| Короткий зміст: | Матеріали і методи дослідження. В дослідження увійшло 372 хворих з первинним мозковим ішемічним інсультом (МІІ) та 103 хворих з повторним МІІ, які перебували на лікуванні та/або обстеженні в неврологічному відділенні МКЛ №4 та у відділенні цереброваскулярної патології і неврологічному відділенні Центральної міської клінічної лікарні м. Києва (нині Олександрівська клінічна лікарня) у період 2004-2008 рр.
Серед 372 хворих 198 (53,2%) чоловіків та 174 (46,8%) жінки, середній вік хворих – (68,27±10,43) року. Для більшості хворих (297 (79,9%)) віковий діапазон становив 55-84 роки. За середнім віком чоловіки та жінки не відрізнялися, також не виявлено достовірних відмінностей у розподілі чоловіків і жінок за віковими групами.
З 372 хворих з первинним МІІ в процесі спостереження не отримано інформацію про 10 осіб (цензуровані дані). Повторний МІІ за 3 роки спостереження діагностовано в 70 хворих. У цих хворих ми проспективно досліджували вплив різних чинників ризику на виникнення повторного інсульту, а також вивчали результати вторинної профілактики.
Для визначення особливостей клінічних проявів повторного МІІ залежно від підтипу було сформовано групу хворих з повторним інсультом. До цієї групи ввійшов 61 хворий з основної групи (372 хворих з первинним інсультом) та 42 хворих, яких вперше було госпіталізовано.
Про дотримання призначеної схеми лікування дізнавалися шляхом опитування хворих та їхніх родичів у перший рік щомісячно, в подальшому кожні 3 місяці до кінця дослідження. Застосовували як амбулаторний огляд, так і анкетування та телефонне інтерв’ю.
У групі хворих з повторним МІІ (103 особи) чоловіків було 59 (57,3%), жінок – 44 (42,7%). Вік хворих – від 44 до 86 років, у середньому – (71,12±0,78) року. Середній вік жінок дорівнював (70,48±1,19) року, чоловіків – (71,59±1,05) року.
Встановлення діагнозу МІІ та визначення його підтипу проводили з урахуванням даних анамнезу, особливостей неврологічної клінічної картини, даних лабораторних методів дослідження (загальноклінічні аналізи крові та сечі, біохімічне дослідження крові, коагулограма) дослідження очного дна, спіральної комп’ютерної (СКТ) і магнітно-резонансної (МРТ) томографії головного мозку, ультразвукової допплерографії магістральних артерій голови (УЗДГ). Вибірково проводили дуплексне допплерівське сканування (ДДС) та ехокардіографію. Визначення патогенетичного підтипу проводили за ТОАSТ критеріями (Adams H.P., 1993).
Обстеження проводили за єдиною схемою з використанням стандартизованих карт, дані яких заносили в комп’ютерну базу даних з використанням програми Microsoft Access 2000.
Тяжкість неврологічного дефіциту оцінювали в динаміці за шкалою Національного інституту здоров’я США – NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) (Odderson I.R., 1999); Контроль тяжкості перебігу та неврологічного статусу проводили на 1-, 3-, 7-, 14- та 21-у добу гострого періоду. Рівень повсякденної життєвої активності та функціональні наслідки оцінювали за модифікованою шкалою Ренкіна (МШР) (Sulter G. et al., 1999). Вміст автоантитіл до гліального антигену S-100 та нейронспецифічної єнолази (НСЄ) визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу (ІФА) за методикою
Т.М. Черенько (1989), рівень С-РП та ІЛ-6 у сироватці крові – методом кількісного твердофазного ІФА з використанням комерційних наборів.
Для лікування хворих застосовували традиційну диференційовану терапію, яка передбачала призначення антитромботичних та антиагрегантних (у разі атеротромботичного (АТТ) та лакунарного (ЛАК) інсульту) препаратів та антикоагулянтів (у разі кардіоемболічного (КЕ) інсульту або прогресуючого перебіг АТТ інсульту за винятком випадків з великим вогнищем ураження) та нейропротекцію.
Результати досліджень та їх обговорення. АТТ підтип первинного МІІ діагностовано у 151 (40,6%) хворого, КЕ – у 102 (27,4%), ЛАК – у 75 (20,2%). У 44 (11,8%) пацієнтів не вдалося чітко встановити природу інсульту та визначити певний підтип.
За період спостереження померло 115 (30,9%) хворих, з них 42 (36,5%) – внаслідок церебральних причин або через ускладнення від іммобілізації внаслідок інсульту, 37 (32,2%) – від серцево-судинних недостатності. Летальні наслідки у 21 (18,3%) випадку не були пов’язані з ураженням серця і судин. Смертність у разі первинного АТТ інсульту становила 37,4% (43 хворих), у разі КЕ – 40% (46), у разі ЛАК – 10,4% (12), у разі невизначеного (НВ) інсульту – 12,2% (14). Найчастіше летальні випадки виникали в перші 30 діб після МІІ. Виявлено, що летальність після інсульту була пов’язана з патогенетичним механізмом його розвитку. Встановлено суттєву (р=0,001) різницю у кумулятивних частотах виживання протягом 3 років між хворими з ЛАК та КЕ інсультом.
Після виключення з аналізу хворих, які померли протягом перших 30 діб, найбільшу частоту кумулятивної смертності в кінці періоду спостереження зафіксовано у разі КЕ інсульту (32%), найменшу – у разі ЛАК інсульту (16%). Досить великий ризик смерті зберігався для хворих з НВ інсультом (24%).
Показники смертності певною мірою були пов’язані з віком хворих. Виявлено достовірний корелятивний зв’язок між віком та летальними наслідками в межах 0,357-0,398 незалежно від патогенетичного підтипу МІІ. Аналіз виживаності за методом Каплана–Мейєра засвідчив, що в групі хворих віком 45-59 років виживаність була найбільшою (91%), а у віковій групі 75-90 років – найменшою (54%; р<0,05). Ця закономірність простежувалася незалежно від підтипу МІІ і статі хворих.
За допомогою методу пропорційних ризиків Кокса визначено, що лише підтип інсульту та вік хворих були незалежними предикторами трирічної летальності.
Протягом 3 років у 70 (18,8%) хворих зареєстровано рецидиви ішемічного інсульту: у разі АТТ інсульту – у 28 (40,0%), у разі КЕ інсульту – у 19 (27,1%), у разі ЛАК інсульту – у 15 (21,4%), у разі НВ – у 8 (11,4%). Частота рецидивів залежала від строку спостереження і була найвищою в перший рік після інсульту (13%). Найвищі показники рецидиву за перший рік мали хворі з АТТ та КЕ інсультом (14,7 та 13,2% відповідно), найменший – з ЛАК інсультом (6,7%; р<0,05). У 34,3% випадків виявлено зміну підтипу інсульту у разі виникнення повторних мозкових подій. Найменше змін спостерігали у разі первинного КЕ інсульту (21,1%), найбільше – у разі ЛАК інсульту (66,7%).
Вивчено низку чинників ризику виникнення первинного МІІ для визначення їх значущості щодо ризику виникнення повторних ішемічних мозкових подій, а саме: стать, вік, індекс маси тіла (ІМТ)
> 27 кг/м2, АГ, цукровий діабет 2 типу, паління, зловживання алкоголем, ішемічна хвороба серця (ІХС), транзиторна ішемічна атака (ТІА), миготлива аритмія (МА), стеноз внутрішньої сонної артерії (ВСА) понад 50%.
З 11 факторів ризику повторного МІІ за 3 роки спостереження лише три (вік понад 75 років, наявність АГ та паління) виявилися достовірно значущими незалежно від підтипу інсульту. Не виявлено зв’язку між статтю та рецидивом МІІ.
Виявилося, що певному патогенетичному підтипу МІІ був притаманний специфічний набір факторів ризику. Перераховані вище чинники (вік понад 75 років, наявність АГ та паління) були значущими для АТТ підтипу, АГ, паління та миготлива аритмія – для КЕ інсульту, ІМТ > 27 кг/м2 та цукровий діабет – для ЛАК інсульту. Жоден з аналізованих факторів ризику не виявився достовірно значущим щодо повторності у разі первинного НВ інсульту.
У проспективному дослідженні було вивчено зв’язок деяких показників (гемостатичних та запальних маркерів: вміст фібриногену в плазмі крові, гематокрит, кількість лейкоцитів, температура тіла, вміст С-РП, ІЛ-6, автоантитіл до НСЄ, S-100) з розвитком повторного МІІ. З досліджених показників достовірний кореляційний зв’язок з повторним інсультом незалежно від підтипу МІІ виявлено лише для С-РП, ІЛ-6, антитіл до НСЄ, S-100, тому саме ці показники ми обрали для подальшого дослідження.
Середній вміст С-РП, ІЛ-6 та нейроавтоантитіл був достовірно більшим за аналогічні контрольні значення у разі інсульту. Порівняння середніх концентрацій маркерів запалення та автоантитіл у хворих з рецидивом МІІ та без такого виявило лише тенденцію до їх збільшення у разі рецидиву незалежно від його підтипу (всі р>0,05).
Враховуючи цей факт, а також значні коливання вмісту показників запалення, ми застосували загальноприйнятий у таких випадках підхід, який передбачає поділ концентрацій на терцилі значень.
Частота повторного МІІ протягом 3 років істотно збільшувалась у хворих з рівнями С-РП та ІЛ-6, а також нейроспецифічних антитіл вищими за третій терциль.
Ризик повторного МІІ був достовірно більшим у хворих, які мали значення показників вище за третій терциль: для С-РП – у 1,683 разу (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,041-2,423), для ІЛ-6 – у 2,4 разу (95% ДІ 1,577-3,652), для антитіл до НСЄ – у 1,397 разу (95% ДІ 1,022-2,135), для антитіл до S-100 – у 1,592 разу (95% ДІ 1,039-2,695).
Було проаналізовано частоту виникнення повторного МІІ на тлі попереднього АТТ, КЕ, ЛАК інсульту та її зв’язок з вмістом маркерів запалення і нейроавтоантитіл у гострому періоді.
У разі АТТ інсульту частота рецидиву МІІ через 3 роки у хворих з високими значеннями досліджуваних показників була більшою порівняно з хворими, в яких їх вміст був нижчим за третій терциль. Так, у хворих з вмістом С-РП у межах найвищого терциля (11,2-48,3) мг/л) частота повторного МІІ становила 34,2% проти 13,9% у хворих з величиною цього показника, нижчою за третій терциль (р=0,025); для ІЛ-6 – відповідно 35,2 і 13,7% (р=0,048); для антитіл до НСЄ – 28,1 і 16,6% (р=0,092). Рівень антинейрональних антитіл не впливав на ймовірність повторної судинної події у разі АТТ інсульту на відміну від антигліальних антитіл.
На відміну від АТТ інсульту у разі КЕ підтипу не виявлено достовірних відмінностей у трирічній частоті повторного МІІ для жодного з аналізованих показників.
Звертає увагу факт більше ніж втричі частішого розвитку повторного МІІ у разі високого вмісту С-РП та ІЛ-6 у хворих з ЛАК інсультом. Так, у хворих з показниками С-РП у межах найвищого терциля трирічна частота повторного МІІ становила 49,1% проти 15,2% у хворих з показниками С-РП, нижчими за третій терциль (р=0,007), для ІЛ-6 – відповідно 54,2 і 15,2% (р=0,001).
У разі НВ підтипу інсульту достовірні відмінності у трирічній частоті рецидивів виявлено лише у хворих з підвищеним вмістом автоантитіл до НСЄ – 50,0 проти 14,6% у хворих з низькими значеннями цього показника (нижчими за третій терциль).
Порівняння первинного та повторного МІІ залежно від патогенетичного підтипу (при аналізі незалежних груп) за розподілом хворих за статтю відмінностей не виявило (р=0,456). Натомість середній вік у хворих з повторним МІІ був достовірно більшим – (71,12±0,54) проти (68,27±0,78) року (р=0,01). Не виявлено достовірної різниці між первинним і повторним МІІ за співвідношенням патогенетичних підтипів (р=0,887).
Хворі з повторним АТТ підтипом були достовірно старіші за таких з первинним МІІ – (69,33±1,29) проти (65,33±0,86) року. Частка хворих, які страждали на АГ, у разі первинного інсульту становила 60,9%, у разі рецидивного – 84,6% (р=0,005). Відсоток хворих з тяжкими руховими розладами у разі повторного АТТ інсульту був більший порівняно з хворими з первинним МІІ (95 (62,9%) проти 17 (43,6%) (р=0,032). Також частіше констатували прояви “лобової психіки” та псевдобульбарний синдром у хворих з повторним АТТ інсультом порівняно з первинним – 22 (56,4%) проти 57 (37,7%) (р=0,042).
У разі повторного МІІ в судинах ВББ басейну значно частіше порівняно з первинним виявляли вогнища в стовбурі мозку (51,3 та 33% випадків відповідно), (р=0,039).
Збільшувалась частка хворих з тяжким неврологічним дефіцитом (69,2 проти 41,1%) (р=0,005) у разі повторного АТТ. Суттєво гіршим був ступінь функціонального відновлення неврологічного стану у разі повторного АТТ інсульту, про що свідчила більша кількість випадків тяжкої інвалідності (4-5 балів за МШР) у кінці гострого періоду (54 проти 36% у разі первинного) та більша частка хворих із зниженням інтелектуально-мнестичних функцій (84 та 63% відповідно).
При КЕ підтипі миготливу аритмію частіше спостерігали у хворих з повторним КЕ інсультом (75,9 проти 52,9% при первинному МІІ). Традиційний фактор ризику інсульту – артеріальну гіпертензію (АГ) визначали рідше, ніж у разі АТТ або ЛАК інсульту: у 45 (44,1%) хворих з первинним КЕ інсультом та у 17 (58,6%) – з повторним (р=0,208). У разі первинного КЕ інсульту частота паління була меншою, ніж у разі АТТ інсульту (38 (37,3%) хворих), тоді як у разі повторного КЕ таких пацієнтів було більше (17 (58,6%); р=0,040).
Ознаки територіального інфаркту частіше виявляли у разі повторного КЕ інсульту (31,4 проти 27,8%), збільшувалася частка хворих з тяжким неврологічним дефіцитом (72,4 проти 46,1%) та зменшувалась частка хворих з легким неврологічними розладами (6,9 проти 9,8; р=0,041).
Не виявлено достовірної різниці у середньому віці хворих з первинним та повторним ЛАК інсультом ((73,71±1,19) та (71,85±0,87) року відповідно, р=0,272).
АГ була найчастішим чинником ризику у хворих з ЛАК інсультом: у 22 (91,7%) хворих з повторним ЛАК інсультом порівняно з 54 (72%) у разі первинного МІІ (р=0,047). Цукровий діабет 2 типу визначали частіше у хворих з повторним інсультом порівняно з хворими з первинним (54,2 проти 32,0%; р=0,049). За локалізацією вогнища інфаркту хворі з первинним та повторним ЛАК інсультом суттєво не відрізнялись за винятком достовірно частішої локалізації інфаркту мозку в ділянці базальних гангліїв при повторному ЛАК інсульті, ніж при первинному ((5 (20,8%) випадків проти 4 (5,3%), р=0,025).
Незалежно від підтипу для хворих з повторним МІІ в цілому характерний старший вік, тяжчі неврологічні розлади.
За результатами дослідження АГ виявилася універсальним (для всіх підтипів) модифікованим чинником ризику рецидиву МІІ протягом 3 років. АГ зареєстрована у 211 (56,7%) хворих з первинним МІІ, але антигіпертензивні препарати регулярно приймали лише 114 (54,0%) хворих. Ми проаналізували ефективність застосування гіпотензивної терапії. Комбінації інгібіторів АПФ з сечогінними препаратами приймали 63% хворих, бета-блокаторів з тіазидними діуретиками – 16%, антагоністів кальцію з діуретиками – 9%, інші комбінації препаратів – 7%, БРА II – 5%.
Частота рецидивів за 3 роки спостереження була суттєво більшою у хворих, які не дотримувалися антигіпертензивної терапії, порівняно з хворими, що регулярно приймали гіпотензивні препарати, – 42,9 і 20,9% відповідно (р=0,002).
Найбільший ризик повторного МІІ у разі не дотримання хворими гіпотензивної терапії спостерігався у випадку первинного КЕ інсульту – 56,7%, найменший – у разі НВ підтипу. Пи КЕ підтипі також найбільшим був ризик повторного МІІ у випадках дотримання хворими гіпотензивної терапії – 36,4%.
Недотримання антигіпертензивної терапії найбільше позначилося на хворих з первинним ЛАК та АТТ інсультом: у них ризик повторного МІІ був більшим порівняно з хворими, які отримували гіпотензивну терапію (у 2,79 разу (р=0,049) та у 2,03 разу (р=0,045) відповідно. Таким чином, незважаючи на проведення антигіпертензивної терапії, наприкінці третього року частота повторного інсульту становила 20,9%.
У пошуках можливих причин неефективності профілактичної дії гіпотензивної терапії досліджено зв’язок повторних судинних подій з факторами ризику. У хворих з АТТ підтипом достовірні кореляційні зв’язки виявлено для чотирьох чинників: С-РП (r=0,32), фібриногену (r=0,27), паління (r=0,26), стенозу ВСА понад 50% (r=0,28); у хворих з КЕ підтипом – для С-РП (r=0,30), фібриногену (r=0,31), паління (r=0,33), стенозу ВСА понад 50%, ІМТ понад 27 кг/м2 (r=0,28); у хворих з ЛАК підтипом – для С-РП (r=0,36), ІЛ-6 (r=0,37), паління (r=0,29), цукрового діабету 2 типу (r=0,29), антитіл до S-100 (r=0,28), ІМТ понад 27 кг/м2 (r=0,31).
Саме зв’язок С-РП з АГ і наслідками МІІ у хворих, які отримували гіпотензивну терапію ми вивчили більш детально.
У хворих з МІІ і супутньою АГ у разі повторного інсульту середній вміст С-РП (які досліджено при первинному МІІ) був достовірно більшим ((14,66±1,94) мг/л) порівняно з хворими, у яких рецидиву не було ((9,16±0,67) мг/л; р=0,032), незалежно від прийому гіпотензивних препаратів. У хворих з супутньою АГ та вмістом С-РП у межах третього терциля більшою була трирічна кумулятивна частота повторного МІІ (42,5 проти 20,3%; р=0,006).
Звертає увагу той факт, що гіпотензивна терапія менше впливала на частоту повторного МІІ (за 3 роки) у хворих з високим вмістом С-РП. Так, у разі її дотримання частота останнього становила 36,5%, у разі не дотримання – 46,5%, (р>0,05). Натомість у хворих із значеннями вмісту С-РП меншими за третій терциль, антигіпертензивна терапія виявилася високоефективною: 11,5% випадків рецидиву проти 32,0% у разі її недотримання (p<0,05).
Серед досліджуваних нами хворих з первинним МІІ 22 (19,3%) одночасно з гіпотензивною терапією отримували статини: аторвастатин – 4 пацієнти, симвастатин – 15, ловастатин – 3. Серед них було 14 чоловіків та 8 жінок віком від 58 до 73 років, у середньому – (64,2±2,3) року. ЛАК підтип мали 9 хворих, АТТ підтип – 8, КЕ підтип – 5. Виявлено, що частота повторного МІІ з урахуванням втрачених даних становила 9,3% у хворих, які отримували статини, порівняно з хворими, які їх не приймали (24,6%; р<0,05). Частота повторного МІІ серед хворих, які отримували статини і мали показники С-РП у межах третього терциля, становила 14,3% проти 38,7% у хворих, які їх не приймали (р<0,05).
Ці дані свідчать про доцільність застосування для профілактики рецидивів МІІ у хворих з різними підтипами первинного інсульту препаратів, що мають плейотропну протизапальну і імуномодулюючу дію, здатні модулювати запальну відповідь і поліпшують довгострокові наслідки ішемічного інсульту.
1. У дисертаційній роботі представлено новий підхід до поліпшення ефективності вторинної профілактики ішемічного інсульту шляхом проведення аналізу трирічних наслідків ішемічного інсульту та дослідження зв’язку рецидиву інсульту з певними факторами ризику залежно від етіопатогенезу первинного МІІ.
2. Підтип первинного МІІ та вік хворого є незалежними предикторами ризику трирічної кумулятивної летальності після ішемічного інсульту. Найбільшу частоту летальних наслідків протягом 3 років спостерігали у разі КЕ інсульту; найвищу частоту рецидивів – у перший рік після МІІ (13%), причому найчастіше повторювалися в перший рік АТТ та КЕ інсульти (14,7 та 13,2% випадків відповідно, р<0,05). Найчастіше зміни підтипу виявляли у разі первинного ЛАК інсульту (при частоті зміни первинного підтипу в цілому при інсульті 34,3%).
3. Встановлено, що хворі з повторним МІІ в цілому характеризуються наявністю більш виражених неврологічних порушень, старішим віком, ніж хворі з первинним інсультом незалежно від підтипу, та мають особливості, зумовлені підтипом. Так, АТТ повторному інсульту порівняно з первинним властиві: тяжчий неврологічний дефіцит, більша частота прогресуючого перебігу протягом перших двох діб. Достовірно частіше виявляють менінгеальний симптомокомплекс, псевдобульбарні розлади, локалізацію вогнищ ішемії в стовбурі головного мозку, гірше функціональне відновлення наприкінці гострого періоду, територіальний характер інсульту, тяжкі порушення свідомості. У разі повторного КЕ інсульту порівняно з первинним достовірно частіше спостерігають: миготливу аритмію, ТІА в анамнезі, паління. Повторний ЛАК інсульт достовірно частіше, ніж первинний інсульт аналогічного підтипу, супроводжується АГ, цукровим діабетом 2 типу, ІМТ понад 27 кг/м2, локалізацією вогнища в базальних гангліях та когнітивним дефектом.
4. Кожному з патогенетичних підтипів первинного МІІ притаманний певний набір факторів ризику рецидиву інсульту: для АТТ підтипу – АГ, паління, вік понад 75 років, у разі КЕ інсульту – АГ, паління та МА, для первинного ЛАК інсульту – АГ, ІМТ понад 27 кг/м2 та цукровий діабет 2 типу.
5. Виявлено достовірний кореляційний зв’язок між вмістом маркерів запалення та нейроавтоантитіл і повторним МІІ. Достовірно частіше виникав рецидив у хворих з вмістом маркерів запалення та протимозкових антитіл у межах третього терциля значень.
6. Ризик повторного МІІ у хворих, які не отримували гіпотензивну терапію, був достовірно більшим у разі ЛАК та АТТ підтипу, ніж у хворих, які дотримувались антигіпертензивного лікування (у 2,79 та 2,03 разу відповідно).
7. Ефективність гіпотензивної терапії щодо частоти рецидиву МІІ залежала від вмісту С-РП: трирічна кумулятивна частота повторних інсультів була достовірно більшою у разі значень вмісту С-РП у межах третього терциля порівняно з такою при показниках, нижчих за третій терциль (36,5 та 11,5% відповідно, р=0,013).
8. Кумулятивна частота повторного МІІ серед хворих з АГ, які отримували статини і мали показники С-РП у межах третього терциля, була достовірно нижчою порівняно з хворими, які не приймали статини (14,3 проти 38,7%; р<0,05). |
