ІНФАРКТ МІОКАРДА У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ: ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

СКИБЧИК ВАСИЛЬ АНТОНОВИЧ

УДК: 616.127-005.8-06:616.379-008.65)-092-036-08+313.001.57:616-037-06

ІНФАРКТ МІОКАРДА У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ: ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ

14.01.11 кардіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Нетяженко Василь Захарович
доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент АМН України

Львів - 2008

ЗМІСТ

ЗМІСТ...........................................................................................................................2
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ........................................................................5
ВСТУП..........................................................................................................................7
РОЗДІЛ 1. ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ, ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ У ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА, ПОЄДНАНОГО З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ (огляд літератури)......17
1.1. Цукровий діабет 2 типу глобальна епідемія сучасності, незалежний фактор ризику та еквівалент ІХС.........................................................................17
1.2. Глікозильований гемоглобін: діагностичне і прогностичне значення..........23
1.3. Діабетична дисліпідемія предиктор виникнення ІХС у хворих на цукровий діабет 2 типу.........31
1.4. Інсулінорезистентність вирішальний фактор формування метаболічного синдрому, розвитку цукрового діабету та прогресування атеросклерозу ..........41
1.5. Лептинемія: зв’язок із інсулінорезистентністю та вплив на серцево-судинний ризик .............................................................................................47
1.6. Роль метаболізму оксиду азоту та системного запалення у патогенезі ІХС, поєднаної із цукровим діабетом...............................................................................50
1.7. Інфаркт міокарда і цукровий діабет: клінічні аспекти, патогенетичні підходи до корекції ліпідних та вуглеводних порушень.......................................60
1.7.1 Епідеміологічні та клінічні аспекти цукрового діабету 2 типу у хворих на інфаркт міокарда................................................60
1.7.2 Патогенетична терапія метаболічних та інших порушень у хворих на інфаркт міокарда і цукровий діабет 2 типу.........64
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..........................................76
2.1. Клінічна характеристика обстежених...............................................................76
2.2. Методи обстеження хворих...............................................................................78
РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ІНФАРКТУ МІОКАРДА ІЗ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ..............................................................89
3.1. Частота виявлення цукрового діабету 2 типу у хворих на інфаркт
міокарда .................89
3.2. Клінічний перебіг інфаркту міокарда в осіб з цукровим діабетом
2 типу.................93
3.3. Госпітальна летальність та причини смерті у хворих на інфаркт міокарда із супутнім ЦД 2 типу.................................................................................................105
РОЗДІЛ 4. ДОСЛІДЖЕННЯ ГЛІКОЗИЛЬОВАНОГО ГЕМОГЛОБІНУ У ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА ІЗ СУПУТНІМ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ.................................................................................................110
4.1. Особливості вуглеводного обміну у хворих на інфаркт міокарда, поєднаного із цукровим діабетом 2 типу......................110
4.2. Аналіз результатів тесту на глікозильований гемоглобін у хворих із гіперглікемією в гострий період інфаркту міокарда........115
РОЗДІЛ 5. ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ ІНФАРКТ МІОКАРДА І ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ.......................................................121
5.1.Стан ліпідного обміну у хворих на ІМ і ЦД 2 типу в залежності від статі та віку............................................................................................................................121
5.2.Особливості ліпідного обміну у хворих на інфаркт міокарда, поєднаного із цукровим діабетом 2 типу: вплив розладів вуглеводного обміну, артеріальної гіпертензії, ожиріння...............................................................................................137
5.3. Взаємозв’язок між порушеннями холестеринового та тригліцеридного обміну у хворих на інфаркт міокарда із супутнім ЦД 2 типу.............142
РОЗДІЛ 6. ОСОБЛИВОСТІ ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ ТА ЛЕПТИНЕМІЇ У ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА ТА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ147
6.1. Взаємозв’язки показників інсулінорезистентності, ліпідного обміну та системного запалення.............................................................................................147
6.2. Вміст лептину у крові пацієнтів з гострим інфарктом міокарда і цукровим діабетом 2 типу........................................................................................................160
РОЗДІЛ 7. МЕТАБОЛІЗМ ОКСИДУ АЗОТУ, СИСТЕМНЕ ЗАПАЛЕННЯ ТА ПРОЯВИ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ В ГОСТРІЙ СТАДІЇ ІНФАРКТУ МІОКАРДА, ПОЄДНАНОГО З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ.................168
7.1. Порушення метаболізму оксиду азоту та активність системного запалення у хворих на інфаркт міокарда і цукровий діабет 2 типу.............................168
7.2. Особливості системи перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у хворих на інфаркт міокарда і супутній цукровий діабет 2 типу......177
РОЗДІЛ 8. КОМПЛЕКСНА КОРЕКЦІЯ ПАТОГЕНЕТИЧНИХ ПОРУШЕНЬ
У ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА І ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ....187
8.1. Особливості корекції вуглеводного обміну у хворих на інфаркт міокарда і цукровий діабет 2 типу із інсулінорезистентністю ..........187
8.2. Корекція дисліпідемії симвастатином та омега-3 у хворих на інфаркт міокарда і цукровий діабет 2 типу з порушеною функцією печінки.........205
8.3. Корекція порушення обміну тригліцеридів у хворих на інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2 типу.............................212
8.4. Вплив бета-адреноблокаторів на систолічну дисфункцію лівого шлуночка у хворих на інфаркт міокарда із цукровим діабетом 2 типу..........................218
РОЗДІЛ 9. ПРОГНОЗУВАННЯ Ускладнень У ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА ІЗ СУПУТНІМ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 типу...222
9.1 Предиктори ускладненого перебігу інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет 2 типу (однофакторний та багатофакторний аналіз)................................222
9.2. Предиктори виникнення прогресуючої застійної серцевої недостатності у хворих на інфаркт міокарда, поєднаного із цукровим діабетом 2 типу.........235
9.3. Предиктори виникнення ранньої постінфарктної стенокардії у хворих
на інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом 2 типу...................244
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ....................251
ВИСНОВКИ.............................................................................................................292
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.............................................................................295
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ.................................297

ДОДАТКИ.Т.1ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ артеріальна гіпертензія
АО п антиоксидантна активність плазми
АО е антиоксидантна активність еритроцитів
АТ артеріальний тиск
апо-А аполіпопротеїн-А
апо-В аполіпопротеїн-В
β-АБ бета-адреноблокатор
ВЖК вільні жирні кислоти
ГВ глутатіон відновлений
HbA1с глікозильований гемоглобін
ГІ гіперінсулінемія
ГЛП гіперліпідемія
ГМК гладком’язові клітини
ГКС гострий коронарний синдром
ГТЕ гіпертригліцеридемія
ГХЕ гіперхолестеринемія
g-ГТП g-глютамілтранспептидаза
ДЕ дисфункція ендотелію
ДКе дієнові кон’югати еритроцитів
ДКп дієнові кон’югати плазми
ДЛП дисліпідемія
ЕКГ електрокардіограма
ЕхоКГ ехокардіографія
ЗХС загальний холестерин
ЗФ загальний фібриноген
ІЛ інтерлейкін
ІМ інфаркт міокарда
ІМТ індекс маси тіла
ІАО індекс абдомінального ожиріння
ІР інсулінорезистентність
ІХС ішемічна хвороба серця
КА коефіцієнт атерогенності
КДО кінцеводіастолічний об’єм
КДР кінцеводіастолічний розмір
ККТ комбінована кінцева точка
КСО кінцевосистолічний об’єм
КСР кінцевосистолічний розмір
ЛП ліве передсердя
ЛППГ ліпопротеїди проміжної густини
ЛШ лівий шлуночок
МДА малоновий диальдегід
МС метаболічний синдром
NO оксид азоту
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
ПТГ порушення толерантності до глюкози
СРБ С-реактивний білок (протеїн)
СН серцева недостатність
ТГ тригліцериди
ФВ фракція викиду
ФНП-α фактор некрозу пухлин альфа
ХМ хіломікрони
ХС ЛПВГ холестерин ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПДНГ холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності
ХС ЛПНГ холестерин ліпопротеїдів низької щільності
ЦД цукровий діабет
ЦП церулоплазмін
ЧСС частота серцевих скорочень

ВСТУП

Актуальність теми. В Україні серцево-судинна захворюваність та смертність, зокрема, від ішемічної хвороби серця (ІХС) продовжує зростати [67,100,216]. Найбільший приріст частоти виникнення ІХС припадає на її гострі форми, особливо у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу, який є важливим незалежним фактором ризику розвитку ІМ і смерті від нього. ЦД асоціюється з більшою госпітальною летальністю, високою загальною смертністю як у перші 30 діб після перенесеного ІМ, так і в наступні 1-5 років [2,356,393,395,512,568]. Все це зумовлює високу актуальність проблеми ІМ, поєднаного із ЦД, як для окремої особи, так і суспільства загалом. Вона не втратить своєї актуальності і впродовж наступних десятиліть, зважаючи на наростаючі світові темпи поширення ЦД 2 типу [44,603,647].
В даний час досягнуті значні успіхи у вивченні патофізіології ЦД 2 типу та розумінні його несприятливого впливу на розвиток атеросклерозу, ІХС та ІМ з позицій пануючої сьогодні концепції «сумарного ризику» [43,87,152,518]. Згідно неї поєднання декількох факторів ризику сприяє інтенсивнішому ушкодженню судинної стінки і стрімкому розвитку фатальних судинних ускладнень при ЦД [514,517]. Водночас багато питань залишаються нез’ясованими. Зокрема, актуальним є встановлення особливостей зв’язків між окремими патогенетичними механізмами прискореного атерогенезу, що дозволить розширити можливості терапевтичного впливу на ці процеси. Сьогодні немає й одностайної думки щодо ролі інсулінорезистентності, лептинемії, порушень вуглеводного, жирового, пуринового та ліпідного обміну, системного запалення, метаболізму оксиду азоту та оксидативного стресу в розвитку, дестабілізації атеросклеротичного процесу та подальшого виникнення ІМ у хворих на ЦД [1,114,148,206,219,260,304]. Недостатньо вивчені взаємозв’язки цих чинників із ліпідними порушеннями. Не визначено вплив кожного окремого патогенетичного маркеру на клінічний перебіг та виникнення ускладнень у цих хворих.
Інсулінорезистентність негативно впливає на ліпідний та вуглеводний обмін, відіграє суттєву роль в механізмах системного запалення, метаболізмі оксиду азоту, оксидативному стресі та процесах судинного ремоделювання і тим самим бере безпосередню участь в основних патогенетичних ланках ураження артерій при ІХС [206,220]. Однак, значення ІР у патогенезі розвитку гострого ІМ та його перебігу на даний час до кінця не встановлене.
Роль оксиду азоту (NO) в патофізіології серцево-судинних захворювань, зокрема, при судинному ремоделюванні з наступним розвитком ІХС та ІМ всебічно вивчається [42,57]. Однак, до цього часу не має єдиної думки науковців щодо окремих ланок метаболізму NO в організмі хворих з гострим коронарним синдромом.
Пацієнти з гострим ІМ і супутнім ЦД (раніше діагностованим або вперше виявленим) мають високий ризик розвитку ускладнень [221,433,459,495,623]. Тому вивчення особливостей клінічного перебігу ІМ на тлі ЦД 2 типу та встановлення предикторів ускладнень має важливе значення для покращання прогнозу в цих пацієнтів.
Потребують уточнення діагностичні критерії гіперглікемії першої доби ІМ. Вимагають удосконалення диференційовані підходи до корекції порушень вуглеводного обміну у хворих на ІМ із супутнім ЦД 2 типу при виявленні в них інсулінорезистентності та гіпертригліцеридемії. Це дозволить суттєво знизити ризик ускладненого перебігу ІМ та покращити віддалений прогноз [554,556]. Вирішенню зазначених проблем і присвячена дана робота.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри сімейної медицини Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького «Вплив професійних шкідливостей на клінічний перебіг, систему імунітету, зсідання крові і фібриноліз у хворих із гострими формами ішемічної хвороби серця працездатного віку» (№ держреєстрації 0101U009230) і Проблемної комісії «Кардіологія і ревматологія» МОЗ та АМН України (протокол засідання № 6 від 10.06.2005р.).
Мета дослідження.
На основі вивчення патогенетичних механізмів, особливостей клінічного перебігу удосконалити діагностику та лікування ускладнених форм ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу, та встановити їх найбільш значущі прогностичні фактори.
Завдання дослідження.
1. Вивчити особливості порушення вуглеводного обміну, діагностичну й прогностичну роль глікозильованого гемоглобіну у хворих на ІМ із супутнім ЦД 2 типу
2. З’ясувати стан ліпідного обміну у хворих на ІМ і ЦД 2 типу, його взаємозв’язок із вуглеводним обміном, артеріальною гіпертензією, ожирінням, статтю та віком.
3. Встановити зв’язок інсулінорезистентності та лептинемії з ліпідним, вуглеводним, пуриновим обміном, системним запаленням, метаболізмом оксиду азоту та оксидативним стресом, визначити їх вплив на клінічний перебіг ІМ і ЦД 2 типу.
4. Вивчити роль системи генерації оксиду азоту, системного запалення, оксидативного стресу в патогенезі ІМ при супутньому ЦД 2 типу, встановити їх взаємозв’язок із ліпідним та вуглеводним обміном.
5. Дослідити частоту виявлення ЦД 2 типу у хворих на ІМ залежно від статі та віку.
6. Виявити особливості клінічного перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу.
7. Оцінити клінічну ефективність комбінованої терапії інсуліном із метформіном при корекції порушень вуглеводного обміну у хворих на ІМ і ЦД 2 типу з інсулінорезистентністю.
8. Опрацювати спосіб корекції гіпертригліцеридемії статинами у поєднанні із препаратом омега-3 поліненасичених жирних кислот (ω3-ПНЖК) у хворих на ІМ і ЦД 2 типу із порушеною функцією печінки.
9. Визначити найбільш значущі прогностичні фактори виникнення ускладненого перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу, а також ранньої постінфарктної стенокардії та застійної серцевої недостатності (СН).
Об’єкт дослідження. Гострий ІМ за наявності супутнього ЦД 2 типу.
Предмет дослідження. Динаміка показників ліпідного, вуглеводного, жирового та пуринового обміну, системного імунного запалення, метаболізму оксиду азоту, перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, їх взаємозв’язки та. клініко-анамнестичні, лікувальні, прогностичні підходи у хворих на ІМ і ЦД 2 типу.
Методи дослідження. Вивчення стану вуглеводного та жирового обміну включало визначення глікозильованого гемоглобіну (НbА1С) спектрофотометричним, глікемії глюкозооксидантним, інсуліну, С-пептиду, лептину імуноферментним методами. Дослідження показників оксидативного стресу: активність перекисного окислення (ПОЛ) та антиоксидантної системи (церулоплазмін, глутатіон відновлений, малоновий діальдегід, дієнові кон’югати плазми та еритроцитів, антиоксидантна активність плазми та еритроцитів); стану пуринового обміну (сечова кислота плазми); функції печінки (g-глютамілтранспептидаза) проводилось спектрофотометричним методом. Визначення показників системного запалення (фактору некрозу пухлин-α, інтерлейкіну-4, С-реактивного білка) та метаболізму оксиду азоту (загальний оксид азоту) імуноферментним методом. Стан ліпідного спектру крові (загальний холестерин, холестерин високої, низької та дуже низької густини, тригліцериди, хіломікрони) визначали ферментативним, аполіпопротеїн-А1 та аполіпопротеїн-В імунотурбідиметричним методами. Використовували статистичний (ретроспективний аналіз даних карт стаціонарних хворих і протоколів розтинів), загальноклінічні (анамнез, об’єктивне дослідження, антропометричні виміри (ріст, вага, об’єм талії та стегон) та інструментальні методи (електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ), ультразвукове дослідження печінки). Для аналізу отриманих результатів і створення багатофакторних програм прогнозування математичні та статистичні методи.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на основі проведеного наукового дослідження:
- встановлено роль комплексу порушень вуглеводного, ліпідного, пуринового та жирового обміну, системного запалення, метаболізму оксиду азоту та оксидативного стресу в патогенезі ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу;
- розкрито патогенетичне значення інсулінорезистентності, її взаємозв’язків із дисліпідемією, оксидативним стресом, системним запаленням та метаболізмом оксиду азоту у прогнозуванні ускладненого перебігу ІМ із ЦД 2 типу;
- доведено, що рівень НbА1С більше 10% свідчить про вираженість атерогенних змін ліпідного спектру крові у хворих на ІМ і ЦД 2 типу;
- запропоновано використання тесту на НbА1С у першу добу ІМ із метою диференціації транзиторної «стресової» гіперглікемії та вперше виявленого ЦД 2 типу;
- опрацьовано новий підхід до фармакотерапії інсулінорезистентності у хворих на ІМ і ЦД 2 типу за допомогою комбінації інсуліну з метформіном;
- розроблено та апробовано спосіб корекції гіпертригліцеридемії у хворих на ІМ із ЦД 2 типу з порушеною функцією печінки шляхом поєднаного застосування симвастатину з ω3-ПНЖК;
- встановлено п’ять незалежних найбільш значущих предикторів ускладненого перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу: рівень креатиніну понад 0,14 ммоль/л, вміст церулоплазміну понад 500 мг/л, індекс інсулінорезистентності MсAuley менше 7,0 ум.од, фракція викиду менше 45%, вік більше 55 років та визначено найважливіші прогностичні фактори ранньої постінфарктної стенокардії і розвитку застійної СН.
Практичне значення отриманих результатів.
Запропоновано використовувати у першу добу гострого ІМ тест на вміст НbА1С, результати якого дозволяють відокремити «стресову» гіперглікемію від недіагностованих ЦД 2 типу та порушення толерантності до глюкози (ПТГ).
Розроблено індекс ХС ЛПНГ×ТГ, що є критерієм порушень одночасно холестеринового і тригліцеридного обміну. Величина індексу нижче 4,3 од свідчить про ефективність медикаментозної корекції дисліпідемії у хворих на ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу.
Впроваджено у практику спосіб корекції гіпертригліцеридемії у хворих на ІМ і ЦД 2 типу з порушеною функцією печінки шляхом застосування симвастатину у поєднанні ω3-ПНЖК.
Запропоновано критерії та схеми для диференційованої фармакотерапії хворих на ІМ із супутнім ЦД 2 типу залежно від наявності чи відсутності інсулінорезистентності.
Визначені прогностичні фактори, які доцільно використовувати для виділення груп високого ризику виникнення ускладнень ІМ, поєднаного із ЦД.
Згідно результатів проведеного дослідження у співавторстві видано 2 навчальні посібники: «Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних захворювань у роботі сімейного лікаря» (Київ, 2003) та «Серцево-судинні захворювання при цукровому діабеті» (Львів, 2005), методичні рекомендації із грифом МОЗ України «Атеросклероз: причини виникнення, патогенез, клінічні прояви та методи лікування» (Київ, 2003). Отримано 4 патенти: деклараційний патент України на винахід «Спосіб лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q» (Україна 42437 А, 22.02.2001); деклараційний патент України на винахід «Пристрій для експрес некропсії серця» (Україна 64293 А, 16.02.2004); деклараційний патент України на винахід № 62218 А «Застосування способу визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (НbА1С) як способу діагностики вперше виявленого цукрового діабету ІІ типу у хворих з гострим інфарктом міокарда» (Україна 68218 А, 15.07.2004); деклараційний патент України на корисну модель «Спосіб лікування дисліпідемії у хворих на гострий інфаркт міокарда, які мають порушену функцію печінки» (Україна 6149, 15.04.2005).
Результати роботи впроваджені у практику клінічної лікарні Львівської залізниці, Львівського обласного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, міської клінічної комунальної лікарні швидкої медичної допомоги та міської клінічної лікарні № 8 м. Львова, Волинської обласної клінічної лікарні, Луцької міської клінічної лікарні, міської клінічної багатопрофільної лікарні № 1 та міської поліклініки № 12 м.Луганська, Тернопільської обласної клінічної лікарні та комунальної міської лікарні № 2, Івано-Франківського обласного кардіологічного диспансеру, Мукачівської, Стрийської, Хустської, Яворівської центральних районних лікарень; у навчальний процес кафедр: сімейної медицини, клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації ЛНМУ імені Данила Галицького; кафедри внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця; факультетської терапії Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського; внутрішньої медицини з курсом сестринської справи Івано-Франківського державного медичного університету; сімейної медицини ФПО Ужгородського національного університету; загальної практики, сімейної медицини, поліклінічної справи з курсом ЛФК Луганського державного медичного університету; пропедевтики внутрішніх хвороб Донецького національного медичного університету імені М. Горького.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначено тему роботи, проведений літературний та патентний пошук, розроблена програма та методологія дослідження. Самостійно проведено ретроспективний аналіз даних карт стаціонарних хворих, виконано всю клінічну частину, що включала добір хворих, огляд, об’єктивне обстеження, аналіз результатів інструментально-лабораторних досліджень. Дисертантом особисто розроблено способи корекції дисліпідемії (гіпе

Список літератури

ВИСНОВКИ

На основі комплексного клінічного дослідження вирішено актуальну наукову проблему кардіології з’ясовано особливості патогенезу (порушення ліпідного, вуглеводного, жирового, пуринового обміну, оксидативного стресу, системного запалення, метаболізму оксиду азоту), клінічного перебігу ІМ у хворих на ЦД 2 типу, і на цій підставі удосконалено методи діагностики, лікування та прогнозування ускладнень.
1. У 43,6% хворих на ІМ вперше виявляється підвищений рівень глюкози у крові. Тест на вміст у крові глікозильованого гемоглобіну у першу добу ІМ дозволяє віддиференціювати «стресову» гіперглікемію від вперше виявлених ЦД 2 типу або порушення толерантності до глюкози за наступними критеріями: при рівні глікозильованого гемоглобіну нижче 7,0% діагноз ЦД 2 типу відсутній; підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну понад 7,0% свідчить про наявність ЦД 2 типу або порушення толерантності до глюкози.
2. У 80% пацієнтів на гострий ІМ із супутнім ЦД 2 типу достовірно частіше, ніж в осіб без ЦД появляються проатерогенні зміни показників ліпідного обміну: підвищений вміст у крові ЗХС, ЛПНГ, ТГ, ХС не-(ЛПВГ), апо-В та зниження ХС ЛПВГ, апо-А. Виявлені зміни ліпідного спектру крові більш характерні для хворих середнього і похилого віку, а також більш виражені у жінок. Передінфарктна гіперглікемія та артеріальна гіпертензія асоціюються з вираженими атерогенними змінами ліпідного обміну.
3. Інсулінорезистентність (індекс HOMA більше 2,9 ум.од) констатована у 48,8% хворих на ІМ із супутнім ЦД 2 типу, пов’язана з більшою ймовірністю ускладненого перебігу ІМ, що проявляється післяінфарктною стенокардією та резистентною до корекції артеріальною гіпертензією. У всіх хворих інсулінорезистентність корелює з показниками системного запалення, метаболізму оксиду азоту, атерогенними змінами ліпідного спектру крові, оксидативного стресу, лептинового обміну та артеріальною гіпертензію.
4. У хворих із низьким рівнем лептину вираженість діабетичної дисліпідемії, системного запалення, метаболізму оксиду азоту, інсулінорезистентності достовірно вища, порівняно з особами з високим рівнем лептинемії.
5. Підвищення загального NO в плазмі крові (вище 90 мкмоль/л) у першу добу ІМ із супутнім ЦД 2 типу є маркером ризику розвитку застійної серцевої недостатності. Рівень NO прямо корелює з порушеннями вуглеводного обміну (рівнем глікемії, глікозильованого гемоглобіну, індексом інсулінорезистентності HOMA), ліпідного спектру крові (показниками ЗХС, ХС ЛПНГ, апо-В), перекисного окислення ліпідів (концентрацією МДА), системного запалення (СРБ, ФНП-α), що свідчить про тісний взаємозв’язок системи генерації NO з метаболічними порушеннями, активністю системного запалення та оксидативним стресом. Встановлено більш інтенсивні зміни порушення метаболізму NO в осіб старше 60 років, а також у пацієнтів із переднім ІМ, передінфарктною гіперглікемією (рівень глікозильованого гемоглобіну понад 8%).
6. У всіх пацієнтів на ІМ, поєднаний із ЦД 2 типу, показники системного запалення в сироватці крові значно підвищені, зокрема, СРБ у 2,3 рази, ФНП-α у 36,4 рази, ІЛ-4 у 2,2 рази, ЗФ у 1,6 разів. Рівні СРБ та ФНП-α були достовірно вищими у групі хворих на ІМ і ЦД 2 типу, порівняно з особами без ЦД, але найбільшими у пацієнтів із інсулінорезистентністю.
7. У всіх хворих на ІМ та ЦД 2 типу виявлено високі рівні показників оксидативного стресу. Більш виражена активація процесів ліпопероксидації відзначена у пацієнтів із супутньою артеріальною гіпертензією, інсулінорезистентністю, порушеннями вуглеводного обміну (рівень глікозильованого гемоглобіну понад 8%) та гострою серцевою недостатністю (ІІ-ІII клас за Killip). Встановлено, що збільшення рівня церулоплазміну понад 500 мг/л у крові є маркером ускладненого перебігу ІМ (застійної СН, аритмій, повної атріовентрикулярної блокади тощо), вмісту МДА крові понад 5 нмоль/мл ранньої постінфарктної стенокардії.
8. У хворих на ІМ супутній ЦД 2 типу виявляється у 15,1 % випадків, причому у жінок у 1,7 рази частіше, ніж у чоловіків (відповідно у 20,1% і 12,1%). У віці 45-60 років частка чоловіків з ІМ і ЦД 2 типу у 2 рази більша, ніж жінок. У 61 75 років навпаки, жінок більше ніж чоловіків у 1,4 рази, в старечому вдвічі. У жінок із ЦД, порівняно з чоловіками, ІМ частіше виникає на тлі постінфарктного кардіофіброзу, стенокардії напруги, артеріальної гіпертензії та абдомінального ожиріння.
9. У 56,7% пацієнтів із ЦД 2 типу в період маніфестації ІМ спостерігається поєднання класичного ангінозного і вираженого астматичного приступів. У чверті початок захворювання атиповий із переважанням астматичного, малосимтомного, безбольового варіанту, що є причиною часто запізнілої госпіталізації та збільшення маси ураженого міокарда. За наявності ЦД частота розвитку повторних ІМ значно вища, а перебіг гірший. Достовірно частіше, ніж у пацієнтів без ЦД, розвиваються: гостра та прогресуюча серцева недостатність, гостра аневризма та тромби у лівому шлуночку, плевральний випіт і гідроперикард.
10.Інсулін в комбінації із метформіном у хворих на ІМ і ЦД 2 типу із інсулінорезистентністю доцільно призначати з 9-10 доби їх перебування в стаціонарі, що сприяє більш ефективній корекції порушень вуглеводного, ліпідного обміну та оксидативного стресу, ніж застосування лише інсуліну.
11.Поєднане застосування симвастатину у дозі 10-20 мг із препаратом ω3-ПНЖК (1500 мг/добу) протягом трьох місяців, порівняно з монотерапією симвастатину, інтенсивніше знижує рівні основних показників обміну тригліцеридів у хворих на ІМ і ЦД 2 типу із підвищеним рівнем останніх або гіпертригліцеридемією, значно покращує результати постінфарктної реабілітації хворих при збереженні функціонального стану печінки.
12.Ризик ускладненого перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу, з точністю до 85% (чутливість 83,3%, специфічність 85,7%) визначають рівень креатиніну >0,14 ммоль/л, церулоплазміну >500 мг/л, індекс інсулінорезистентності MсAuley <7,0 ум.од., ФВ <45%, вік >55 років; застійної СН вік понад 55 років, глюкоземія понад 15 ммоль/л, гіперкреатинемія понад 0,13 ммоль/л, тривалість ЦД більше 10 років, ФВ менше 40%; постінфарктної стенокардії рівень інсуліну >10 мкОД/мл, індекс HOMA >4 ум.од, вміст МДА >5,0 нмоль/мл та ХС ЛПНГ >3 ммоль/л.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. У першу добу ІМ при наявності гіперглікемії доцільно визначати вміст НвА1С тест ретроспективної оцінки середнього рівня глікемії протягом останніх 2-3-х місяців. При рівні НвА1С вище 7,0% у хворого констатують ЦД 2 типу або ПТГ, нижче 7,0% «стресову» гіперглікемію. В осіб із ЦД 2 типу рівень НвА1С дозволяє оцінити ступінь його передінфарктної компенсації та ефективність попередньої терапії.
2. Хворим на ІМ із супутнім ЦД 2 типу рекомендовано визначати індекс ХС ЛПНГ×ТГ, що є критерієм порушень одночасно і холестеринового, і тригліцеридного обміну. Величина індексу менше 4,3 од свідчить про ефективність медикаментозної корекції дисліпідемії.
3. Для корекції вуглеводного обміну хворим на ІМ і ЦД 2 типу із інсулінорезистентністю рекомендовано призначати комбіновану терапію інсуліном короткої дії підшкірно (3-4 рази на добу з 1-ї доби) із метформіном (з 9-10 дня у початковій дозі 500 мг 2 рази на добу (в обід і ввечір), у подальшому дозу останнього слід поступово впродовж 2-3 днів підвищувати до підтримуючої 2000 мг на добу у 2 приймання). Показання до такої фармакотерапії є рівень одного із наступних індексів інсулінорезистентності: HOMA більше 2,9 ум од, MсAuley менше 6,0 ум од; вміст ТГ у крові вище 2-2,3 ммоль/л, а також індекс ІАО (відношення об’єму талії до об’єму стегон ) більше 1,0 од та ожиріння ІМТ більше 30 кг/м2.
4. Для корекції підвищеного рівня ТГ (понад >1,7 ммоль/л) у хворих на ІМ і ЦД 2 типу з нормальною і порушеною функцією печінки рекомендовано застосовувати препарати ω3-ПНЖК (епадол 1500 мг 1 капсула (500 мг) 3 рази на добу) у поєднанні зі статинами (симвастатин 10-20 мг) з 1-ї доби впродовж не менше 3-х місяців. Порівняно з монотерапією симвастатином, комбінована фармакотерапія більш суттєво покращує показники тригліцеридного обміну, результати постінфарктної реабілітації та не погіршує функціональний стан печінки.
5. Для прогнозування та запобігання ускладненого перебігу ІМ у пацієнтів із супутнім ЦД пропонується використовувати багатофакторну статистичну модель із врахуванням п’яти основних чинників (рівень креатиніну понад 0,14 ммоль/л, вміст ЦП більше 500 мг/л, індекс інсулінорезистентності McAuley нижче 7,0 ум од, ФВ менше 45%, вік понад 55 років); застійної СН п’яти чинників (вік понад 55 років, максимальний рівень глюкози більше 15 ммоль/л та креатиніну більше 0,13 ммоль/л, тривалість ЦД понад 10 років, ФВ менше 40%,); постінфарктної стенокардії чотирьох чинників (рівень інсуліну більше 10 мкОД/мл, індекс HOMA більше 4 ум од, вміст МДА більше 5,0 нмоль/мл , ХС ЛПНГ більше 3 ммоль/л).

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Косых С.А. Синтез оксида азота в эндотелии сосудов у больных сахарным диабетом 2 го типа // Клин. мед. 2005. № 8. С. 62-68.
2. Амосова Е.Н. Актуальные вопросы лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // Укр. мед. часопис.-2001. №3. С. 12-19.
3. Амосова Е.Н. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца // Журн. АМН України. 2000. Т6, №3. С. 508-517.
4. Амосова К.М., Чоп’як В.В., Рокита О.І. Показники системного запалення у хворих з гострим інфарктом міокарда, ускладненим ранньою постінфарктною стенокардією // Укр. мед. часопис. 2005. № 3. С. 90-93.
5. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов // Кардиология. 2004. №10. С.85-94.
6. Атеросклероз при цукровому діабеті ІІ типу: стратегія лікування дисліпідемій / В.Нетяженко, О.Барна, В.Скибчик, Т.Соломенчук // Ліки України. 2003. № 10. С. 4-10.
7. Атеросклероз: причини виникнення, патогенез, клінічні прояви та методи лікування (методичні рекомендації)/ Є.Х.Заремба, В.А.Скибчик, Т.М.Соломенчук , М.В.Перепелиця, О.В.Заремба Київ, 2003. 65 с.
8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2 // Тер. архив. 2004. №10.- С.54-58.
9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология. 2000. №10. С.74-87.
10.Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа // Кардиология. 2004. №7. С.90-97.
11.Белецкая О.М., Полозова Л.Г. Частота осложнений инфаркта миокарда при сахарном диабете II типа в зависимости от возраста и пола // Ендокринологія. 1999. № 2. 203 с.
12.Бобров В.О., Стадник Л.А., Крижанівський В.О. Ехокардіографія. К.: Здоров’я, 1997. 152 с.
13.Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз // Рос. кард. журн. 2003. № 4. С.95-98.
14.Боровиков В.П., Боровиков И.П STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Фиилинъ. 1998. 592 с.
15.Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма // Укр. ревматол. журн. 2003. №4. С. 3-10.
16.Бутрова С.А. Ожирение. Современная тактика ведения больных //Леч. врач. 2000. №5. С. 30-33.
17.Ватутин Н.Т., Чупина В.А. С-реактивный белок и атеросклероз. Часть І // Укр. кард. журн. 2005. №1. С. 110-115.
18.Вернигородський В.С., Заічко Н.В., Вернигородська М.В. Стан перекисного окислення ліпідів і вміст метаболітів оксиду азоту у сироватці хворих на цукровий діабет 2-го типу у поєднанні з гіпертонічною та ішемічною хворобою серця // Клінічна ендокрин. та ендокринна хірургія . 2005. №3. С.58-61.
19.Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца / А.Н.Пархоменко, О.И.Иркин, Т.И.Гавриленко и др // Укр. кард. журн. 2004. № 4. С. 39-43.
20.Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активность ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете 2 типа / К.В. Антонова, Л.В. Недосугова, М.И. Балаболкин и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. №2. С.51-54.
21.Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства// Наукова думка. Київ. 1998. 315 с.
22.Волков И.В., Строна В.И. Атеросклероз: патогенетические механизмы и принципы лечения // Межд.мед. журн. 2003. №4.- С. 14-17.
23.Волков В.И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы // Укр. кард. журн. 2003. №4. С. 125-134.
24.Волков В.И., Заповальная О.Е. Тромбоцитарный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты // Кровообіг і гемостаз. 2003. № 1. С. 18-25.
25.Волков В.І., Строна В.І., Смолкін І.М. Дисліпідемії та порушення гемостазу у жінок з ішемічною хворобою серця // Нова медицина. 2005. № 4. С. 30-33.
26.Вплив хронічного навантаження глюкозою на залежність між станом вуглеводного гомеостазу та факторами атерогенезу / В.В. Братусь, Т.В. Талієва, І.В. Третяк, Н.В.Рубан // Ендокринологія. 2002. №2. С.187-195.
27.Гарматина О.Ю., Ткаченко М.Н., Мойбенко А.А. Индуцибельная синтаза оксида азота при патологии сердца (обзор литературы и собственных исследований) // Журн. АМН України. 2005. №4. С. 645-659.
28. Гафаров В.В., Благинина М.Ю. Смертность от острого инфаркта миокарда (эпидемиологическое исследование на основе программ ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда», МОНИКА) // Кардиология. 2005. № 5. С. 49-51.
29.Гафаров В.В., Гафарова А.В., Шахтарина Н.Ю. Мониторинг инфаркта миокарда (диагностические комбинации, продромальный период, поведенческие характеристики) с использованием программ ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда», МОНИКА // Тер. архив. 2002. № 9. С. 9-12.
30.Гафаров В.В., Гафарова А.В., Шахтарина Н.Ю. Об обращаемости больных инфарктом миокарда за медицинской помощью // Тер. архив. 2002. № 11. С. 65-68.
31.Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность у женщин с метаболическим синдромом в климактерическом периоде / Н.В.Изможерова, А.А.Попов, Н.В.Тагильцева и др. // Клин. мед. 2006. №5. С. 65-68.
32.Гитель Е.П., Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза // Клин.мед. 2006. №6. С. 10-16.
33.Горячковский А.М. Клиническая биохимия. Одесса. 1998. с. 335-356, 367, 370-372.
34.Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждения ДНК и апоптоз // Лікув. та діагн. 2001. №4. С. 8-13.
35.Гукова О.А., Лукина Л.Г., Никифорова Л.И. Особенности течения инфаркта миокарда в молодом возрасте // Кровообращение. 1978. Т.11, № 5.- С. 28-29.
36.Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль С-реактивного белка и других маркеров острой фазе воспаления при атеросклерозе // Клин.мед. 2006. №5. С. 25-30.
37.Джахангтров Т.Ш. Сахарный диабет как проблема современной кардиологии // Кардиология. 2005. №10. С. 55-61.
38.Диагностика в амбулаторной практике оксидативного стресса у больных с нарушениями углеводного обмена в рамках метаболического синдрома / И.А. Романенко, Т.С. Полятыкина, Н.В. Будникова и др. //Тер. архив. 2005. №6. С. 68-72.
39.Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С реактивного протеина у больных с острыми коронарными синдромами / А.Н. Пархоменко, Я.М. Лутай, Г.В. Пономарева и др. / Укр. кард. журн. 2002. №1. С. 5-11.
40.Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета / И.И.Дедов, М.В.Шестакова., Т.В.Кочемасова и др. // Рос. физиол. журн. 2001. №8. С. 1073-1084.
41.Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов // Проблемы эндокринологии. 2001. № 47 (5) С. 35-40.
42.Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Оксид азота и сердечная недостаточность // Тер. архив. 2005. №11. С. 62-68.
43.Ена Л.М., Чаяло П.П., Христофорова А.М. Механизмы действия и переспективы применения препаратов для метаболической терапии ИБС // Укр. кард. журн. 2006. №5. С. 100-106.
44.Епідеміологія цукрового діабету / М.Д.Тронько , А.С.Єфімов, В.І.Кравченко та ін. / Київ,1995. 152 с.
45.Єфімов А.С., Орленко В.Л. Діабетон MR у лікуванні хворих на цукровий діабет 2 типу // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2003. №1(2). С. 15-19.
46. Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологи // Укр. мед. часопис. 2006. Т.52, № 2. С. 32-38.
47.Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца // Рос. кард. журн. 2002. № 2. С. 63-66.
48.Залесский В.Н., Дынник О.Б. Апоптоз зависимая дисфункция эндотелия и атеросклероз // Кровообіг і гемостаз. 2003. № 2. С. 22-27.
49.Заремба Є.Х. Скибчик В.А.. Диференційований підхід до лікування хворих на цукровий діабет 2 типу з гострим інфарктом міокарда / Тези доп. об`єднаного пленуму правлінь укр. наук.товариств кардіологів та кардіохірургів з міжнародною участю ”Серцева недостатність сучасний стан проблеми”. Київ, 2002. С.5.
50.Заремба Є.Х., Скибчик В.А., Соломенчук Т.М. Вікові і статеві особливості виникнення інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет ІІ типу /Тези доп. XV з’їзду терапевтів України. Київ, 2004. С. 47.
51.Заремба Є.Х., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. Освітні медичні програми для населення невід’ємна частина реалізації стратегії профілактики кардіології/ Тези доп. ІІ з’їзду лікарів загальної (сімейної) практики України.- Харків, 2005 // Міжнар. мед. журн. 2005 (спецвипуск). С. 164.
52. Звягинцева Т.Г., Чернобай А.И., Дергачева А.В. Терапевтическая эффективность эссенциальных фосфолипидов при алкогольных поражениях печени // Здоров’я України. 2004. № 5 (90). 9 с.
53.Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. Атеросклероз як одна із форм артеріосклерозу: дискусійні питання// Серце і судини. 2003. №1. С.101-106.
54.Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. Інфаркт міокарда у хворих молодого віку: предиктори і особливості перебігу// Укр. кард. журн. 2004. № 4. С. 89-94.
55.Зербіно Д.Д., Соломенчук Т.М., Скибчик В.А. Коронарна хвороба серця та інфаркт міокарда у хворих молодого віку: роль ксенобіотиків (факти, гіпотези, коментарі)// Укр. кард. журн 2003. №1. С. 14-21.
56.Зміни показників системного запалення у хворих похилого віку з гострим інфарктом міокарда із зубцем Q під впливом лікування з включенням різних доз інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту / К.М. Амосова, В.В. Чоп’як, О.В. Рябцев та ін. // Укр. кард. журн. 2005. № 1. С. 21-25.
57.Зміни системи оксиду азоту при гострій ішемії та реперфузії міокарда / О.О. Мойбенко, М.Я. Юзьків, А.В. Коцюруба та ін.//Фізіол. журн. 2000. № 6. С. 3-11.
58.Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. 2002. № 4. С. 58-67.
59.Зяблов Ю.И., Округин С.А., Орлова С.Д. Возникновение, течение и ближайший исход острого инфаркта миокарда у мужчин и женщин. // Клин. мед. 2001. № 11. C. 26-28.
60. Иванов А.Г., Опалева-Стеганцева В.А. Летальные исходы при остром инфаркте миокарда среди мужчин и женщин // Кардиология.- 1988. № 4. С. 17-19.
61. Иванова И. И. Клиника повторного инфаркта миокарда у женщин // Ишемическая болезнь сердца и атеросклероз. Москва, 1984. С. 37-39.
62.Камінський А.В., Самойлов А.А., Кисельова І.А. Синдром інсулінорезистентності в хворих на цукровий діабет та його медикаментозна корекція // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2002. № 1. С. 57-63.
63.Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999. 512с.
64.Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами /Л.Б.Лазебник, Л.А.Звенигородская, И.А.Морозов, С.Д.Шепелева // Тер.архив. 2003. № 8. С. 51-55.
65.Клячкин Л.М., Купчинский Р.А., Бочкарева Л.Е. Инфаркт миокарда у молодых мужчин // Воен-мед. журн. 1979. № 3. С. 63 65.
66.Ковалева О.Н., Беловол А.Н., Заика М.В. Роль оксидативного стресса в кардиоваскулярной патологии // Журн. АМН України. 2005. Т. 11, №4. С. 660-670.
67.Коваленко В.М. Кардіологія в Україні // Укр. кард. журн. 2003. № 2. С. 9-17.
68.Коваленко В.М. Сучасний стан кардіології в Україні і перспективи втілення нових технологій діагностики і лікування // Журн. АМН України. 2004. Т. 10, № 2. С. 268-273
69.Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Минск. 1982. 367с.
70. Коломиец В.И. Некоторые предикторы инфаркта миокарда и его течение у женщин // Укр.ж. екстрем. мед. 2007. №1. С. 62-66.
71.Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение // Воен-мед. журн. 2001. № 5. С. 29-35.
72.Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета // Пробл. эндокринол. 2002. № 2. С. 33-38.
73.Коробейникова Э.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой // Лабораторное дело. 1989. №7. 8 с.
74.Кравчун П.Г., Дем’янець С.В. Активація прозапальних та протизапальних механізмів при гострому інфаркті міокарда // Врач. практика. 2003. № 4. С. 36-41.
75.Кремнева Л.В. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений // Тер.арх. 2003 . № 11. С. 30-35.
76.Кульчицкий О.К. Эндотелиальная функция и процесс старения // Лік. та діагн. 2002. № 4. С. 6-9.
77.Кучеренко О.Д., Латогуз И.К., Погорелов В.Н. Атеросклероз как воспалительное заболевание // Врачебная практика. 2000. № 4. С. 80-86.
78.Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra» // Кардиология. 2004. № 2. С.72-81.
79.Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. №7. С. 48-61.
80.Латфуллин И.А., Ахмерова Р.И., Богоявленская О.В. Особенности возникновения ишемической болезни сердца и ее осложнений (инфаркта миокарда) у женщин фертильного возраста. // Мед. консультация. 2001. № 2. С. 34-39.
81.Ліпідокоригуюча та імуномоделююча ефективність нового вітчизняного препарату Епадол при лікуванні нестабільної стенокардії / К.М.Амосова, О.В.Кротенко, В.П.Широбоков та ін. / / Укр. кард. журн. 2000. № 1-2. С. 131-137.
82.Лутай М.И. Атеросклероз и воспаление// Серце і судини. 2004. №3.- С. 89-100.
83.Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Дислипидемии: клиническое значение. // Мистецтво лікування. 2003. № 3. С. 12-16.
84.Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Сипягина А.Г. Оксид азота и артериальная гипертензия // Межд. мед. журн. 2002. № 12. С. 218-224.
85.Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечно- сосудистой патологии: взгляд патофизиолога // Рос. кард. журн. 2000. № 5. С. 55-63.
86.Маньковский Б.Н. Особенности лечения сердечно сосудистых заболеваний у женщин з сахарным диабетом // Медицинские аспекты здоров’я женщины. 2006. №3. С. 18-19.
87.Маньковский Б.Н. Сердечно сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом: большой риск, большая эффективность профилактики? // Укр. кард. журн. 2002. № 5. С. 5-13.
88.Марков Х.М. L-аргинин оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов // Кардиология. 2005. № 6. С. 87-95.
89.Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. № 12. С. 62-71.
90.Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром // Рос. кард. журн. 2001. № 2. С. 76-84.
91.Митченко Е.И. Дислипидемия как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний // Укр. кард. журн. 2004. Дод. № 1. С. 28-39.
92.Митченко Е.И. Сердечно сосудистые заболевания у женщин: современное состояние проблемы // Практична ангіологія. 2006. №1. С. 26-30.
93.Мкртумян А.М. Эффективный контроль гликемии с помощью комбинированной терапии // Межд. эндокрин. журн.. 2006. № 2. С. 51-54.
94.Мойбенко А.А. Адаптивные реакции как фактор патогенеза и терапии острого инфаркта миокарда // Запорожский медицинский журнал. 2005. № 3. С. 11-13.
95.Монов В.П. Применение методов статистики в кардиологии // Кардиология. 1998. Т.38, № 1. С. 55-58.
96.Мультфокальный атеросклероз: интенсивная терапия эндотелиальной дисфункции / В.П. Шано, Ю.В. Заяц, С.В. Гладкая и др. / Вестн. неотл. и восстан. мед. 2004. № 3. C. 426-427.
97.Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С -реактивного белка // Кардио