СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ ПОХІДНИХ 2-ОКСО-4-ГІДРОКСИХІНОЛІНУ

Краткое описание

МІНІСТЕСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ТАРАН Світлана Григорівна

УДК 547.292:547.831:577.15/.17.07

СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ ПОХІДНИХ 2-ОКСО-4-ГІДРОКСИХІНОЛІНУ

15.00.02-фармацевтична хімія та фармакогнозія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
доктора фармацевтичних наук

Науковий консультант:
Українець Ігор Васильович
доктор хімічних наук,
професор

Харків-2004

ЗМІСТ
Стор.
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1. Методи одержання та біологічна активність
2- та 4-оксо(гідрокси)хінолінів (Огляд літератури) 14
1.1. Синтези 2- та 4-оксо(гідрокси)хінолінів 14
1.1.1. Синтези 2-оксо(гідрокси)хінолінів 15
1.1.2. Синтези 4-оксо(гідрокси)хінолінів 22
1.1.3. Синтези 2-оксо-4-гідроксихінолінів 26
1.2. Біологічно активні 2- та 4-оксо(гідрокси)хіноліни 31
1.2.1. Природні БАР 2- та 4-оксо(гідрокси)хінолінової структури 31
1.2.1.1. Алкалоїди 31
1.2.1.2. Антибіотики 40
1.2.2. Синтетичні БАР 2- та 4-оксо(гідрокси)хінолінової
структури 43
1.2.2.1. Протимікробна активність 43
1.2.2.2. Протизапальна активність 49
1.2.2.3. Протипухлинна активність 51
1.2.2.4. Антиагрегантна активність 53
1.2.2.5. Вплив на центральну нервову систему 56
1.2.2.6. Інші види біологічної дії 59
РОЗДІЛ 2. 3-Алкілпохідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів 64
2.1. Термоліз етилових ефірів 2-карбалкоксималонанілових
кислот 65
2.2. Ефективний синтез 3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів 67
2.3. Хімічні перетворення 3-алкіл-1-R-2-оксо-
4-гідроксихінолінів 70
2.4. Експериментальна частина 74
Висновки 86
РОЗДІЛ 3. 3-Амінопохідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів 87
3.1. Синтез 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів
та їх 3-N-ацильних похідних 87
3.2. Хімічні перетворення 3-аміно-1-R-2-оксо-
4-гідроксихінолінів та їх 3-N-ацильних похідних 100
3.2.1. Самоконденсація 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів 100
3.2.2. Синтез конденсованих трициклічних похідних
1-R-2-оксо-4-гідроксихіноліну 108
3.3. Бензіламіди 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-іл-
оцтових кислот 117
3.4. Експериментальна частина 121
Висновки 133
РОЗДІЛ 4. 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтова кислота
та її похідні 134
4.1. Удосконалений синтез 2-оксо-4-гідроксихінолін-
3-оцтових кислот 135
4.2. Новий синтез складних ефірів 1Н-2-оксо-
4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти 140
4.3. Взаємодія складних ефірів 1Н-2-оксо-4-гідрокси-
хінолін-3-оцтової кислоти з ароматичними альдегідами 143
4.4. Аміди 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти 148
4.5. Рентгеноструктурне дослідження дибутиламіду
1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти 161
4.6. Експериментальна частина 164
Висновки 177
РОЗДІЛ 5. Амідовані похідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-
3-карбонових кислот 179
5.1. Вихідні ефіри 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-
3-карбонових кислот 180
5.2. Алкіламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-
3-карбонових кислот 186
5.3. β-Діалкіламіноалкіламіди 1-R-2-оксо-
4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 203
5.4. Тіадіазоліламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-
3-карбонових кислот 220
5.5. Синтез структурних аналогів 1Н-2-оксо-
3-(бензімідазоліл-2¢)-4-гідроксихіноліну 225
5.6. Експериментальна частина 237
Висновки 271
РОЗДІЛ 6. Біологічні властивості похідних
2-оксо-4-гідроксихіноліну 273
6.1. Протимікробна активність 3-заміщених
2-оксо-4-гідроксихінолінів 273
6.2. Тиреотропна дія 279
6.3. Місцевоанестезуюча активність 286
6.4. Протисудомна активність 288
6.5. Вплив на сечовидільну функцію нирок 291
6.6. Протизапальна дія 294
6.7. Антиоксидантна та мембраностабілізуюча активність 297
6.8. Вплив на систему зсідання крові 302
6.9. Інші види біологічної активності 304
Висновки 306
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ 309
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 313
ДОДАТКИ 347
ДОДАТОК А
ДОДАТОК Б
ДОДАТОК В
ДОДАТОК Г

ВСТУП

Актуальність теми. Впровадження в медичну практику нових вітчизняних лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами одне з важливіших соціальних та економічних завдань фармацевтичної галузі. Ключовим етапом створення оригінальних лікарських препаратів для боротьби з такими поширеними захворюваннями, як патології серцево-судинної системи, щитовидної залози, нервової системи, туберкульоз, запальні процеси та ін., є цілеспрямований синтез біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та низькою токсичністю.
Аналіз науково-технічної літератури за останні десятиріччя показав, що великі синтетичні можливості в напрямку створення нових ефективних лікарських субстанцій надають гетероциклічні сполуки, зокрема, похідні хіноліну. Хінолінове ядро є структурним фрагментом багатьох синтетичних лікарських засобів (антибактеріальні препарати фторхінолони, нітроксолін, кислота налідиксова; анальгетик глафенін; бронхолітик фталмахін; протималярійні препарати хіноцид, плаквеніл та багато інших). Науковцями НФаУ запропоновано активні сполуки хінолінової структури з місцевоанестезуючою, антитиреоїдною, протимікробною та іншими видами фармакологічної дії. Особливу цікавість викликають 2-оксо-4-гідроксипохідні хіноліну, які широко розповсюджені у природі (головним чином у вигляді алкалоїдів), але разом з тим їх біологічна активність практично не вивчена. Тому розробка оригінальних лікарських препаратів похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну є актуальним напрямком досліджень.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів (номер державної реєстрації 0198U007011).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є цілеспрямований синтез та впровадження в практику нових ефективних лікарських речовин на основі 2-оксо-4-гідроксихіноліну.
Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні завдання:
1. Розробити ефективний спосіб синтезу 3-алкілпохідних 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та вивчити їх поведінку в умовах реакцій ацилювання та бромування.
2. Провести порівняльний аналіз альтернативних методів одержання 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та дослідити напрямок їх фотохімічних перетворень.
3. Одержати 3-ацильні похідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та виходячи з них синтезувати трициклічні конденсовані сполуки 2-алкіл(арил)заміщені 5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они та 2-R¢-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-они.
4. Синтезувати структурно близькі до 3-ациламіно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів бензиламіди 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтової кислоти.
5. Розробити препаративний спосіб одержання 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти.
6. Запропонувати найбільш ефективні способи синтезу ефірів та амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти.
7. Визначити умови утворення 3-гетерилпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну за реакцією взаємодії метилового ефіру 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти з ароматичними альдегідами.
8. Здійснити синтез вихідних ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, дослідити реакції їх хімічних перетворень та виходячи з них одержати алкіл-, арил- та гетериламіди цих кислот.
9. Розробити оптимальний метод синтезу гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.
10. Одержати низку структурних аналогів активної антитиреоїдної сполуки 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2¢-іл)-4-гідроксихіноліну з модифікаціями в 3-гетерильному залишку і в хіноліновій частині.
11. Запропонувати економічно вигідний спосіб синтезу 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2¢-іл)-4-гідроксихіноліну і на його основі розробити технологічну документацію на одержання зазначеної потенційної лікарської субстанції.
12. Методами інструментального аналізу вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.
13. Дослідити біологічну активність синтезованих похідних хіноліну та зробити певні висновки щодо залежності фармакологічних властивостей цих сполук від їх структури.
14. Виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки та передати їх на поглиблені фармакологічні дослідження як потенційні лікарські субстанції.
Об'єкт дослідження похідні 2-оксо-4-гідроксихіноліну та продукти їх хімічних перетворень.
Предмет дослідження способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та продуктів їх хімічних перетворень.
Методи дослідження методи органічного синтезу, хімічні, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (спектроскопія ПМР, хромато-мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз, поляриметрія, ІЧ- та УФ-спектроскопія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту, елементний аналіз), методи дослідження біологічної активності сполук, критичний аналіз одержаних результатів та їх узагальнення.
Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний науковий напрямок в синтезі біологічно активних структур на основі похідних хіноліну; при цьому одержано 486 нових сполук.
Розроблено ефективні методи одержання 3-алкіл-, 3-ациламіно, 3-(кумарин-3¢іл)-, 3-(1¢Н-2¢-оксохінолін-3¢-іл)- і 3-бромпохідних 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R¢-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2¢-іл)хінолінів. Зазначені методи мають препаративне значення.
Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти захищено патентом України.
Вперше надано теоретичне обґрунтування можливість здійснення конденсації за типом Дікмана за відсутністю основних каталізаторів.
Вперше встановлено, що за умов перебування на світлі 2-оксо-4-гідроксихіноліни з вільною аміногрупою в положенні 3 утворюють продукти конденсації ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)аміни.
Наведено ймовірні механізми замикання 3-ациламіно-2-оксо-4-гідроксихінолінів у 2-R-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они під впливом оцтового ангідриду.
Запропоновано найбільш раціональний шлях одержання бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот.
Запропоновано новий ефективний ацилюючий реагент - 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом застосовано для одержання ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Розроблено економічний спосіб синтезу зазначеного діону.
Спектральними дослідженнями доведено, що структура синтезованої хінолін-3-оцтової кислоти відповідає 2-оксо-4-гідроксиформі.
Вперше за даними рентгеноструктурного аналізу встановлено особливості просторової будови симетричних діалкіламідів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти та визначена абсолютна конфігурація оптично активних 1¢-фенілетиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти.
Встановлено структури продуктів хімічних перетворень 1-R-3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів (в умовах реакцій ацилювання і бромування) та ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Рентгеноструктурним методом остаточно доведено, що нуклеофільне заміщення етилового ефіру 2,4-дихлорхінолін-3-карбонової кислоти в реакції з алкіламінами відбувається за положенням 4, а не 2 як до цього помилково вважалося.
Досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових кислот з о-фенілендіаміном за умов піролізу та 2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику. Запропоновано механізми відповідних перетворень.
Вперше проведено широкі біологічні дослідження нових груп похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та споріднених структур на наявність протимікробної, протитуберкульозної, анти-ВІЛ-, протиракової, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексудативної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, протитракової, антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновані нові методи синтезу 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3¢іл)-, 3-(1¢Н-2¢-оксохінолін-3¢-іл)- і 3-бромзаміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R¢-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2¢-іл)хінолінів мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в галузі органічного синтезу.
Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти (Хіноксикаїну”), захищений патентом України, дозволяє вдосконалити промислову схему синтезу цієї місцевоанестезуючої лікарської субстанції, що важливо для її впровадження в медичну практику.
Розроблено для подання до Державного фармакологічного центру МОЗ України технологічний регламент та проект АНД на перспективну лікарську субстанцію антитиреоїдної дії Тиреохін”, яка знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень.
Результати дослідження протимікробної, протитуберкульозної, анти-ВІЛ-, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексудативної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, анти-коагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності одержаних похідних хіноліну надали змогу встановити певні закономірності впливу структурних змін похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну на їх фармакологічний ефект.
Виділено потенційні лікарські речовини гепатопротекторної, антитиреоїдної та протизапальної дії, які передано на поглиблені фармакологічні дослідження. Розроблено методики стандартизації цих сполук.
Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу та навчальний процес низки науково-дослідних та навчальних закладів України.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи, здійснено постановку мети та задач дослідження, а також їх реалізацію (в т. ч. синтетичну частину, УФ- та ІЧ-спектральні вимірювання, ТШХ-дослідження), проаналізовано та узагальнено результати хімічних, фізичних, фізико-хімічних і біологічних експериментів. Розроблено технологічний регламент на виробництво Тиреохіну”, а також проект АНД на цю субстанцію.
В наукових публікаціях з колективом співавторів дисертантом особисто: досліджена та теоретично обґрунтована можливість внутрішньо-молекулярної циклізації етилових ефірів 2-карбалоксималонанілової кислоти за відсутністю основних каталізаторів; розроблено ефективний метод синтезу 3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів та досліджено реакції їх ацилювання і бромування; запропоновано та апробовано конвергентну схе

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано перспективний напрямок створення потенційних лікарських речовин на основі похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, для чого проведено систематичні, аналітичні та біологічні дослідження зазначених похідних та споріднених їм структур.
2. Розроблено оригінальні ефективні методи синтезу:
─ 3-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів (спосіб має універсальний характер, використаний для одержання 3-алкіл-, 3-ациламінопохідних а також 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової та 3-пропіонової кислот);
─ гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (спосіб захищено Патентом України та використано для удосконалення промислової схеми одержання місцевоанестезуючої лікарської субстанції „Хіноксикаїн”);
─ 3-(кумарин-3′-іл)- та 3-(1′Н-2′-оксохінолін-3′-іл)-2-оксо-4-гідроксихінолінів;
─ 1-R-3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів;
─ 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів;
─ 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів;
─ 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів;
─ 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2′-іл)хінолінів;
─ бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-іл оцтових кислот.
Запропоновано механізми відповідних хімічних перетворень.
3. Вперше на прикладі етилових ефірів 2-карбалкоксималонанілових кислот надано теоретичне обгрунтування можливісті здійснення конденсації за Дікманом без застосування основних каталізаторів, що відрізняється від класичних умов цієї реакції.
4. Встановлено, що під впливом світла 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихіноліни піддаються самоконденсації з утворенням ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)амінів, структуру яких доведено методами рентгеноструктурного аналізу, хромато-мас-спектрометрії, спектроскопії ПМР та ідентифікацією продуктів їх гідролітичного розкладу. За результатами дослідження кислотного гідролізу діамінів запропоновано ефективний метод синтезу 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів.
5. Запропоновано новий ацилюючий реагент 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом застосовано для одержання ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Вивчено альтернативні шляхи утворення зазначеного діону та обрано найбільш ефективний.
6. Одержано низку структурних аналогів активної антитиреоїдної сполуки 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2¢-іл)-4-гідроксихіноліну з модифікаціями в 3-гетерильному залишку та в хінолоновій частині. В ході синтетичних пошуків досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових кислот з о-фенілендіаміном за умов піролізу та 2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику. Запропоновано механізми відповідних перетворень. Визначено найбільш оптимальний шлях синтезу „Тиреохіну”, який використано при розробці технологічного регламенту на виробництво зазначеної субстанції.
7. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за допомогою комплексу сучасних методів дослідження (спектроскопія ПМР, рентгеноструктурний аналіз, мас-спектрометрія, ІЧ- та УФ-спектроскопія, поляриметрія, ВЕРХ, ТШХ, елементний аналіз). При цьому встановлено:
─ відповідність хінолінового фрагменту в молекулах відповідних 3-оцтової- та 3-пропіонової кислот 2-оксо-4-гідроксиформі;
─ особливості просторової будови синтезованих симетричних діалкіламідів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти;
─ напрямок нуклеофільного заміщення в молекулі етилового ефіру 2,4-дихлорхінолін-3-карбонової кислоти в реакції з алкіламінами (положення 2, а не 4, як до цього помилково вважалось);
─ абсолютну конфігурацію оптично активних 1'-фенілетиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот;
8. Вперше проведено широкі біологічні дослідження нових груп похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну на наявність протимікробної, протитуберкульозної, анти-ВІЛ-, протиракової, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексудативної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності. Визначено певні закономірності зв’язку між структурою та фармакологічною дією синтезованих сполук.
9. Виявлено сполуки з вираженою антитиреоїдною (піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, 2¢-карбаміланіліди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, 1Н-2-оксо-3,4-дигідроксихіноліни); протимікробною (йодалкілати діетиламіноетиламіду 1-гексил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти); місцевоанестезуючої (2¢-морфолілетиламіду 1-етил-2-оксо-4-гідрокси-хінолін-3-карбонової кислоти гідрохлорид); протисудомною (бензиламіди 3-бензоїламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот, S(+) 1¢-фенілетиламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот); протизапальною (піридиламіди 1-Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти); антикоагулянтною (3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни); гепатопротекторною (3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни та їх 4-О-ацильні похідні) та фунгіцидною (тіадіазоліламіди 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот) дією.
10. Найбільш перспективні сполуки піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, 6¢-метилпіридил-2¢-амід тієї ж кислоти та 3-ноніл-2-оксо-4-гідроксихінолін передано на доклінічні дослідження як потенційні лікарські субстанції відповідно антитиреоїдної, протизапальної та гепатопротекторної дії. Для цих сполук розроблено методики стандартизації.
11. Для потенційної антитиреоїдної субстанції „Тиреохін”, яка знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень розроблено технологічний регламент виробництва та проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. 7-Aminoquinolines. A novel class of agents active against herpesviruses / M. Nars, J.C. Drach, S.H. Smith et al. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol. 31, N 7. - P. 1347-1351.
2. Halogenation reactions in position 3 of quinoline-2,4-dione systems by electrophilic substitution and halogen exchange / Stadlbauer W., Laschober R., Lutschounig H. et al. // Monatsh. Chem. 1992. Vol. 123, N 5. P. 617-636.
3. Bowman R.M., Grundon M.F. Quinoline alkaloids. Part VIII. The synthesis and nuclear magnetic resonance spectra of (±)-platydesmine, (±)-isobalfourodine, and related compounds // J. Chem. Soc. (C). - 1966. - P. 1504-1507.
4. Гетероциклические соединения / Под ред. Р.Эльдерфилда; Пер. с англ. О.А. Реутова, И.Ф. Луценко / Под ред. Н.К. Кочеткова, Г.Я. Кондратьевой. - М.: Изд-во иностр. лит., 1955. - Т. 4. - 540 с.
5. Kavrakova I., Simova E., Kurtev B. Quinolin-4(1H)-ones versus azetidin-2-ones: selectivity of cyclisation of 3-arylaminopropanoic acids on heating with polyphosphoric acid // J. Chem. Res. (S). - 1988. - N 12. - P. 402-403.
6. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. П.Г. Семмса; Пер. с англ. Г.Я. Кондратьевой, Н.С. Вульфсона / Под ред. Н.К. Кочеткова. - М.: Химия, 1985. - Т. 8. - 752 с.
7. В.Ф. Травень, Н.Я. Подхалюзина, Д.С. Каневский. Новый путь к производным фуро[2,3-b]хинолина // Химия гетероцикл. соед. 2002. N 3. С. 395-403.
8. Нейланд О.Я. Органическая химия: Учеб. для хим. спец. вузов. М.: Высшая школа, 1990. 751 с.
9. Structure-activity relationships in a series of 2(1H)-quinolones bearing different acidic function in the 3-position: 6,7-dichloro-2(1H)-oxoquinoline-3-phosphonic acid, a new potent and selective AMPA/kainate antagonist with neuroprotective properties / P. Desos, J.M. Lepagnol, P. Morain et al. // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39, N 1. P. 197-206.
10. Effect of plasma protein binding on in vivo activity and brain penetration of glycine/NMDA receptor antagonists / Michael Rowley, Janusz J. Kulagovski, Alan P. Watt et al. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. P. 4053-4068.
11. Carling W.R., Leeson P.D., Moore K.W., Rowley M. // PCT Int. Appl. WO 93 11,115 Jun 1993, 92 pp. N WO 9311115; Заявл. 00.06.93; Опубл. 04.11.94; 92 c.
12. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999. 704 с.
13. Coppola G. M., Damon R.E., Hardtmann G.E. 4-Hydroxy-2-quinoline-3-carboxylic acids // Synthesis. 1981. - N 5. P. 391-394.
14. Jain A., Mukerjee A.K. Phenyl isothiocyanate-mediated condensation of hippuric acid with isatin and 1-methylisatin: one-flask synthesis of 2-oxo-3-benzoylamino-1,2-dihydroquinolin-4-carboxanilides // Chemistry and Industry (London). 1986. N 23. P. 826.
15. Joseph P. Michael. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1997. Vol. 14. - P. 605-618.
16. Yie-Jia Cherng. Efficient nucleophilic substitution reactions of quinolyl and isoquinolyl halides with nucleophiles under focused microwave irradiation // Tetrahedron. 2002. Vol. 58, N 6. P. 1125-1129.
17. Tillotson G.S. Quinolones: Structure-activity relationships and future predictions // J. Med. Microbiol. 1996. Vol. 44, N 5. P. 320-324.
18. Rothlin R.P. Quinolonas. Revision historica // Medicina (B. Aires). 1999. Vol. 59, Suppl. 1 P. 3-7.
19. Мокрушина Г.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) // Хим.-фармац. журн. 1995. Т. 29, N 9. С. 5-19.
20. Suh B., Lorber B. Quinolones // Med. Clin. North. Am. 1995. - Vol.79, N 4. P.869-894.
21. Hypoxia-selective antitumor agents. 15. Modification of rate of nitroreduction and extent of lysosomal uptake by polysubstitution of 4-(alkylamino)-5-nitroquinoline bioreductive drugs / Bronwyn G. Siim, Graham J. Atwell, Robert F. Anderson et al. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. P. 1381-1390.
22. Bykbingl E., Das N., Klopman G. Synthesis of 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as inhibitors of rat lens aldose reductase // Arch. Pharm. - 1994. - Vol. 327, N 3. - P. 129-131.
23. Пат. 20020007067 США, МКИ7 C 07 D 215/233. Noncatalysed synthesis of 4-hydroxyquinolines and/or tautomers thereof /Tuan-Phat Dang, Lyon (Fr); Alain Roustan, Saint Genis Laval (Fr). N 09814940; Заявл. 23.03.01; Опубл. 17.01.02; НКИ 546/153. 4 c.
24. Novel [3+2] and [3+3] 4-quinolone annulations by tandem Claisen-Cope-amidoalkylation reaction / B.I. Newhouse, I. Bordner, D.I. Augeri et al. // J. Org. Chem. 1992. Vol. 57, N 25. P. 6991-6995.
25. Synthetic routes to quinoline derivatives: novel synthesis of 3-butyryl-8-methoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]quinoline and 3-butyryl-8-(2-hydroxyethoxy-4-[(2-methylphenyl)amino]quinoline / Richard J. Atkins, Gary F. Breen, Lynne P. Crawford et al. // Organic Process Research & Development. 1997. Vol. 1, N 3. P. 185-197.
26. A novel series of 4-phenoxyquinolines: potent and highly selective inhibitors of PDGF receptor autophosphorylation / Kazuo Kubo, Toshiyuki Shimizu, Shin-ichi Ohyama et al. // Bioorganic & Medical Chemistry Letters. 1997. Vol. 7, N 23. P. 2935-2940.
27. Вicyclic compounds as ring-constrained inhibitors of protein-tyrosine kinase p 56 / R.T. Burke, B. Lim, E.V. Marquez et al. // J. Med. Chem. 1993. Vol. 36, N 4. P. 425-432.
28. Reformatsky reactions with N-arylpyrrolidine-2-thiones: synthesis of tricyclic analogues of quinolone antibacterial agents. / Joseph P. Michael, Charles B. de Koning, Gladys D. Hosken, Trevor V. Stanbury // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. P. 9635-9648.
29. Hassner A., Stumer C. Organic syntheses based on name reactions and unnamed reactions. Exeter: Pergamon, 1998. 452 p.
30. Пат. 4959363 США, МКИ5 C 07 D 215/233, 265/30, A 61 K 31/47, 31/535. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals / Mark P. Wentland; Sterling Inc. N 370926; Заявл. 23.06.89; Опубл. 25.09.90; НКИ 514/235.2. 15 с.
31. Joseph P. Michael. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2000. Vol. 17. P. 603-620.
32. 5-HT3 receptor antagonists. 2. 4-Hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid derivatives / Hayashi Hiroaki, Miwa Yoshikazu, Ichikawa Shunji et al. // J. Med. Chem. 1993. Vol. 36. P. 617-626.
33. Заявка 2532314 Франция, МКИ C 07 D 215/233, 265/30, A 61 K 31/47, 31/535. /Clemence F., Le Martzet O., Delevalle F., Deraedt R.; Synthelabo S.A. N 84231567; Заявл. 03.10.82; Опубл. 02.03.84; НКИ 514/235.2. 16 с.
34. Clark E.A., Grundon M.F. The synthesis of Lunasia alkaloids. Part I. (±)-Lunacridine and (±)-lunacrine // J. Chem. Soc. 1964. N 1. P. 438-445.
35. T. Kamikawa, Y. Hanaoka, S. Fujie et al. SRS-A antagonist pyranoquinolone alcaloids from east African Fagara plants and their synthesis// Bioorg. Med. Chem. 1996. Vol. 4, N 8. P. 1317-1320.
36. Luckner M. Alkaloid biosynthesis in penicillinum cyclopiumdoes it refect general features of secondary retabolism // J. Natur. Products. 1980. Vol. 43, N 1. P. 21-40.
37. Ацилирование орто-(пара-)-замещенных ароматических аминов производными малоновой кислоты / Безуглый П.А., Трескач В.И., Украинец И.В. и др. // Журн. орган. химии. 1991. Т. 27, N 7. С. 1410-1413.
38. Dhawan A.K., Hora V., Hora I.M. Synthesis of hydrazones of o-ethylmalonanilic acid hydrazide as antitubercular compounds // J. Indian Chem. Soc. 1981. Vol. 58, N 2. P. 199-200.
39. 3,4,8-Trimetoxyquinoline: Synthesis of a new alkaloid from Eriostemon gardneri / M. Fischer, R. Laschober, A. Preiss, T. Kappe et al. // Sci. Pharm. 1996. Vol. 64. P. 353-358.
40. Joseph P. Michael. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1998. Vol. 15. - P. 595-606.
41. Watters W.H., Ramachandran V.N. Synthesis of pyrano[3,2-c]quinolin-5-one alkaloids: veprisine, 7-dimethylallyloxy-N-methylflindersine and cis-3,4-dihydroxy-7-methoxy-2,2,6-trimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinolin-5-one // J. of Chem. Res. (Synopses). 1997. N 6. - P.184-185.
42. Overmyer Calvin J. A synthesis of substitution derivatives of indigo. II. Ethyl nitrotrimethylgallyl acetate and related compounds // J. Amer. Chem. Soc. 1927. Vol. 49. P. 499-509.
43. Coutts R.T., Wibberley D.G. Preparation of quinolines by reductive cyclisation by means of cyclohexene and palladium-charcoal // J. Chem. Soc. 1962. N 6. P. 2518-2521.
44. Сайкс П. Механизмы реакций в органической химии. М.: Химия, 1991. 447 с.
45. Synthesis of 2,4,7-trichloroquinoline / Lutz Robert E., Ashburn Gilbert, Freek James A. et al. // J. Amer. Chem. Soc. 1946. Vol. 68, N 7. P. 1285-1288.
46. Sarangi C.M., Rao Y.R. An improved procedure for the preparation of 2,4-dihydroxyquinoline // Res. and Ind. 1992. Vol. 37, N 2. P. 113-114.
47. Пат. 6162813 США, МКИ7 A 61 K 31/4704, C 07 D 215/20, 215/22. Antagonists of gonadotropin releasing hormone / Mark Goulet, Robert J. Devita, Matthew J. Wyvratt, Jonathan R. Young; Merck & Co., Inc. N 09/180656; Заявл. 16.05.97; Опубл. 19.12.99; НКИ 514/312, 546/155, 546/156, 546/157. 60 с.
48. А.с. 1657496 СССР, МКИ С 07 D 215/22, A 61 K 31/47. Способ получения амида 4-гидроксихинолон-2-карбоновой-3-кислоты / П.А. Безуглый, В.И. Трескач, И.В. Украинец, М.Н. Смирнов; ХФИ (СССР). N 4657977/04; Заявл. 03.03.89; Опубл. 23.06.91; Бюл. N 23.
49. Geissman T.A., Cho A.K. Rearrangement of methyl 3-azabenzocycloheptene-4,7-dione-6-carboxylate to 2,4-dihydroxyquinoline-3-acetic acid in acid and base // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. P. 41-43.
50. Ramesh M., Shanmugam P. A new synthesis of (±)-isobalfourodine // Indian J. Chem. Sect. 1985. Vol. 24, N 7. P. 602-603.
51. 4-Оксихинолоны-2. 4. Выбор оптимального пути синтеза N-R-замещённых амидов 4-оксихинолон-2-карбоновой-3-кислоты / И.В. Украинец, П.А. Безуглый, В.И. Трескач, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1992. - N 5. С. 640-642.
52. 4-Quinolinone alkaloids from Dictyoloma peruviana / Lavaud C., Massiot G., Vacquez C. et al. // Phytochemistry. 1995. Vol. 40, N1. - P.317-320.
53. Alkaloids and coumarins from Esenbeckia species / Fernando M. Oliveira, Antônio Euzébio G.Sant'ana, Lucia M. Conserva et al. // Phytochemistry. 1996. Vol. 41. P. 647-649.
54. Two new 3-methoxy-4-quinolone alkaloids from the bark of Sarcomelicope megistophylla / Fokialakis N, Magiatis P, Mitaku S et al. // Chem. Pharm. Bull. 2000. Vol. 48, №12. Р.2009-2010.
55. Wu Tian-Shung, Chang Feng-Chu, Wu Pei-Lin Flavonoids. Amidosulfoxides and an alkaloid from the leaves of Glycosmis citrifolia // Phytochemistry. 1995. Vol. 39. P. 1453-1457.
56. Chemical constituents of Glycosmis citrifolia (Willd.) Lindl. Structures of four new acridones and three new quinolone alkaloids / Ito C., Kondo Y., Wu T.S., Furukawa H. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2000. Vol. 48, N 1 P. 65-70.
57. J.P. Michael. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1995. - Vol. 12. P. 77.
58. Carbazole alkaloids from roots of Glycosmis arborea / Ajit Kumar Chakravarty, Tapas Sarkar, Kazuo Masuda, Kenji Shiojima // Phytochemistry 1999. Vol. 50. P. 1263-1266.
59. Kolesnikov M.P., Gins V.K. Flavonoids and silicon in certain plant pollen // Chem. Natur. Compd. 1999. Vol.35. N 5. - P. 522-523.
60. Bessonova I.A. Components of Haplophyllum bucharicum // Chem. Natur. Compd. 2000. Vol.36. N 3. - P. 323-324.
61. J.P. Michael. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1999. - Vol. 16. P. 675-697.
62. Bessonova I.A. Acetylhaplophyllidine, a new alkaloid from Haplophyllum perforatum // Chem. Natur. Compd. 1999. Vol.35. N 5 - P. 589-590.
63. Lignans and Alkaloids from Haplophyllum suaveolens / Ivanka Kostova, Antoaneta Ivanova, Bozhanka Mikhova, Antonina Vitkova //Monatshefte fuer Chemie. 2000. Vol. 131, N 2. P. 191-194.
64. Pyranoquinolones and acridones from Vepris bilocularis / Günter Brader, Markus Bacher, Harald Greger, Otmar Hofer // Phytochemistry. 1996. Vol. 42. P. 881-884.
65. The effect of some 2-substituted quinolines isolated from Galipea longiflora on Plasmodium vinckei petteri infected mice / Gauntier J., Fournet A., Munos M., Nocquemiller R. // Planta Med. 1996. Vol. 62, N 3. - P. 285-286.
66. Activity Against Mycobacterium tuberculosis of Alkaloid Constituents of Angostura Bark, Galipea officinalis / Houghton P. J., Woldemariam T. Z., Watanabe Y., Yates M. // Planta Med. 1999. - Vol. 65. P. 250.
67. HIV inhibitory natural products. 26. Quinoline alkaloids from Evodia roxburghiana / McCormick J.L., McKee T.C., Cardellina J.H. 2nd, Boyd M.R. // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59, N 5. Р. 469-471.
68. Quinoline alkaloids from the fruits of Evodia officinalis / Hyen-Kil Shin, Jae-Chul Do, Jong-Keun Son et al. // Planta Medica. 1998. Vol.64. N 8 P.764-765.
69. Chemical Constituents and Biological Activities of the Fruit of Zanthoxylum integrifoliolum / Ih-Sheng Chen, Tzu-Li Chen, Ya-Ling Chang et al. // J. Nat. prod. 1999. Vol. 62. P. 833 837.
70. Driss Touati, Atta-ur-Rahman, Ayhan Ulubelen .Alkaloids from Ruta Montana // Phytochemistry. 2000. Vol. 53, N 2. P. 277-279.
71. Alkaloide und Cumarine aus Ruta graveolens / Ivanka Kostova, Antoaneta Ivanova, Bozhana Mikhova, Iris Klaiber // Monatshefte fuer Chemie. 1999. Vol. 130, N 5. P. 703-707.
72. Yuan-Qing Tang, Xiao-Zhang Feng, Liang Huang. Quinolone alkaloids from Evodia rutaecarpa // Phytochemistry. 1996. Vol.43. P. 719-722.
73. Studies on the chemical constituents of Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. var. officinalis (Dode) Huang / Gai L., Rao G.X., Song C.Q. et al. // Yao Xue Xue Bao. 2001. Vol. 36, N10. P.743-745.
74. Contents of Constituents in Mature and Immature Fruits of Evodia Species / Chuang Wu-Chang, Cheng Chang-Ming, Chang Hsien-Chang et al. // Planta Med. 1999. Vol. 65. P. 567.
75. Helicobacter pylori activity of quinolone alkaloids from Evodiae fructus / Rho TC, Bae EA, Kim Dhet al. // Biol. Pharm. Bull. 1999. Vol. 22, N 10. P. 1141-1143.
76. Highly selective antibacterial activity of novel alkyl quinolone alkaloids from a Chinese herbal medicine against Helicobacter pylori in vitro / Hamasaki N., Ishii E., Tominaga K. et al. // Microbiol. Immunol. 2000. Vol. 44, N 1. P. 9-15.
77. Alvin N. Starratt, Stanley Caveney. Quinoline-2-carboxylic acids from Ephedra species // Phytochemistry. 1996. Vol. 42. P. 1477-1478.
78. Transitorine, a new quinoline alkaloid from Ephedra transitoria / S.Al-Khalil, A. Alkofani, D. El-Eisawi, A. Al-Shibib // J. Nat. Prod. 1999. Vol. 62, N 8. P. 1214.
79. Antimutagenic Constituents of Casimiroa edulis with Potential Cancer Chemopreventive Activity / Aiko Ito, Lisa A. Shamon, Boyang Yu. et al. // J. Agric. Food Chem. 1998. Vol. 46. P. 3509-3516.
80. A homodimeric sporamin-type trypsin inhibitor with antiproliferative, HIV reverse transcriptase-inhibitory and antifungal activities from wampee Clausena lansium seeds / Ng T.B., Lam S.K., Fong W.P. et al. // Biol. Chem. 2003. Vol. 384, N2. P. 289-293.
81. Joseph P. Michael. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2001. Vol. 18. P. 543-549.
82. Plant growth promoting and fungicidal 4-quinolinones from Pseudomonas cepacia / Surk-Sik Moon, Pyeng Mo Kang, Kyung Seok Park, Choong Hoe Kim // Phytochemistry. 1996. Vol. 42. P. 365-368.
83. Quantitative proteomic analysis indicates increased synthesis of a quinolone by Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis airways / Guina T, Purvine SO, Yi E. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2003. Vol. 100, N 5. P. 2771-2776.
84. 4-Hydroxy-2-nonylquinoline: a novel iron chelator isolated from a bacterial cell membrane / Royt P.W., Honeychuck R.V., Ravich V. et al. // Bioorg Chem. 2001. Vol. 29, N 6. P. 387-397.
85. Quinolobactin, a new siderophore of Pseudomonas fluorescens ATCC 17400, the production of which is repressed by the cognate pyoverdine / Mossialos D., Meyer J.M., Budzikiewicz H. et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2000. Vol. 66, N2. P.487-492.
86. Metabolites from the Sponge-Associated Bacterium Pseudomonas Species / Valérie Bultel-Poncé, Jean-Pascal Berge et al. // Mar. Biotechol. 1999. Vol. 1. P. 384.
87. Kunaki Tatsuta, Takya Tamura. Novel Synthesis and Structural Elucidation of Quinolone Antibiotics PC-3 (SF2420B) and YM-30059 // J. Antibiot. 2000. Vol. 53. P. 418.
88. Boger D.L., Ichikawa S. Total syntheses of Thiocoraline and BE-22179: establishment of relative and absolute stereochemistry // J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122. P. 2956-2957.
89. Boger D.L., Chen J.-H., Saionz K.W. (-)-Sandramycin: total synthesis and characterization of DNA binding properties // J. Am. Soc. 1996. Vol.118. N 7. - P. 1629-1644.
90. Boger D.L.; Ledeboer M.W.; Kume M. Total synthesis of Luzopeptins A-C // J. Am. Chem. Soc. 1999. Vol. 121, N 5. P.1098-1099.
91. YM-30059, a novel quinolone antibiotic produced by Arthrobacter sp. / Kamigiri K, Tokunaga T, Shibazaki M еt al. // J. Antibiot . 1999. Vol. 52, № 10. Р 3.
92. Penigequinolones A and B, pollen-growth inhibitors produced by Penicillium sp. / Kimura Y., Kusano M., Koshino H. et al. // Tetrahedron lett. 1996. Vol.37. - N 28. - P. 4961-4964.
93. Preparation of new 3-hydroxyquinoline alkaloid, jineol and its ether derivatives using directed ortho-lithiation of chloroquinoline as the key step / Y. Tagawa, H. Yamashita, M. Nomura, Y. Goto // Heterocycles. 1998. Vol. 48. P. 2379-2378.
94. Rothlin R.P. Quinolonas. Revision historica // Medicina (B. Aires). 1999. Vol. 59, Suppl. 1 P. 3-7.
95. Tillotson G.S. Quinolones: Structure-activity relationships and future predictions // J. Med. Microbiol. 1996. Vol. 44, N 5. P. 320-324.
96. Blondeau J.M. A review of the comparative in-vitro activities of 12 antimicrobial agents, with a focus on five new respiratory quinolones // J. Antimicrob. Chemoter. 1999. Vol. 43, Suppl. B. P. 1-11.
97. Мокрушина Г.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) // Хим.-фармац. журн. 1995. Т. 29, N 9. С. 5-19.
98. J.P. Michael. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 1994. - Vol. 11. P. 163.
99. Synthesis and antibacterial activity of 7-substituted-1-ethyl(2-fluoro-ethyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4- oxoquinoline-3-carboxylic acid / Yan L, Xu B, Ma Z, Zhu Y, Yang Q. // Yao Xue Xue Bao. 1998. Vol.33, N 5. P. 392-395.
100. Jung J.C., Baek S., Park O.S. Synthesis and antibacterial activity of 2-substituted 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids // Farmaco. 2001. Vol. 56, N 9. P. 665-675.
101. Synthesis, antibacterial activity, and toxicity of 7-(isoindolin-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids. Discovery of the novel des-F(6)-quinolone antibacterial agent garenoxacin (T-3811 or BMS-284756) / Hayashi K, Takahata M, Kawamura Y, Todo Y. // Arzneimittelforschung. 2002. Vol.52, N 12. P. 903-913.
102. Synthesis and Antibacterial Evaluation of Certain Quinolone Derivatives / Yeh-Long Chen, Kuo-Chang Fang, Jia-Yuh Sheu et al. // J. Med. Chem. 2001. Vol.44, N 14. P. 2374 2377.
103. Synthesis and structure-activity relationships of 5-amino-6-fluoro-1-[(1R, 2S)-2-fluorocyclopropan-1-yl]-8-methylquinolonecarboxylic acid antibacterials having fluorinated 7-[(3R)-3-(1-aminocyclopropan-1-yl)pyrrolidin-1-yl] substituents / Inagaki H., Miyauchi S., Miyauchi R.N. et al. // J. Med. Chem. - 2003. Vol. 13, N 46(6). P. 1005-1015.
104. Quinolones: novel probes in antifilarial chemotheraphy / Srivastava S.K., Chauhan P.M., Bhaduri A.P. et al. // J. Med. Chem. 2000. Vol. 1, N 43 (11). Р. 2275-2279.
105. Studies on pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. XII. Synthesis and antibacterial activity of 6-chloro-1-cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid and analogues / Li XH, Tian ZM, Miao H et al. // Yao Xue Xue Bao. 1997. Vol. 32, N 11. P.844-851.
106. Foroumadi A., Soltani F., Moshafi M.H. Antituberculosis agents. VI. Activity of a new ciprofloxacin derivative against Mycobacterium avium and some drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis // Boll. Chim. Farm. 2002. Vol. 141, N 5. P. 394-396.
107. Synthesis of 7-thio-substituted 4-oxoquinoline-3-carboxylic acids with antibacterial activity / Nishimura Y, Hirose T, Okada H. et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1990. Vol. 38, N 8. P. 2190-2196.
108. Заявка 4230804 ФРГ, МКИ5 C 07 D 401/04, A 61 K 31/47. 7-Isoindolinyl-chinolon- und naphthyridonderivate / Phillips Thomas, Bartel Stephan, Krebs Andreas et al.; Bayer AG. N P 4230804.6; Заявл. 15.09.92; Опубл. 17.03.94.
109. Пат. 5935952 США, МПК6 A 61 K 31/37. Quinolone- or naphtyridone-carboxylic acid derivatives or their salts / Todo Yozo, Hajashi Kazuya, Tadahata Masahiro et al.; Toyama Chemical Co., Ltd. N 08/776711; Заявл. 04.08.95; Опубл. 10.08.99; НПК 514/230.
110. Пат. 5631256 США, МПК6 A