Яценко Людмила Дмитрівна. Протипухлинні властивості поліплатиллену та ефективність його застосування при лікуванні хворих на розповсюджені форми раку шлунка, підшлункової залози, легені (експериментальне і клінічне дослідження)

Краткое описание

Яценко Людмила Дмитрівна. Протипухлинні властивості поліплатиллену та ефективність його застосування при лікуванні хворих на розповсюджені форми раку шлунка, підшлункової залози, легені (експериментальне і клінічне дослідження). : Дис... д-ра наук: 14.01.07 2009

Яценко Л.Д. Протипухлинні властивості поліплатиллену та ефективність його застосування при лікуванні хворих на розповсюджені форми раку шлунка, підшлункової залози, легені (експериментальне і клінічне дослідження). Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 онкологія. Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. КавецькогоНАН України, Київ, 2009.
Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності лікування хворих шляхом включення в схеми терапії нового вітчизняного платиновмісного препарату на ДНК носії поліплатиллену (ППЛ). В експериментальних дослідженняхin vitroна 6 лініях культур клітин тварин та людини встановлено високу антипроліферативну дію низькотоксичного препарату поліплатиллену, яка реалізується шляхом блокування проліферації клітин у G1-S фазах клітинного циклу. Доведена його значна протипухлинна активність і низька токсичність у дослідженняхin vivoна 2 моделях лейкемій і 4 моделях солідних пухлин. Результати клінічного дослідження показали високу протипухлинну активність, низьку загальну токсичність ППЛ порівняно з цисплатиною та іншими протипухлинними препаратами. Розроблені дози і режими застосування ППЛ. Виявлений позитивний вплив ППЛ на ефективність лікування 266 хворих на поширені форми раку легені: збільшення середньої виживаності на 4,2 міс., медіани виживаності на 3,5 міс., однорічної виживаності на 21% порівняно з групою хворих, пролікованих відомими хіміопрепаратами (група контролю). У пацієнтів на поширені форми раку шлунка застосування ППЛ достовірно збільшує середню виживаність на 7,7 міс.; 1-річну виживаність на 18,5 %, 2-річну на 15 %. Частота зникнення асциту на 55 % більше у групі хворих на рак шлунка, пролікованих ППЛ. При лікуванні ППЛ хворих на поширені форми раку підшлункової залози відмічається достовірне збільшення середньої виживаності на 2,9 міс., медіани виживаності на 1,5 міс. та значне зменшення больового синдрому порівняно з групою контролю. Показники виживаності хворих з IV ст. на рак легені, шлунка, підшлункової залози дають змогу відійти від стереотипу ставлення до цих хворих як до безперспективних щодо подовження тривалості життя та покращення його якості.

У дисертаційній роботі на підставі еспериментальних та клінічних досліджень представлене нове рішення важливої науково-практичної проблеми клінічної онкології підвищення ефективності протипухлинної хіміотерапії шляхом розробки і застосування нового вітчизняного низькотоксичного платиновмісного препарату з пролонгованою дією поліплатиллену (ППЛ).
1. Встановлено на моделях клітинних культурin vitroвисокий антипроліферативний ефект низькотоксичного препарату ППЛ, який реалізується шляхом вибіркової дії на G1-S фази клітинного циклу. Доведено на моделях пухлинного ростуin vivoзначну протипухлинну активність, підтверджено низьку токсичність ППЛ, визначена його терапевтична доза та спектр протипухлинної дії.
2. Виявлено в клінічних дослідженнях високу протипухлинну активність ППЛ при значно менших проявах його токсичності порівняно з відомими платиновмісними та іншими протипухлинними препаратами. Встановлена низька гемато-, нефро-, ото-, нейротоксичність ППЛ забезпечує можливість проведення повноцінних курсів хіміотерапевтичного лікування у хворих, яким протипоказана стандартна протипухлинна терапія.
3. Доведено позитивний вплив ППЛ на виживаність хворих на розповсюджені форми раку легені: середня виживаність 10,3±0,8 міс. з медіаною виживаності 8,7 міс.; 1-річна виживаність 36,0±3,3%, 2-річна виживаність 16,1±2,8%. У хворих, що лікувались за стандартними схемами показники були нижчі і становили: середня виживаність 6,1±0,2 міс., медіана виживаності 5,2 міс., 1-річна виживаність 15,0±2,2%; 2-річна виживаність не спостерігалась (р<0,05).
4. Встановлено, що ефективність ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку легені не залежить від гістологічного типу пухлин. Відсутня вірогідна різниця між об’єктивним ефектом лікування хворих на дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легені (29,7% і 28,8%), з медіаною виживаності 10,9 міс. і 8,8 міс., середньою виживаністю 11,8±2,6 міс. і 10,1±0,8 міс. (р>0,05). Встановлена чутливість недрібноклітинного раку легені до терапії ППЛ вказує на доцільність його застосування в схемах лікування таких хворих.
5. Продемонстрована ефективність ППЛ у хворих на поширені форми раку легені як у режимах поліхіміотерапії, так і монохіміотерапії, про що свідчать показники об’єктивного ефекту 29,6% і 28,1% та середньої виживаності хворих 10,4±2,0 міс. і 9,5±1,5 міс. відповідно.
6. Доведено, що застосування променевої терапії в комбінації з ППЛ вірогідно не покращує показники ефективності лікування хворих на рак легені IIIB IV стадій: об’єктивний ефект 25,2% і 28,1%, медіана виживаності 6,7 міс. і 6,2 міс., середня виживаність 9,3±1,3 і 9,5±1,5 міс., 1-річна виживаність 28,0±4,8% і 25,5±5,8%, 2-річна виживаність 12,7±3,9% і 11,9±4,5% відповідно (р>0,05).
7. Доведено, що у хворих на поширені форми раку шлунка з відсутністю асциту, пролікованих ППЛ, спостерігається вірогідне збільшення середньої виживаності на 11,8 міс. (р<0,05), 1-річної виживаності на 23%, 2-річної на 19,6%; у хворих з наявністю асциту середня виживаність зростає на 4,2 міс. (р<0,05), 1-річна виживаність на 16%, 2-річна на 10,6%, порівняно з групою контролю. У хворих з проявами асциту після проведеного лікування спостерігається зменшення накопичення або відсутність асцитної рідини у 30% хворих, пролікованих цисплатином, і у 85% хворих, пролікованих ППЛ.
8. З’ясовано, що застосування ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку підшлункової залози збільшує середню виживаність на 2,9 міс., медіану виживаності на 1,5 міс. порівняно з групою контролю (р<0,05). У хворих основної групи спостерігається 1-річна виживаність (14,6%) при відсутності однорічної виживаності у групі контролю.
9. Підтверджена результатами морфологічних досліджень виражена протипухлинна активність ППЛ, яка у терапевтичних дозах не призводить до незворотніх змін у структурі внутрішніх органів. Морфологічні дослідження на ультраструктурному рівні свідчать про проникнення поліплатиллену у цитоплазму і ядра пухлинних клітин, що є підтвердженням дії даного препарату на генетичний апарат злоякісних клітин.
10. Показано, що висока протипухлинна активність і низька токсичність ППЛ при паліативному лікуванні хворих на рак легені, шлунка, підшлункової залози значно покращує якість їх життя завдяки зменшенню симптомів, повязаних з впливом протипухлинної терапії. Застосування схем з включенням ППЛ не потребує терапії супроводу та методів гіпергідратації, які є обовязковими при лікуванні препаратами платини.
11. Доведено, що покращення показників виживаності хворих на рак легені, шлунка, підшлункової залози IV стадії, пролікованих ППЛ, дають змогу відійти від стереотипу ставлення до таких хворих як безперспективних щодо можливостей вірогідного подовження тривалості життя та покращення його якості.
12. Результати проведених експериментальних і клінічних досліджень свідчать, що ППЛ є ефективним протипухлинним платиновмісним препаратом. Розроблені дози, визначені режими та шляхи застосування ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку легені, шлунка і підшлункової залози можуть бути рекомендовані для включення до клінічних протоколів лікування хворих.