КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ В СПОЛУЧЕННІ З ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЮ РЕФЛЮКСНОЮ ХВОРОБОЮ І ОЖИРІННЯМ

Короткий зміст

Матеріали і методи. Під нашим спостереженням перебували 108 хворих на ХП у стадії загострення у сполученні з ГЕРХ і ожирінням. Серед обстежених нами хворих було 64 (59,3%) жінки та 44 (40,7%) чоловіка. Вік хворих був від 35 до 63 років, однак переважав вік старше 40 років (в 89 хворих — 82,4%). Пацієнтів із тривалістю ХП менше 5 років було 15 (13,9%), від 5 до 10 років — 62 (57,4%), понад 10 років — 31 (28,7%).

У всіх наших пацієнтів діагностовано ожиріння аліментарно-конституціонального характеру. Ступінь ожиріння оцінювали за ІМТ (Дедов И.И., 2004). Ожиріння I ступеня (ІМТ 30,0–34,9 кг/м²) діагностували в 66 (61,1%) хворих, II ступеня (ІМТ 35,0–39,9 кг/м²) — в 32 (29,6%) хворих, III ступеня (ІМТ 40,0 кг/м² і більше) — в 10 (9,3%) хворих.

У всіх хворих мала місце супутня ГЕРХ із пептичним езофагітом. В 77 (71,3%) хворих езофагіт був неерозивним, в 27 (25,0%) хворих — ерозивним, в 4 (3,7%) хворих — ерозивно-виразковим. Стравохід Баррета виявлений в 5 (4,6%) хворих. Грижу стравохідного отвору діафрагми діагностовано в 30 (27,8%) хворих.

У наших хворих було діагностовано цілий ряд супутніх захворювань. Насамперед, у всіх хворих виявлено патологію печінки: в 40 (37,0%) хворих — алкогольний стеатогепатит, в 46 (42,6%) хворих — неалкогольний стеатогепатит, в 22 (20,4%) хворих — неспецифічний реактивний гепатит. У всіх випадках біохімічна активність гепатиту була мінімальною. Хворі з помірною й вираженою активністю гепатиту, а також хворі із цирозом печінки в дослідження не включалися. Ми також виключали хворих з маркерами реплікації вірусів гепатитів В і С.

В 68 (63,0%) хворих діагностовано супутню біліарну патологію. Так, в 16 (14,8%) хворих мала місце жовчнокам’яна хвороба, в 42 (38,9%) хворих — хронічний безкам’яний холецистит, переважно з наявністю біліарного сладжу (в 31 хворого), в 10 (9,3%) хворих — холестероз жовчного міхура. У всіх хворих із супутніми захворюваннями жовчних шляхів переважали клінічні симптоми загострення ХП, тому він був виставлений як основне захворювання. Хронічний гастродуоденіт діагностовано в 87 (80,6%) хворих, пептична виразка шлунка або дванадцятипалої кишки поза загостренням (ендоскопічно виявлені поствиразкові рубець і/або деформація, але не виразка) — в 14 (13,0%) хворих, хронічний ентерит і хронічний коліт — в 32 (29,6%) хворих. Було діагностовано також захворювання інших органів і систем: хронічний бронхіт — в 49 (45,4%) хворих, ішемічна хвороба серця — в 42 (38,9%) хворих, гіпертонічна хвороба — в 36 (33,3%) хворих, сечокам’яна хвороба — в 8 (7,4%) хворих, деформуючий остеоартроз — в 2 (1,8%) хворих. Перебіг всіх перерахованих вище супутніх захворювань був стабільним, вони перебували поза загостренням, не виникало необхідності в зміні лікування (крім стеатогепатиту).

Цукровий діабет діагностовано в 31 (28,7%) хворого: в 26 (24,1%) хворих — цукровий діабет II типу, в 5 (4,6%) хворих — інсулінозалежний цукровий діабет. У всіх випадках цукровий діабет II типу входив до складу метаболічного синдрому. Серед хворих на інсулінозалежний цукровий діабет в 3 (2,8%) пацієнтів він був панкреатогенним, тобто розвинувся значно пізніше клінічних проявів ХП, а в 2 (1,8%) пацієнтів захворювання розвинулося ще до ХП.

Ми обстежили також контрольну групу, що складалася з 30 практично здорових. Їх вік становив від 38 до 63 років. У контрольну групу ввійшли 18 (60,0%) жінок і 12 (40,0%) чоловіків. Тобто, стать і вік практично здорових були порівнянні зі статтю та віком хворих.

Для оцінки скарг хворих і результатів об'єктивного дослідження (болісності при пальпації) ми застосовували показник середнього ступеня тяжкості (ССТ) (Лях Ю.Є., 2006).

Вивчали активність панкреатичних ферментів у крові: б-амілази, Р-ізоамілази, ліпази. Крім того, досліджували вміст ІРТ у сироватці крові. Показники б-амілази й Р-ізоамілази вивчали за допомогою наборів Lachema (Чехія) на біохімічному аналізаторі Vitalab Flexor-2000 (Нідерланди). Для вивчення активності ліпази крові застосовували набори Sentinell (Італія), дослідження проводили на тому же біохімічному аналізаторі. Вивчення рівня ІРТ у сироватці крові виконували із застосуванням наборів CIS (Франція) на лічильнику гама-імпульсів «Гама-800» (Медапаратура, Україна) (Уманский В.Я., 2002; He andez С.А., 2005). У сечі досліджували активність б-амілази,
Р-ізоамілази натще, а показники б-амілази — ще й через 30 і 60 хвилин після прийому стандартного сніданку, що складався з 100 г білого хліба, 20 г вершкового масла, 100 г сиру, 200 мл чаю з 5 г цукру (Лендьел М.Ф., 1985). За допомогою показників б-амілази й обліку об’єму сечі до та після харчового навантаження ми обчислювали дебети уроамілази: Д1 (базальний), Д2 (через 30 хвилин після прийому сніданку), Д3 (через 60 хвилин після прийому сніданку); коефіцієнти індукції ендогенного панкреозиміну: К1 (через 30 хвилин після прийому сніданку) і К2 (через 60 хвилин після прийому сніданку) (Лендьел М.Ф., 1985). Показники б-амілази, Р-ізоамілази, ліпази, ІРТ крові, а також Д1, Д2, Д3, К1 і К2 визначали до й після стаціонарного лікування, тобто на 2–3-й день після надходження в клініку та на 30–31-й день.

Для виконання зондового дослідження зовнішньосекреторної функції ПЗ застосовували двоканальний гастродуоденальний зонд і еуфілін-кальцієвий тест (Губергриц Н.Б., 2000). Вивчали об’єм дуоденального вмісту й активність в ньому б-амілази, Р-ізоамілази, ліпази, трипсину до введення стимуляторів панкреатичної секреції (ба­зальна порція) і після їхнього введення (4 порції стимульованої секреції ПЗ). У всіх порціях визначали також вміст бікарбонатів. Показники б-амілази, Р-ізоамілази, ліпази досліджували тими ж методами, що й для оцінки їх активності в крові й сечі (див. вище). Активність трипсину в дуоденальному вмісті визначали методом Гросса, а вміст бікарбонатів — методом зворотного титрування (Богер М.М., 1982). Після визначення перерахованих вище показників у кожній порції обчислювали дебіт-годину бікарбонатів і ферментів (Губергриц Н.Б., 2000). Зондові дослідження ми виконували тільки перед випискою хворих із клініки, тому що на висоті загострення введення стимуляторів панкреатичної секреції може погіршити перебіг ХП (Dominguez-Munoz J.E., 2005).

Для вивчення ендокринної функції ПЗ до й після лікування вив­чали показники глюкози та імунореактивного інсуліну крові. Для визначення останнього використовували набори виробництва «ИБОХ», Білорусь; лічильник гама-імпульсів «Гама-800», фірми Медапаратура, Україна (Уманский В.Я., 2002).

Всім хворим проводили дослідження маркерів реплікації вірусів гепатитів В і С. При виявленні позитивних маркерів пацієнти в дослідження не включалися.

Всім хворим до й після лікування проводили сонографію ПЗ, а також ультразвукову гістографію в області голівки залози з аналізом показників L, N, K_gst (Губергриц Н.Б., 2002). Використовували апарат ALOKA SSD-630 (Японія).

При надходженні в клініку всім хворим та після закінчення лікування пацієнтам, що малі ерозивний або ерозивно-виразковий езофагіт, стравохід Баррета, проводили фіброезофагогастродуоденоскопію за допомогою ендоскопа Olympus GIF Q10 (Японія). До лікування хворим виконували біопсію слизової оболонки стравоходу.

Усім хворим до лікування проводилися базальна топографічна внутрішньошлункова рН-метрія та внутрішньостравохідне добове рН-моніторування за допомогою автономного ацидогастрометра «Гастроскан-24» (Росія). Базальна топографічна внутрішньошлункова рН-метрія дає можливість визначити стан кислотоутворюючої функції шлунка та орієнтовну площу кислотоутворення в шлунку. Внутрішньостравохідне рН-моніторування дозволило нам оцінити загальний час із рН у стравоході менше 4, загальну кількість гастроезофагеальних рефлюксів за добу, кількість рефлюксів тривалістю більше 5 хвилин, найбільшу тривалість рефлюксу.

При надходженні до стаціонару хворим проводили класичний сечовинний дихальний тест для діагностики хелікобактеріозу. Якщо тест виявлявся позитивним, то пацієнта до дослідження не включали, щоб виключити вплив Helicobacter pylori на шлункову секрецію та гістологічну картину слизової оболонки шлунка.

Якість життя оцінювали за допомогою опитувача SF-36 (Новик А.А., 1999; Forsmark C.E., 2006; Pezzilli R., 2005, 2007) до та після лікування в клініці, а також через рік амбулаторного спостереження.

Хворих після виписки із клініки спостерігали протягом року, після чого оцінювали не тільки якість життя, але й частоту загострень ХП, а також виконували фіброезофагогастродуоденоскопію (тільки тим хворим, у яких при надходженні в клініку були виявлені ерозії, виразки стравоходу й/або стравохід Баррета), вираховували ІМТ.

Залежно від варіанта лікування пацієнти були розділені на 2 групи: основну групу й групу порівняння. У групу порівняння ввійшло 52 пацієнта, які одержували тільки базисну терапію. Пацієнти основної групи (56 хворих) крім базисного лікування одержували сомілазу по 1 таблетці 3 рази на день на початку їжі 28–30 днів, нексіум по 40 мг/добу вранці за 15–20 хвилин до їжі 30 днів, мукоза композитум 2,2 мл внутрішньом’язово 1 раз в 3 дні №10. Хворим основної групи такі курси лікування повторювали через кожні 3 місяці. Таким чином, ці пацієнти протягом року одержали по 4 курси лікування сомілазою, нексіумом і мукоза композитум.

Базисна терапія, яку одержували хворі основної групи й пацієнти групи порівняння, включала дієту №5п за М. І. Певзнером, анти­бактеріальні засоби (зінацеф і/або метронідазол), гастрокінетики (мотіліум), селективний спазмолітик (дуспаталін), інфузійну терапію (реополіглюкін), а при необхідності лікування доповнювали анальгетиками (анальгіном, баралгіном та ін.). Крім того, всі хворі одержували ессенціале Н per os. Всі препарати базисної групи призначали в загальноприйнятих дозах.

Як ферментний препарат хворі групи порівняння одержували панкреатин по 2 таблетки 3 рази в день (а хворі основної групи, як було зазначено вище, — сомілазу), як антисекреторний засіб — омепразол 40 мг/доб (а хворі основної групи — езомепразол).

При статистичній обробці матеріалу обчислювалися середня арифметична (М), її помилка (m), середнє квадратичне відхилення (s). При вивченні можливого взаємозв'язку між двома вибірками, для оцінки його ступеня визначався коефіцієнт лінійної кореляції (r) та непрямої кореляції (h). Достовірність відмінностей середніх величин двох вибірок оцінювали на підставі критерію Ст'юдента (t) з урахуванням його параметрів, прийнятих у медико-біологічних дослідженнях. Виконували кластерний аналіз (Лапач С.Н., 2000; Лях Ю.Е., 2006). Статистична обробка отриманих даних виконувалася на комп'ютері ІВМ РС Pentium III з використанням стандартних пакетів програм Microsoft Exсеl.

Отримані результати та їх обговорення. Основними скаргами хворих, що страждали на ХП у сполученні з ГЕРХ і ожирінням, були біль і диспепсія, ступінь яких був подібним.

В 89,8% випадків біль був інтенсивним або помірним, в 52,8% випадків локалізувався в епігастрії та лівому підребер'ї, в 57,4% випадків іррадіював за типом «лівого напівпоясу». В 62,0% випадків біль зменшувався або усувався прийомом антисекреторних засобів.

В 87,0% випадків диспепсичні явища були вираженими або помірними. Найчастіші прояви диспепсії — печія (у всіх хворих) і відрижка кислим (в 56,5% випадків), а також відрижка повітрям і з'їденою їжею (в 66,7% випадків).

Для хворих із поєднаною патологією було характерним «відхилення» у кров панкреатоспецифічних ферментів (Р-ізоамілази, трипсину), збереження нормальних співвідношень між дебітами уроамілази й коефіцієнтами індукції ендогенного панкреозиміну після харчової стимуляції. Стеаторея мала місце тільки в 5,6% випадків, зниження показників фекального еластазного тесту виявлялися в 51,9% випадків (важку панкреатичну недостатність за даними цього тесту встановлено тільки в 4,6% випадків). За результатами зондового дослідження характерним було зниження об’єму стимульованої панкреатичної секреції, дебіт-години трипсину та Р-ізоамілази. Найбільш характерними типами зовнішньої секреції ПЗ були верхній обтураційний (36,1%) і гіперсекреторний (25,9%).

При сонографії ПЗ у хворих на ХП у сполученні з ГЕРХ і ожирінням в 32,4% випадків визначалося збільшення ПЗ або її частини, в 50,0% випадків — нечіткість контурів, в 62,0% випадків — нерівність контурів залози. Частота зниження ехогенності була вище, ніж частота підвищення ехогенності ПЗ (відповідно 56,6% і 35,2%). Кальцифікати в тканині ПЗ виявлялися тільки в 29,6% випадків (у хворих на алкогольний ХП).

За результатами ультразвукової гістографії в області голівки ПЗ характерним було зниження показників L, N і K_gst.

У хворих на ХП у стадії загострення в сполученні з ГЕРХ і ожирінням у всіх випадках ендоскопічно визначався пептичний езофагіт: в 71,3% випадків езофагіт неерозивний, в 25,0% випадків — ерозивний і в 3,7% випадків — ерозивно-виразковий. Стравохід Баррета
розвивався в 4,6% випадків. Грижа стравохідного отвору діафрагми мала місце в 27,8% випадків, дуоденогастральний рефлюкс — в 35,0% випадків.

У пацієнтів із сполученими захворюваннями переважала гіперацидність, яка виявлялася в 82,4% випадків, причому частіше гіперацидність була значною, селективною.

Загальний час із рН у стравоході нижче 4, загальна кількість гастроезофагеальних рефлюксов за добу, число рефлюксів тривалістю більше 5 хвилин, а також найбільша тривалість рефлюксу у хворих, що страждали на ХП у сполученні з ГЕРХ і ожирінням, були істотно більше, ніж у практично здорових.

При гістологічному дослідженні у хворих на неерозивний езофагіт характерними є ознаки хронічного запалення з проліферацією епітелію, переважно лімфоцитарною інфільтрацією. За наявності виразок слизової оболонки стравоходу виявляються дефекти цієї слизової з наявністю ексудату з великою кількістю поліморфноядерних лейкоцитів, а також грануляційної тканини у дні виразки. За допомогою PAS-реакції виявляється накопичення муцину в циліндричному епітелію шлунка та гранул глікогену в багатошаровому епітелії стравоходу. Стравохід Баррета діагностовано у 5 (4,6%) хворих. У хворих із сполученою патологією можлива також зміна слизової оболонки стравоходу на слизову оболонку шлунка.

У хворих на ХП на тлі ГЕРХ і ожиріння були вірогідно знижені показники якості життя, які характеризують як фізичне, так і психічне здоров'я.

Клінічні, лабораторні, інструментальні дані у хворих із сполученими захворюваннями корелювали між собою, а також з показниками якості життя пацієнтів. Ступінь ожиріння збільшував феномен «відхилення» ферментів у кров і важкість ГЕРХ. На патогенез та інтенсивність клінічних проявів як ХП, так і ГЕРХ у хворих із сполученими захворюваннями впливала ступінь підвищення шлункової секреції.

Лікування хворих із сполученням ХП, ГЕРХ і ожиріння із включенням нексіуму, сомілази та мукоза композитум мало цілий ряд переваг перед традиційною терапією. Частота зникнення або зменшення болю в животі після проведення основного варіанта лікування була в 1,26 рази більша, ніж у групі порівняння, а ССТ больового синдрому перед випискою із стаціонару в основній групі став в 1,30 рази нижче, ніж у групі порівняння.

ССТ диспепсії після терапії із включенням нексіума, сомілази й мукоза композитум був в 1,27 рази нижчим, ніж після лікування омепразолом і панкреатином. Астенія після традиційного лікування була в 1,80 рази вищою, ніж після запропонованої нами терапії.

За результатами фекального еластазного тесту, а також за даними копроскопії включення в терапію нексіума, сомілази та мукоза композитум сприяло достовірному поліпшенню зовнішньосекреторної функції ПЗ. Крім того, таке лікування ефективно пригнічувало феномен «відхилення» у кров панкреатоспецифічних ферментів — Р-ізоамілази, ІРТ; сприяло корекції реакції панкреатичної секреції на харчову стимуляцію (достовірне зниження Д2 і К1); а також, нормалізації об’єму дуоденального вмісту й дебіт-години Р-ізоамілази за даними зондового дослідження панкреатичної секреції. Основний варіант лікування сприяв зниженню частоти верхнього обтураційного й гіперсекреторного типів панкреатичної секреції (відповідно в 1,39 і 1,67 рази в порівнянні з пацієнтами, які отримували традиційну терапію). Нормальний тип зовнішньої секреції ПЗ у результаті лікування з використанням нексіума, сомілази й мукоза композитум формувався в 19,6% випадків, що в 10,30 рази частіше, ніж під впливом загально­прийнятої терапії.

Під впливом основного варіанта лікування стали рідше, ніж під впливом традиційної терапії, визначатися збільшення ПЗ або її частини, нечіткість і нерівність контурів, зниження ехогенності ПЗ. Перевага лікування із включенням нексіума, сомілази й мукоза композитума відбилася також у збільшенні частоти нормалізації ехогенності ПЗ. Основний варіант терапії сприяв достовірному поліпшенню по­казників ультразвукової гістографії ПЗ.

Основний варіант терапії за результатами ендоскопічного до­слідження був в 1,59 рази ефективнішим щодо лікування ерозій і виразок при пептичному езофагіті у хворих із сполученою патологією, ніж традиційне лікування.

Всі показники якості життя, що характеризують і фізичне, і психічне здоров'я, після лікування у хворих основної групи були істотно вище, ніж у хворих групи порівняння.

Після року катамнестичного спостереження з'ясувалося, що у хворих основної групи вірогідно рідше розвивалися загострення ХП, більш стійкими були результати лікування пептичного езофагіту, частіше досягалося зниження ІМТ, істотно кращою була якість життя пацієнтів за шкалами болю, загального здоров'я, життєздатності й соціального функціонування.

ВИСНОВКИ

У дисертації вирішено суттєве наукове та практичне завдання для внутрішніх хвороб — підвищення ефективності лікування ХП в сполученні з ГЕРХ та ожирінням на підставі використання комбінації загальноприйнятої терапії з нексіумом, сомілазою та мукоза композитум.

1.    В клінічній картині ХП в сполученні з ГЕРХ та ожирінням домінують больовий та диспепсичний синдроми, ступінь яких подібний. В 89,8% випадків біль, в 87,0% випадків диспепсія виражені або помірні. Найчастіші прояви диспепсії — печія (у всіх хворих) та відрижка кислим (в 56,5% випадків).

2.    Для хворих із поєднаною патологією характерно «відхилення» у кров панкреатоспецифічних ферментів (Р-ізоамілази, трипсину), збереження нормальних співвідношень між дебітами уроамілази й коефіцієнтами індукції ендогенного панкреозиміну після харчової стимуляції. Стеаторея має місце тільки в 5,6% випадків, зниження показників фекального еластазного тесту виявляється в 51,9% випадків. За результатами зондового дослідження характерне зниження об’єму стимульованої панкреатичної секреції, дебіт-години трипсину й Р-ізоамілази. Найбільш характерними типами зовнішньої секреції ПЗ є верхній обтураційний (36,1%) і гіперсекреторний (25,9%).

3.    При сонографії ПЗ у хворих на ХП у сполученні з ГЕРХ і ожирінням в 32,4% випадків визначається збільшення ПЗ або її частини, в 50,0% випадків — нечіткість контурів, в 62,0% випадків — нерівність контурів залози. Частота зниження ехогенності вище, ніж частота підвищення ехогенності ПЗ (відповідно 56,6% і 35,2%). Каль­цифікати в тканині ПЗ виявляються тільки в 29,6% випадків (у хворих на алкогольний ХП). За результатами ультразвукової гістографії в області голівки ПЗ характерне зниження показників L, N і K_gst.

4.    У хворих на ХП у стадії загострення в сполученні з ГЕРХ і ожирінням у всіх випадках ендоскопічно визначається пептичний езофагіт: в 71,3% випадків езофагіт неерозивний, в 25,0% випадків — ерозивний і в 3,7% випадків — ерозивно-виразковий. Стравохід Баррета розвивається в 4,6% випадків. Грижа стравохідного отвору діафрагми має місце в 27,8% випадків, дуоденогастральний рефлюкс — в 35,0% випадків. У пацієнтів із сполученими захворюваннями переважає гіперацидність, яка виявляється в 82,4% випадків, причому частіше гіперацидність значна, селективна.

5.    У хворих на ХП на тлі ГЕРХ і ожиріння вірогідно знижені показники якості життя, які характеризують як фізичне, так і психічне здоров'я.

6.    Клінічні, лабораторні, інструментальні дані у хворих із сполученими захворюваннями корелюють між собою, а також з показниками якості життя пацієнтів. Підвищення ступеня ожиріння збільшує феномен «відхилення» ферментів у кров і важкість ГЕРХ. На патогенез та інтенсивність клінічних проявів як ХП, так і ГЕРХ у хворих із сполученими захворюваннями впливає ступінь підвищення шлункової секреції.

7.    Включення нексіума, сомілази та мукоза композитум в комплексне лікування сполученої патології сприяє тому, що частота зникнення або зменшення болю в животі в 1,26 рази більша, а вираженість диспепсії стає в 1,27 рази нижче, ніж після традиційного лікування. Запропонована нами терапія сприяє більш ефективному пригніченню «відхилення» ферментів у кров, зменшенню частоти верхнього обтураційного і гіперсекреторного типів панкреатичної секреції; в 19,6% випадків формується нормальний тип зовнішньої секреції ПЗ. Лікування із використанням нексіума, сомілази та мукоза композитум є в 1,59 рази ефективнішим відносно лікування ерозій та виразок стравоходу, вірогідно краще, ніж загальноприйнята терапія, впливає на сонографічну картину ПЗ, якість життя хворих та подальший перебіг ХП.