики стандартизації їх субстанцій, які можуть бути використані при підготовці відповідного аналітичного нормативного документа.

Об’єкти досліджень синтетичні похідні 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золінів.
Предмет досліджень методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів.
Методи дослідження синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (ацилування, амідування, циклодегідратації, гідразинолізу та ін.), їх мікрохвильове активування; доведення структури та індивідуальності синтезованих сполук фізико-хімічними методами аналізу (спектроскопії УФ-, ІЧ-, ЯМР1Н, елементного аналізу); комп’ютерні методи прогнозування біологічної активності, вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз отриманих результатів та їх узагальнення.
Наукова новизна. Розроблені методи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі діацильних похідних антранілогідразиду, що містять залишки однієї або різних дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої. Встановлено, що реакція циклодегідратації відбувається при нетривалому кип’ятінні в оцтовій кислоті, що пов’язано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідразидного фрагменту (α-ефект). Етиловий естер оксамінової кислоти реагує з амідом та гідразидом антранілової кислоти не естерною, а амідною групою.
Виявлено, що в реакції бензиламіну з діетоксалілантранілогідразидом поряд з амідуванням відбувається утворення бензиламонієвих солей, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів.
Знайдено, що амідування, гідразиноліз та лужний гідроліз молекули 3‑сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти перебігають не за естерною групою (що можна було б очікувати за розрахунками зарядів реакційних центрів методом АМ1), а по імідному кільцю.
Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації.
При мікрохвильовому опроміненні суміші антранілогідразиду та діетилоксалату одержано 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін.
Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антранілової кислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержані відповідні естери: етиловий естер 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 4‑оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 2‑карбоксіоксанілової кислоти.
Запропоновано доступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти при нетривалому нагріванні антранілогідразиду з відповідними діалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті (заявка на винахід № а200710824 від 01.10.2007 р.).
Практичне значення одержаних результатів. На основі антраніло-гідразиду та похідних дикарбонових кислот розроблені препаративні методики синтезу відповідних похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназоліну, як зручних структур для хімічної модифікації, що значно розширює можливості пошуку нових біологічно активних сполук з високою біологічною активністю та низькою токсичністю.
Запропоновано доступний метод синтезу естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти зручних синтонів синтезу, в тому числі і конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі.
Отримані експериментально-теоретичні дані розширюють можливості синтезу різноманітних сполук на основі похідних дикарбонових кислот.
Проведений фармакологічний скринінг виявив сполуки, які проявляють антиексудативну та антимікробну дії.
Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду ВНЗ України.
Особистий внесок здобувача. В наукових працях, опублікованих із співавторами Шемчуком Л.А., Чернихом В.П., Диким І.Л., Левашовим Д.В. Старчіковою І.Л., Шемчук Л.М., Криськівим О.С., Ситніком К.М. особисто автором виконані:
· пошук та аналіз літературних даних щодо методів синтезу, хімічних властивостей і біологічної дії похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та конденсовних гетероциклів з ядрами 4-оксо-3,4-дигідрохінозоліну;
· синтез 2-R-3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та їх функціональ-них похідних і гетероциклічних сполук на їх основі;
· синтез похідних 3-R-аміно4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонових кислот;
· обробка, аналіз та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на: Український науково-практичній конференції (Харків, 2003), VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Український науково-практичній конференції Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, присвяченій пам’яті проф. П.О. Петюніна (Харків, 2006), Міжнародній конференції з органічної хімії Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006).
Публікації. Основні положення дисертаційної роботи опубліковано у 4 статтях (у наукових фахових виданнях), 1 заявці на винахід і 7 тезах доповідей на з’їздах та науково-практичних конференціях різних рівнів.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів експериментальних досліджень, загальних висновків, списку використаної літератури, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 115 сторінок, з них 100 сторінок основного тексту. Робота ілюстрована 50 схемами, 8 рисунками, 13 таблицями. Перелік використаних джерел літератури містить 145 найменувань, серед яких 84 іноземні.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.
2. Встановлено, що амідування діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температури приводить до утворення бензил-амонієвих солей бензиламідів 2-(N`-етоксаліл-гідразинокарбоніл)оксанілової кислоти і 2-(N`-бензиламінооксаліл-гідразинокарбоніл)оксанілової кислоти, що пояснюється NH-кислот-ними властивостями естерів N-ацилгідразидів щавлевої кислоти та зниженням внаслідок цього електрофільних властивостей естерної групи.
3. Проведено розрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах карбону карбонільних груп молекули етилового естеру 3-сукцин-імідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти. Одержані результати свідчать про більш високу реакційну здатність естерної групи по відношенню до імідного циклу. Те, що на практиці реакції амідування, гідразинолізу та лужного гідролізу перебігають в першу чергу не за естерною групою, а по імідному кільцю пояснюється просторовими факторами.
4. Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації. Якщо останнім проацильовано гідразидну групу молекули антранілогідразиду спостерігається замикання в першу чергу фталімідного циклу, а якщо аміногрупу відповідно хіназолінового циклу.
5. Встановлено, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовах мікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилюванням з утворенням незаміщеного 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Розглянуті можливі шляхи протікання цього процесу.
6. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антранілової кислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержані відповідні естери: етиловий естер 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 4‑оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 2‑карбоксиоксанілової кислоти.
7. Запропоновано доступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти нетривалим нагріванням антранілогідразиду з відповідними діалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті.
8. Виявлена спрямована антимікробна дія моно- і біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамінової кислоти, за рахунок чого обмежується або зовсім виключається порушення фізіологічного мікробіоценозу організму з виникненням дезбіозів з проблема-тичними хіміотерапевтичними вирішеннями.
9. Виявлена антиексудативна та анальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразино-карбоніл)бензойної кислоти.

С П И С О К В И К О Р И С Т А Н И Х Д Ж Е Р Е Л

1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. М.: Химия, 1967.311 c.
2. Синтез и антилейшманиозная активность замещенных 2-стирилхина-золинов / Г.П. Жихарева, Н.Ю. Москаленко, Л.И. Мустафановай и др. // Хим.-фарм. журн. 1980. Т. 14, №6. С. 4043.
3. Синтез и изучение антипротозойного и противовоспалительного действия 2-(5-диатиламино-b,a-метилбутиламино)хиназолина и его хлорпроизвод-ных / Г.П. Жихарева, Н.Ю. Москаленко, Г.Я. Шварц и др. //Хим.-фарм. журн. 1984. Т. 18, № 12. С. 14691474.
4. Похідні м-(хіназоліл-4)-онаміно- і 3-(хіназоліл-4-он)-a-карбонових кислот та їх протимікробна активність / І.А. Мазур, Р.С. Синяк, Р.І. Каткевич та ін. // Фарм. журн. 1980. №4. С 3437.
5. Blatter H.M. The synthesis of 1,2-disubstituted 4- quinazolinones and related thiones / H.M. Blatter, H. Lukaszewsky, G. De-Stevans // J. Organ. Chem. - 1985. - Vol. 30, № 4. P. 1020‑1027.
6. Francois-Rene A. Microwave-assisted Nimentowski reaktion. Back to the roots / A. Francois-Rene, A. Berecibar, T. Besson // Tetrahedron. 2002 Vol. 43. P. 39113913.
7. Dandya A. Green chemical multi-component one-pot synthesis of fluorinated 2,3-disubstitued quinazolin-4(3H)-ones under solvent-free conditions and their antifungal activity / A. Dandya, R. Singh, P. Sarawgi // J. Fluorine Chem. 2004. Vol.125. P. 18351840.
8. Microwave-assisted one-pot synthesis of 2,3-disubstituted 3H-quinazolin-4-ones / L. Ji-Feng, L. Jaekyoo, M. Audra et al. // Tetrahedron. 2005. Vol.46. P. 12411244.
9. Abdelhamid, Abdou O.; Ghabrial, Sami S.; Zaki, Mayssoune Y.; Ramadan, Nazmy A.; Arch.Pharm.(Weinheim Ger.). 1992. Vol.4. P. 205‑210.
10. Synthesis of some Derivatives of Imidazo[1,2-a]pyridine, Pyrazolo[1,5-b]imidazole, and 4-(3H)Quinazolinone from a-Ketohydrazidoyl Bromides / Ahmad S. Shawali, M. Sami, S. Sherif Mourad, Cyril Parkanyi // J. Heterocycl. Chem. 1980. Vol.17. P. 877‑880.
11. Atkinson, Robert S.; Malpass, John R.; Woodthorpe, Katherine L. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981. Vol. 4. P. 160‑162.
12. Regio- and Stereoselective Synthesis of N-H Aziridines by N-N Bond Reduction of N-Quinazolinyl Aziridines / Ali Koohang, Corey L. Stanchina, Robert M. Coates // Tetrahedron. 1999. Vol.55, №32. P. 9669‑9686.
13. K. Kottke, H. Kuehmstedt, I. Graefe, Dagmar Knoke // Pharmazie. 1990. Vol.45, №7. P. 528‑531.
14. R-, 3-(N,N-Diacylamino)quinazolin-4(3H)-ones as enantioselective acylating agents for amines / A. Al-Seheni, R.S. Alkinson, J. Fawcet, D. Russel // Tetrahedron. 2000. Vol. 41, № 13. P. 22332242.
15. Design, synthesis and antihistaminic (HI) activity of some condensed 3-aminopyrimidin-4(3H)-ones / C. Shisokoo, VOL. Shirsath, J. Rathod, O. Yande // Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35, №3. P. 351358.
16. El-bayouhy Rhairy A.M. Reaction of 2-sterylquinazolin-4-ones with tetrachloro-o-benzoquinone / A.M. El-bayouhy Rhairy, H.H. Moharram, S. El-Soyed Ali // Orient. J. Chem. 1988. Vol. 4, №1. P. 84‑92.
17. Hilmy Khalid Mohamed Hassan. Phosphorus pentaoxide in organic synthesis. New syntesis of 4(3H)-quinazolinones / Hilmy Khalid Mohamed Hassan, J. Mosensen, B. Pedersen Eric // Ada Chem. Scand. 1987. Vol.41, №6. P. 467‑468.
18. Facques G. Synthese et characteristiques spectrales de 7-alkyl-2-dihidro-3,4-oxo-4-quinazolinones / G. Facques, P. Ranhael, C. Aime. // J. Fluor. Chem. 1981. Vol.18, №2. P. 185‑195.
19. Новый метод синтеза 2-метил-3-аминохиназолона-4 / В.С. Петрова, С.И. Шестакова, Л.А. Покоровская и др.// ВНИИ хим. средств защиты раст. М.:, 1990. 11 с.
20. Синтез и свойства потенциально биологически активных веществ на основе N-пропилантраниловой кислоты / Ю.В. Кожевников, Н.И. Смирнова и др.// Тез. Докл. Укр. Респ. Науч. Конф. «Актуальные вопросы поиска и технологии лекарств». Х., 1981. 128 с.
21. Leiby Robert W. The Chemistry of 2-Aminobenzoyl Hydrazides. 1. Effects of Orthoester Substituents on the Mode of Cyclization // J. Heterocycl. Chem. 1984. Vol.21. P. 1825‑1832.
22. Peet Norton P., Sunder Shyam. Factors Which Influence the Formation of Oxadiazoles from Anthranilhydrazides and Other Benzoylhydrazines // J. Heterocycl. Chem. 1984. Vol.21. P. 1807‑1816.
23. 1,3,4-Benzotriazepinones. Formation and Rearrangement / P. Scheiner, L. G. I. Frank, S. Arwin, S. A.Pearson at al. // J. Heterocycl. Chem. 1984. Vol.21. P. 1817‑1824.
24. Peet N.P. The First Authentic Synthesis of the Previously Reported 2-Phenyl-3,4-dihydro-5 H-1,3,4-benzotriazepin-5-one // Synthesis. 1984. Vol.12. P. 1065‑1068.
25. Merour J. Y. Synthese specifique de pyrimidines. Formation conccurentielle de pyrimidines et de triazepines // J. Heterocycl. Chem. 1982.- Vol.19. ‑ P. 1425‑1431.
26. Liu Kang-Chien, Hu Ming-Kuan. // Arch.Pharm.(Weinheim Ger.). 1987. Vol. 320, №2. P. 166‑171.
27. Reddy G. Mahesh, Reddy P. S. N. // Indian J. Chem. Sect. B. 1997. Vol.36, №2. P.166‑168.
28. Reddy G. Mahesh, Reddy P. S. N. // Indian J. Chem. Sect. B. 1998. Vol.37, №3. P. 207‑208.
29. Suke M., Johns S. Chinazolin-carbonsaure. VI. Mitteling Synthese Substituiter 2-amino-1,4-gurugrochinazolin-4-on-1-yl-essyg-saureester // Z. Chem. 1985. Bd.25. S. 285‑287.
30. Shukia J.S. Synthesis of some new 2-substituted 3-[4-(N’-arylsulphonylbiguasubstituted)]-2-phenyl-3-acylquinazol-4-ones / J.S. Shukia, A. Kanchan, R. Renu // J. Indian. Chem. Soc. 1983. Vol.60, № 4. P. 373‑376.
31. 2-Карбоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. 4. Реакция с анилинами / И.В.Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, П.А. Безуглый и др.// ХГС. 1994. ‑ №2. С. 229‑234.
32. Reaction of Shiff bases. Part 1. Convenient synthesis of 3-substituted-2-styryl-4(3H)-quinazolones / K.D. Deodhar, S.D. Samant, S.K. Pednekar et all. // J. Indian. Chem. 1982. Vol.21, № 1. P. 67‑68.
33. Varma R. Synthesis of some 6-bromo-3-(arylaminometyl)- and 2-styryl-3-[4-carboaectoxyphenyl]-4-(3H)-quinazolones / R. Varma, S. Bahadur, J.Aguithotri // J Chem. And Eng. Data. 1981. Vol. 26, №1. P. 103‑104.
34. Коркодинова Л.М. Взаимодействие N-аллиламида 4(3Н)3,1-бензоксазин-4-он-2-карбоновой кислоты с гидразином / Л.М. Коркодинова, В.Л. Гейн, М.М. Вахран // Журн. общ. хим. 1993. ‑ Т. 63, №3. С. 105‑109.
35. Attempted Synthesis of Ethyl 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-carboxylate and 3-Acetate Derivatives / M. Stanislas, A. Axelle, G. Gerald, J.-Y. Merou // J. Heterocycl. Chem. 2001. Vol. 38. P. 221‑225.
36. Синтез и свойства 6,7,8-замещенных 2-(4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолил) ацетонитрилов / Ю.М. Воловенко, О.В. Хиля, Т.А. Воловненко, Т.В.Шокол // ХГС. 2002. ‑ №3. С. 350‑359.
37. Xian-Jin Y. The reaction of 2-(l-hydropropilfluoro-l-alkenyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-ones with dinucleophilic reagents / Y. Xian-Jin, L. Jin-Tao, L. He-Jun // Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 28972902.
38. Armarego W.L.F. Quinazolines. Part IV. Covalent hydratation in the cations of substituted quinazolines // J. Chem. Soc. 1962. Vol.3, № 9. Р. 59.
39. 2-(2-Arylvinyl)-7-substituted-quinazolin-4(3H)-ones. Synthesis, reactions and antimicrobial activity / S. El-Meligic, A.K. El-Ansary, M. M. Said, M. M. Hussein // Indian J. Chem. 2001. Vol.40, № 1. P. 6269.
40. Azuna K.T. A facile synthesis of 2,3-dissubstituted pyrido[2,3-h]quinazolin-4(3H)-ones / K.T. Azuna, R.M. Safyanarayana, R.J.P. Psasard // Synth. Commun. 2002. Vol.32, № 2. P.235240.
41. Zhou Y. Novel parallel synthesis of N-(4-oxo-2-substitused-4H-quinazolin-3-yl)-substituted sulfonamides / Y. Zhou, D. Murphu, Z. Sun, V. Cregor // Tetrahedron. 2004. Vol.45. P. 80498051.
42. Швейхгеймер М.-Г. А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов) (обзор) // ХГС. 2001. ‑ №4. С. 435‑491.
43. The First Authentic Synthesis of the Previously Reported 2-Phenyl-3,4-dihydro-5 H-1,3,4-benzotriazepin-5-one // Synthesis. 1984. Vol.12. P. 1065‑1068.
44. A New Synthesis of Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazines from Pyrazolecarboxylic Acid Hydrazines and Carbonyl Compounds / E. Tihanyi, M. Gal, O. Feher, P. Dvortsak // Heterocycles. 1984. Vol.22, №9. ‑ P. 1985‑1988.
45. C.K. Reddy, P.S.N. Reddy, C.V. Ratnam, // Indian J. Chem. Sect. B, EN. 1985. Vol.24. P.695‑696.
46. Chiou W.F. Comparative study of the vasodilatory effects of three quinazoline alkaloids isolated from Evodia rutecarpa / W.F. Chiou, J.F. Liao, C.F. Chen // J. Nat. Prod. 1996. ‑ Vol.59, №4. P. 374‑378.
47. Michel J.P. Quinoline, quinazoline, and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1992. ‑ Vol.9, №1. P. 25‑35.
48. Michel J.P. Quinoline, quinazoline, and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1997. ‑ Vol.14, №1. P. 11‑20.
49. El-Brollosy N.R. A facile and efficient synthesis of novel 1,2,4-triazolo[5,1-b]quinazolin-9-one derivatives / N.R. El-Brollosy, M.F. Abdel-Megged, A.R. Genedy // Monatsh. Chem. 2001. ‑ Vol.132, № 9. P. 10631073.
50. Fedili W., Marra F. Crystal Structure of Tryptantrin (indolo [2,l-b]quinazoline-6,12-dione) // J.C.S. Perkin. 1974. P. 16211623.
51. Joseph P. Michel. Quinoline, quinazoline, and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2000. ‑ Vol.17. P. 603‑620.
52. Joseph P. Michel. Quinoline, quinazoline, and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2001. ‑ Vol.18. P. 543‑559.
53. Система скрининга природных иммуносупрессантов / М.В. Бибиова, А.М. Рубайлова и др. // Антибиотики. 1989. ‑ № 1. ‑ C. 48.
54. Efficient modified synthesis of novel derivatives of 5a,14b,15-triazabenzo[a]indeno[1,2-c]anthracen-5-one from indolo[1,2-c]quinazolines / C. Le Coeur, A. Grelard, V. Thiery, T. Besson // Tetrahedron Lett. 2001. Vol.42, №38. P. 66716674.
55. Палов М. Энциклопедия лекарственных растений / Пер. с англ. В. Дмитрук М.: Мир, 1988. 182 с.
56. Лікарські рослини: енциклопедичний довідник. К.: Гол. ред. УРР, 1998. С. 215667.
57. Растительные лекарственные средства / Максютина Н.П., Комиссаренко Н.Ф., Прокопенко А.П. и др. К.: Здоров'я, 1985. С. 250 252.
58. Ткаченко Н.М., Сербін А.Г. Ботаніка. Х.: Основа, 1997. 345 с.
59. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.1. ‑ 14-е изд., перераб., испр. и доп. ‑ М.: ООО Издательство Новая Волна”: Издатель С.Б. Дивов, 2002. ‑ 540 с.
60. Биологические активные производные хиназолина / Л.Н. Яхонтов, С.С.Либерман, Г.П. Жихарева и др. // Хим.-фарм. журн. 1977. Т.2, №5. С.1423.
61. Мамчур Ф.І. Довідник з фітотерапії. К.: Здоров‘я, 1984. 150 c.
62. Московкина Т.В. Новый синтез 6,12-дигидро-6,12-диоксоиндоло[2,1‑b]-хиназолина (триптантрина, коуропитина А) // ЖОрХ. 1997. Т. 33. С. 138139.
63. Вьяконов А.Л., Тележенецкая М.В. // Химия природ. соедин. 1997. ‑ №3. С.297.
64. Саттарова О.Е., Кожевников Ю.В., Залесов В.С., Никулина С.Н. // Хим.-фарм. журн. 1984. Т18. С. 1208-1211.
65. Kornet M.J. Synthesis of 3-Amino-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones as Potential Anticonvulsants // Eur. J. Med. Chem. 1986. Vol. 21. P. 1709-1711.
66. Kornet M.J. Synthesis and Anticonvulsant Activity of 3-Amino-4(3H)-Quinazolinones / M.J. Kornet, T. Varia, W.J. Beaven // Heterocycl. Chem. 1983. Vol. 20. P. 1553‑1555.
67. Kottke K., Kuhmstedt H., Grafe I., Knoke D. // Pharmazie. 1990. ‑ Bd 45. S. 528‑531.
68. El-Feky S.A.H., Abd El-Samii Z.K. Synthesis and anticonvulsant properties of some novel quinazolone-thiosemicarbazone and 4-thiazolidone derivatives // Arch. Pharm. 1991. Vol. 324. P. 381‑383.
69. Воложена О.Н., Яхонтов Л.Н. Сердечно-сосудистые хиназолиновые средства (обзор)// Хим.-фарм. журн. 1987. Т . 16. С. 11751185.
70. Armarego W.L.F. Quinazolines. Part IV. Covalent hydratation in the cations of substituted quinazolines // J. Chem. Soc. 1962. Vol. 3, № 9. Р. 59.
71. Azuna K.T. A facile synthesis of 2,3-dissubstituted pyrido[2,3-h]quinazolin-4(3H)-ones / K.T. Azuna, R.M. Safyanarayana, R.J.P. Psasard // Synth. Commun. 2002. Vol. 32, № 2. P. 235240.
72. Pat. 61 84377 USA. С 07 D 239/92. Sepracor Inc., Gao Yun. Compositions containing N-amino- and N-hydroxyquinazolinones and methods for preparing libraries thereof. Заявка № 08/990855 Опубл. 06.02.2001 // РЖХим. 13-190.101 П (2002).
73. Kawadkar R.K., Ghiya B.J. // Asian J. Chem. 1999. Vol.11. P. 388‑391.
74. Jiang J.D. Synthesis and Biological Evaluation of 2-Styrylquinazolin-4( 3H)-ones, a New Class of Antimitotic Anticancer Agents Which Inhibit Tubulin Polymerization / J.D. Jiang, D.P. Hesson, B.A. Dusak // J. Med. Chem. 1990. Vol. 33. P. 1721‑1724.
75. Process for the Synthesis of quinazollinones: Pat. 6187923 USA, МПК7 С 07D239190 Axys Advanced Technologies, Inc., Deuer Jeffrey Mark, Ly Chong Quok // РЖХ. 2002, № 4. С. 15.
76. Fungicidal fused bicyclic pyrimidinones: Pat. 6255311 USA E.I. du Pont de Nemorers and Co., // РЖХ. 2002, № 13. С. 47.
77. Design, synthesis and antihistaminic (H1) activity of some condensed 3-aminopyrimidin-4(3H)-ones / J. Shisokoo, S. Shirsath, J.S. Rathod, O. Yande // Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35, № 3. P. 351358.
78. Пат 6201121 США. МПК7 C07D239172. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolindione derivatives; Fuji Chemicals Ind. Co., Ltd., Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. (2001) Заявл. 27.12.1996. Опубл 23.03.2001 // РЖХ. 2002, № 4. С. 15.
79. Suntoxy LTD; Fukami K, Wafanabe H. Заявка 1174151 ЕПВ, МПК7; // РЖХим. 2002, № 16-19090 П.
80. Preventive of therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors asthe active ingridient: Suntoxy Ltd., Fukami H., Okunishi H. (Stoner, Gerard Patrik et al MEWBURN ELLIS York House 23 Kingsway London WC2B6HP) N01906224.9 Pat. 2001 // РЖХ. 2002, № 18. С 15.
81. 2-Карбоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. 4. Реакция с анилинами / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, П.А. Безуглый и др. // ХГС. 1991. ‑ №8. С. 1123‑1127.
82. 2-Карбоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. 4. Реакция с анилинами / Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, П.А. Безуглый и др. // ХГС. 1991. ‑ №8. С. 1128‑1130.
83. Archana, Srivastava V.K., Ashok Kumar. Synthesis of newer thiadiazolyl and thiazolidinonyl quinazolin-4(3H)ones as potential anticonvulsant agents. // Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37. P. 873882.
84. Archana, Srivastava Vol.K., Ashok Kumar. Synthesis of some newer derivatives of substituted quinazolinonyl-2-oxo/thiobarbituric acid as potent anticonvulsant agents. // Bioorg. & Med. Chem. 2004. Vol. 12. P. 12571264
85. Synthesis, antibacterial, antifungal and anti-HIV evaluation of Schiff and Mannich bases of isatin derivatives with 3-amino-2-methylmercapto quinazolin-4(3H)-one / S. N. Pandeya, D. Srirama, G. Nathb, E. De Clercq // Pharm. Acta Helvetiae. 1999. Vol. 74. P. 1117.
86. Crystallographic Study of Inhibitors of tRNA-guanine Transglycosylase Suggests a New Structure-based Pharmacophore for Virtual Screening / R. Brenk, E. Meyer, K. Reuter et al. // J. Molec. Biol. 2004. Vol. 338. P. 5575.
87. Ramadan A.M. Structural and biological aspects of copper (II) complexes with 2-methyl-3-amino-(3 H)-quinazolin-4-one // J. of Inorg. Biochem. Vol. 65. P. 183189.
88. Anshu D. Green chemical multi-component one-pot synthesis of fluorinated 2,3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones under solvent-free conditions and their anti-fungal activity / D. Anshu, S. Ruby, S. Pritima // J. Fluorine Chem. 2004. ‑ Vol. 125. P. 18351840.
89. Antiparkinsonian activity and behavioral effects of newer quinazolinones / Vijai K. Srivastava, G. Palit, A.K. Agarwal, K. Shanker // Pharm. Res. Comm. 1987. Vol. 19. P. 617628.
90. 6-Substituted Quinazolinone Angiotensin II Receptor Antagonists / J.I. Levin, A.M. Venkatesan, P.S. Chan, T.K. Bailey et al. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994. Vol. 4, №15. ‑ P. 18191824.
91. 6‑Isoxazolinyl and isoxazolidinyl substituted quinazolinones as angiotensin II receptor antagonists / J.I. Levin, A.M. Venkatesan, P.S. Chan, T.K. Bailey et al. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994. Vol. 4, №14. ‑ P. 17031708.
92. Нажи Эль-Таиб Мустафа Синтез и биологическая активность эфиров N-ацилгидразидов щавелевой кислоты и продуктов их превращения: Автореф. дис. канд. фарм. наук. Х., 1988. 21 с.
93. Шемчук Л.А. Превращения N’-антранилоилгидразидов дикарбоновых кислот: синтез производных хиназолин-4-она // ЖОрХ. 1998. ‑ Т. 34. С. 568571.
94. Dewar M.J.S., Thiel W. J. Ground States of Molecules. The MNDO Method. Approximations and Parameters // Am. Chem. Soc. 1977. ‑ №99. P. 4899‑4501.
95. Williams P.I. J. Synthesis of 2,7-Disubstituted-5,6-dimethylpyrrolo [2,3-d]-1,3-oxazin-4-ones as Antifungal Agents // Chem. Soc. 1996. Vol. 31. P. 209‑214.
96. Atkinson Robert S. Aziridination of alkenes using 3-acetoxyamino-2-trifluoromethylquinazolin-4(3H)-one / Robert S. Atkinson, Michael P. Coogan, Clive L.Cornell // J. Chem. Soc. 1996. Vol. 32. P. 157‑160.
97. Синтез 3-сукцинимидо-3,4-дигидрохиназолин-4-она и производных N-(4-оксохиназолин-3-ил)карбамоилпропановой кислоты на его основе / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С. Арзуманов, Д.В. Левашов, Л.М Шемчук // ЖОрХ. 2007. Т. 43, Вып. 4. С. 617620.
98. Превращения диацильных производных антранилогидразида в условиях циклодегидратации / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, И.Л. Иванова и др. // ЖОрХ. 1999. Вып. 35. С. 305308.
99. Греков А.П., Веселов В.Я. Физическая химия гидразина. ‑ К.: Наук. думка, 1979. С. 2641.
100. Reddy Gopal V., Reddy P.S.N. Synthesis of some new 2-azaheteryl and 2,3-azahetero-annelated quinazolinones // Ind. J. Chem. 1992. Vol. 31B. P. 764767.
101. Synthesis and pharmacological study of ethyl 1-methyl-5-(substituted 3,4-dihydro-4-oxoquinazolin-3-yl)-1H-pyrazole-4-acetates / G. Daidon, D. Raffa, S. Plescia, L. Mantione // Eur. J. Med. Chem. 2001. Vol.36. P. 737‑740.
102. 2-(2-Arylvinyl)-7-substituted-quinazolin-4(3H)-ones. Synthesis, reactions and antimicrobial activity / S. El-Meligic, A.K. El-Ansary, M.M. Said, M.M. Hussein // Indian J. Chem. 2001. Vol. 40, № 1. P 6269.
103. Швейхгеймер М.-Г.А. // ХГС. 2001. Вып.35. С.435‑440.
104. Microwave Promoted Synthesis of a Rehabilitated Drug: Thalidomide / C. Le Coeur, A. Grelard, V. Thiery, T. Besson // Tetrahedron. 2001. Vol.42. P. 6671‑6674.
105. Seijas J.A. Microwave enhanced synthesis of 4-aminoquinazolines / J.A. Seijas, M.P. Vazquez-Tato, M.M. Martinez // Tetrahedron Letters. 2000. Vol. 41. P. 2215‑2218.
106. George T., Mehta D.V., Tahilramoni R. // Ind. J. Chem. 1971. Vol.19. P. 755‑758.
107. Kornet M.J. Synthesis of 3-Amino-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones as Potential 1986. Vol. 21. P. 1709‑1711.
108. Ismail M.F., Emania Samir, Enayat E.J. Ind. J. Chem. 1990, 29, 811.
109. Gal M., Tihanyi E., Dvortsak P. // Heterocycles. 1984. Vol.22. ‑ P. 1985‑1988.
110. Reddy P.S.N., Reddy V.G. An improved synthesis of 3-aryl-1H-3H-[1,2,4]triazino[6,1-b]quinazolie-2,4,10-trione and 4,10-dioxo-2-thiones // Ind. J. Chem. 1992. V. 31B. P. 193194.
111. Черных В.П., Пархоменко О.О., Канаан Х.М., Шемчук Л.М., ГорячийВ.Д., Шемчук Л.А. // Вісник фарм. 1998. Т.18, №2. С. 16‑18.
112. George T. Synthesis of 3-amino-2-ethoxycarbonyl-4-quinazolone & related compounds: Part I use of diethyl oxalate in quinazolone synthesis / T. George, D. V. Mehta, R. Tahilramani // Indian Journal of chemistry. 1971. ‑ Vol. 9. P.755‑758.
113. Organia K.-H. Chem. Ber. 1981. Vol. 3. P. 1200‑1203.
114. Петюнин П.А. Синтез и превращение амидов 4Н-3,1-бензоксазин-4-он-2-карбоновой кислоты / П.А. Петюнин, В.А. Булгаков, Г.П. Петюнин // ХГС. 1974. Вып. 5. C. 609612.
115. Українець І.В., Амер Махер, Горохова О.В., Сидоренко Л.В., Алексєєва Т.В. // Вісник фармації. 2002. Вып.3. С. 17‑19.
116. Шемчук Л.А. Синтез 2-R-3-гидрокси[1,2,4]триазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, О.С. Крыськив // ЖОрХ. 2006. Т. 42. Вып. 5. C. 768771
117. Peet N.P. The First Authentic Synthesis of the Previously Reported 2-Phenyl-3,4-dihydro-5 H-1,3,4-benzotriazepin-5-one // Synthesis. 1984. Vol. 12. P. 1065‑1068.
118. Baker B., Almaula P. J. // Org. Chem. 1962. Vol.27. P. 4672‑4675.
119. Bogert M.T., Gortner R.A. J. Am. // Chem. Soc. 1910. ‑ Vol. 32. P. 119‑121.
120. Петюнин П.А. Синтез и превращение амидов 4Н-3,1-бензоксазин-4-он-2-карбоновой кислоты / П.А. Петюнин, В.А., Булгаков Г.П. Петюнин // ХГС. 1974. Вып. 5. C. 609612.
121. Петюнин П.А., Черных В.П., Петюнин Г.П., Кожевников Ю.В. // ХГС. 1970. Вып. 11. С. 1575‑1577.
122. Niementowski. J. Synthesen von Chinazolinverbindungen // Prakt. Chem. 1895. Bd. 51, №2. S. 564‑566.
123. Ребенок Ж.А. Линезомид (Зивокс) высокоэффективный антибиотик для лечения грамположительных инфекцией // Антибиотики и химиотерапия. 2004. Т. 49, № 2. С. 2628.
124. Орлов В.Д., Липсон В.В., Иванов В.В. Медицинская химия. Х.: Фолио, 2005. 464 с.
125. Discriminating between drugs and nondrugs by prediction of activity spectra for substances (PASS) / S. Anzali, G. Barnickel, B. Cezanne et. аl. // J. Med. Chem. 2001. Vol. 4, №15. P. 2432‑2437.
126. Зубков М.И. Цефалоспорины при внебольничных пневмониях: альтернатива выбора// Антибиотики и химиотерапия. 2005. Т. 50, №23. С. 7378.
127. Пономарева С.В. Рациональное применение антибиотиков у детей, больных муковисцидозом, с учетом результатов локального микробиологического мониторинга / С.В. Пономарева, С.Д. Митрохин, Л.З. Скара // Антибиотики и химиотерапия. 2005. Т. 50, № 1. С. 1827.
128. Pe