Стасишин Олександра Василівна. Клініко-імунологічна характеристика гемофілії з наявністю інгібітора

Краткое описание

Стасишин Олександра Василівна. Клініко-імунологічна характеристика гемофілії з наявністю інгібітора. : Дис... канд. наук: 14.01.31 2003

Стасишин О.В.Клініко-імунологічна характеристика гемофілії з наявністю інгібітора.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія.- Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2003.
У дисертації представлено результати вивчення частоти появи, характеру та клінічних проявів інгібітора до факторів зсідання VIII(IX) у хворих на гемофілію. Дослідженно популяції лімфоцитів та показники гуморального імунітету у цих хворих залежно від виявлення інгібітора. Виявлено особливості імунних розладів залежно від характеру інгібітора, відповіді імунної системи пацієнта на замісну терапію антигемофіліьними препаратами, інтенсивності, тривалості замісної трансфузійної терапії та виду застосованого препарату. Визначено особливості коагулологічних та імунологічних розладів у хворих на гемофілію з вовчаковим антикоагулянтом. Розроблено критерії лабораторної діагностики ВА у хворих на гемофілію А та диференційної діагностики у них нейтралізуючого інгібітора та ВА. З’ясовано частоту появи автоімунних маркерів, зокрема РФ та антитиреоїдних антитіл, у хворих з природженими коагулопатіями. Вивчено поширення вірусної інфекції та з’ясовано її роль у появі інгібіторних антитіл у цих хворих. Показано, що основним клінічним проявом вірусної інфекції у хворих на гемофілію є хронічний гепатит С та хронічний вірусний мікст-гепатит В+С.

У дисертаційній роботи наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у з’ясуванні патогенетичних механізмів, частоти, характеру і клінічних проявів виникнення інгібітора у хворих на гемофілію залежно від виду та інтенсивності замісної трансфузійної терапії, наявності вірусної інфекції та деяких автоімунних факторів.

Виникнення резистентності до замісної трансфузійної терапії, зумовленої розвитком інгібітора, та труднощі у виборі ефективних методів лікування вимагають вивчення закономірностей ризику розвитку інгібітора при гемофілії.

В основі імунного механізму виникнення інгібітора при гемофілії лежить, як алоімунізація хворих при проведенні замісної трансфузійної терапії, так і імунні розлади, зумовлені імуномодулюючою дією алогенних білків крові і вірусної інфекції.
Інгібітор до дефіцитного фактора виникає у 27 % хворих на гемофілію А і у 9,8 % хворих на гемофілію В; його частота залежить від важкості гемофілії (ступеню дефіциту фактора), що зумовлено інтенсивністю введення антигемофільних препаратів. Виділено три типи інгібітора, що з’являється під час трансфузійної терапії, залежно від його активності і типу імунної відповіді - транзиторний, слабореагуючий і сильнореагуючий.
Поява інгібітора у хворих на гемофілю виникає на фоні значних імунних порушень: зниженням вмісту Т- та В-лімфоцитів, Т-гелперів та Т-супресорів/цитотоксичних клітин, співвідношення Т-гелпери/Т-супресори, посиленням активації Т-клітин, підвищенням концентрації IgG, IgM, ЦІК, зниженням концентрації IgА.
Характер імунних порушень у хворих на гемофілію з інгібітором залежить від інтенсивності та виду замісної терапії, а також від типу інгібітора. При короткочасному введенні антигемофільних препаратів у помірних дозах спостерігається ефект імуномодуляції, а при довготривалому застосуванні у великих дозах препаратів виникають значніші імунні розлади та імуносупресія. Препарати високого ступеню очищення спричиняють більш значні імунні порушення, ніж препарати низького ступеню очищення.
У 4,5 % хворих на гемофілію А інгібіторна активність зумовлена наявністю вовчакового антикоагулянта, який має гальмівний вплив як на внутрішній, так і на зовнішній шлях тромбіногенезу і мімікрує нейтралізуючий інгібітор до дефіцитного фактора. Розроблено критерії діагностики вовчакового антикоагулянта при гемофілії А дозволяють провести його диференційну діагностику з нейтралізуючим інгібітором до фактора VIII. Наявність вовчакового антикоагулянта супроводжуються значними розладами імунограми.
У хворих на гемофілію спостерігається висока частота інфікування вірусами трансфузійного генезу (гепатитами В, С, D, цитомегаловірусом), яка досягає 95%. Встановлено залежність між важкістю коагулопатії і, отже, інтенсивністю замісної терапії, та частотою інфікування. Клінічними проявами вірусної інфекції у хворих на гемофілію найчастіше є хронічний гепатит С та хронічний мікст-гепатит В+С.
Наявність інгібітора у хворих на гемофілію часто поєднується з автоімунними маркерами, зокрема антитиреоїдними антитілами, ревматоїдним фактором, вовчаковим антикоагулянтом та з інфікуванням вірусом гепатиту С (HCV), що вказує на складні механізми розладів імунної толерантності.

Практичні рекомендації

Рекомендовано проводити визначення інгібіторних антитіл до фактора VIII(IX) у хворих на гемофілію у плановому порядку до початку лікування, під час курсу інтенсивної замісної терапії та один раз на тиждень, починаючи з 7-го дня від початку лікування, при появі ознак резистентності до антигемофільних препаратів. Хворим, в анамнезі яких був виявлений інгібітор, дослідження необхідно проводити у плановому порядку двічі на рік незалежно від наявності геморагічних проявів.
У хворих з виявленою інгібіторною активністю необхідно проводити дослідження на наявність ВА для диференційної діагностики нейтралізуючого інгібітора та антифосфоліпідних антитіл.
Доцільно проводити імунологічний моніторинг у хворих на гемофілію з інгібітором (визначення популяції лімфоцитів, імуноглобулінів, вірусних маркерів, автоімунних факторів) для встановлення характеру і глибини імунних розладів з метою вирішення лікувальної тактики, зокрема, імунокорекції.
Хворі на гемофілію потребують регулярного спостереження за наявністю вірусних маркерів гепатитів В, С, D та інших інфекцій за біохімічними показниками для профілактики і лікування вірусного ураження печінки