ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА

Короткий опис

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ДНЕПРОПЕТРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

КОЛЕСНИК ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

УДК 616.12-008.331.1:616.127-07-085

ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА

14.01.11 - кардиология
Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Научный консультант:
академик АМН Украины, доктор
медицинских наук, профессор
ДЗЯК ГЕОРГИЙ ВИКТОРОВИЧ

Днепропетровск - 2008

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ....5
ВСТУПЛЕНИЕ ...8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...19
1.1. Хронобиологические особенности АД и их влияние на прогноз
сердечно-сосудистых заболеваний ...19
1.2. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни
патогенетические механизмы развития и клинические проявления. 30
1.3. Генетические аспекты артериальной гипертензии и гипертрофии
левого желудочка....35
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ,
ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ .......................52
ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ ...60
3.1. Суточное мониторирование артериального давления .....60
3.2. Эхокардиография..72
3.3. Определение аллелей и генотипа типа вставка/делеция гена
АПФ и участка А1166С гена АТ1 рецептора ангиотензина II.74
3.4. Статистическая обработка результатов.75
ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ
АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СТРУКТУРНО-
ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ
ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ....76
4.1. Анализ данных суточного мониторирования артериального
давления и особенности его показателей у больных гипертонической болезнью в зависимости от стадии заболевания..76
4.2. Показатели суточного мониторирования артериального давления
у больных гипертонической болезнью в зависимости от половой принадлежности .88

4.3. Показатели суточного мониторирования артериального давления
у больных гипертонической болезнью ІІ - ІІІ стадии в зависимости от
степени артериальной гипертензии 106
4.4. Структурно-функциональное состояние сердца у больных ГБ ІІ-ІІІ
стадии, взаимосвязь показателей суточного мониторирования
артериального давления и гипертрофии левого желудочка..126
ГЛАВА 5. ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ
ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ....143
5.1. Десинхроноз суточного ритма артериального давления и
его влияние на тяжесть течения артериальной гипертензии ...144
5.2. Влияние равномерности распределения повышенного АД
на протяжении суток на течение гипертонической болезни ....163
5.3. Влияние синхронности повышения систолического
и диастолического артериального давления в течение суток на
течение гипертонической болезни ..192
5.4. Определение тяжести течения артериальной гипертензии по
динамическим характеристикам вариабельности АД на основе
оценок функций интенсивности изменения АД в течение суток.214
5.4.1. Влияние динамических особенностей кратковременных
колебаний систолического артериального давления на характер
течения артериальной гипертензии.220
5.4.2. Влияние динамических особенностей кратковременных
колебаний диастолического артериального давления на характер
течения артериального давления242
ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГИПЕРТРОФИИ ЛЕВОГО
ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНЬЮ.269

ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ
АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ НА
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
ПО ДАННЫМ ДЛИТЕЛЬНОГО НАБЛЮДЕНИЯ .300
ГЛАВА 8. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ..325

ВЫВОДЫ 373
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ....377
ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ380

ВСТУПЛЕНИЕ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия является одной из актуальных медицинских проблем современности. Каждый четвертый взрослый житель Земли старше 40 лет имеет повышенное артериальное давление (АД). В Украине насчитывается 11 340580 человек с повышенным АД, причем распространенность артериальной гипертензии (АГ) за последнее десятилетие возросла почти вдвое [1]. Актуальность поиска новых подходов к диагностике и лечению артериальной гипертензии, усовершенствование существующих методов исследования приобретает важное значение в современных условиях.
Перспективным методом в изучении параметров функционирования сердечно-сосудистой системы является суточное мониторирование АД (СМАД), которое позволяет получить существенную дополнительную клиническую информацию, и открывает новые диагностические и лечебные возможности при ведении больных с АГ [2, 3]. Использование автоматизированных систем для суточного мониторирования АД позволило подтвердить неоднозначность измерений и выявить закономерности колебаний АД в течение суток, в обычных для пациента условиях жизнедеятельности. Однако информационные возможности СМАД у больных с АГ используются недостаточно, ряд показателей оценивается редко, многие из них находятся на стадии активного изучения, выработки общепринятых норм и проведения стандартизации.
В последнее десятилетие убедительно показано, что риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ прямо пропорционален степени гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [3, 4]. Поиск причин развития ГЛЖ и анализ факторов, влияющих на массу миокарда и изменение геометрии левого желудочка, является актуальной проблемой.
Влияние суточных колебаний АД на структурно-функциональные изменения сердца и прогноз при АГ активно изучается, однако большинство исследований посвящено анализу у ограниченного контингента больных (как правило, это больные с 1-й и 2-й степенью АГ). Исследования по изучению хронобиологических особенностей АД у больных гипертонической болезнью единичные, а данные о влиянии изменений хронобиологической структуры АД на тяжесть заболевания, формирование и прогрессирование ГЛЖ у больных с разной степенью и стадией АГ, в литературе практически отсутствуют.
Интенсивное внедрение метода СМАД способствовало развитию хронотерапевтического направления в лечении АГ, ориентированного на оптимизацию благоприятных эффектов препаратов для снижения уровня АД и целенаправленной коррекции патологических изменений суточного профиля АД. Дифференцированная антигипертензивная хронофармакотерапия обоснована не только клинически, но и фармакоэкономически, так как создает реальные предпосылки для усовершенствования превентивной терапии и повышения эффективности использования материальных ресурсов без дополнительного увеличения затрат. Однако, вопросы экспертной оценки эффективности комбинированной антигипертензивной терапии, назначенной в режиме хронофармакотерапии, и ее результативности с позиций органопротекции при АГ остаются мало изученными.
Одним из новых и перспективных подходов к диагностике и лечению больных ГБ является использование методов молекулярной генетики, ориентированных на выявление и оценку генетического риска и прогнозирование различных осложнений заболевания еще до появления их клинических проявлений. Понимание генетической природы эссенциальной гипертензии и факторов формирования ГЛЖ представляется очень актуальным для выделения среди больных групп высокого риска, и осуществления мер целенаправленной профилактики осложнений АГ и ее лечения. Остаются нерешенными вопросы о генотип-средовых взаимодействиях, формирующих уровень АД, характер циркадного ритма и краткосрочных колебаний АД, о ген-генных взаимодействиях в контексте формирования гипертрофии левого желудочка и их влияния на эффективность антигипертензивной терапии и регресс гипертрофии миокарда.
В этой связи изучение влияния особенностей хронобиологической структуры АД и клинико-генетических детерминант на тяжесть ГБ, степень выраженности гипертрофии левого желудочка и эффективность антигипертензивной терапии важно как с научной, так и с практической точки зрения.
Связь работы с научными программами, планами, темами.
Диссертационная работа выполнялась в рамках научных тем кафедры госпитальной терапии №2 Днепропетровской государственной медицинской академии: Диагностика и лечение гипертонической болезни в зависимости от гипертрофии левого желудочка и ремоделирования миокарда” № госрегистрации 0102V001316 и «Разработка новых технологий диагностики развития и прогрессирования артериальной гипертензии» № госрегистрации 0105V001703. Автор работы является ответственным исполнителем данных тем, а также соисполнителем по выполнению научно-исследовательской работы на тему «Разработка методов обработки данных и автоматизированной информационной технологии мониторинга ViStaMed (на примере суточного мониторирования артериального давления сердечно-сосудистой системы)», № госрегистрации 0205U006460.
Цель и задачи исследования. Цель работы: на основе комплексного изучения показателей СМАД, структурно-функционального состояния сердца и полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы у больных ГБ разработать критерии оценки хронобиологической структуры АД, установить их диагностическую значимость, определить влияние хронобиологических особенностей АД и генотипа генов ренин-ангиотензиновой системы на тяжесть заболевания, ГЛЖ и эффективность длительной антигипертензивной терапии, что позволит усовершенствовать диагностику, лечение и реабилитацию больных ГБ.
Задачи исследования:
Изучить особенности суточного профиля АД у больных гипертонической болезни (ГБ) в зависимости от стадии заболевания, степени повышения АД и гендерного распределения.
Определить взаимосвязь показателей суточного профиля АД с гипертрофией левого желудочка у больных ГБ.
Разработать подходы к анализу хронобиологических особенностей АГ, оценить характер и степень десинхроноза показателей суточного профиля и циркадного ритма АД и изучить их влияние на ГЛЖ.
Разработать способ оценки динамических характеристик вариабельности АД, изучить характер изменений динамических свойств краткосрочных колебаний АД у нормотоников и больных ГБ в зависимости от стадии заболевания и степени повышения АД, определить их влияние на гипертрофию левого желудочка.
Изучить хронобиологические особенности АГ и структурно-функциональное состояние сердца в зависимости от I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и А1166С полиморфизма гена рецепторов первого типа (АТ1R) к ангиотензину ІІ у больных ГБ и выявить связь между хронобиологическими характеристиками АД, полиморфизмом генов АПФ и АТ1R и гипертрофией миокарда ЛЖ.
Оценить эффективность антигипертензивной терапии, назначенной в режиме хронофармакотерапии на регресс ГЛЖ по результатам длительного наблюдения с учетом полиморфизма гена АПФ и АТ1 рецепторов к ангиотензину ІІ.
Изучить клинико-генетические аспекты отсутствия регресса ГЛЖ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии по результатам длительного наблюдения.
Объект исследования: эссенциальная артериальная гипертензия І, II стадии, ІІ стадии в сочетании с ИБС, ІІІ стадии (перенесшие инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения).
Предмет исследования: показатели хронобиологической структуры АД по данным суточного мониторирования АД; характеристики структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, гипертрофия и типы ремоделирования левого желудочка; полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы; закономерности связи между хронобиологическими особенностями АГ, степенью гипертрофии левого желудочка и полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы; хронофармакологические критерии эффективности антигипертензивной терапии по данным СМАД; динамика показателей суточного профиля АД, хронобиологических характеристик АД и гипертрофии левого желудочка под влиянием длительной антигипертензивной терапии в зависимости от полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС).
Методы исследования:
1. Суточное мониторирование АД. Определение степени АГ по данным СМАД проводилось согласно созданной информационной технологии (патент Украины на изобретение №79335 от 11.06.07 г.). Оценивались стандартные показатели (средний уровень АД за сутки, день, ночь и в ранние утренние часы, стандартное отклонение от среднего уровня АД, степень ночного снижения АД, показатели «нагрузки давлением»), дополнительные показатели (двойное произведение, величина и скорость утреннего подъема АД, индекс неблагополучия утренних часов, чистый индекс вариабельности). Хронобиологические особенности АГ оценивались по величине коэффициента пропорциональности циркадных ритмов систолического и диастолического АД, индекса равномерности АГ (дневная/ночная АГ); индекса преобладания АГ (синхронная систоло-диастолическая, десинхронная систоло-диастолическая, синхронная систолическая АГ) и по динамическим характеристикам вариабельности АД (патент Украины № 26761 от 10.10.07 г.).
2. Структурно-функциональное состояние сердца, выявление ГЛЖ и идентификации типа ремоделирования левого желудочка проводилась по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и ДопплерЭхоКГ.
3. Молекулярно-генетическое исследование включало определение полиморфизма генов РАС: гена АПФ (Insertion/Deletion) и гена АТ1 рецепторов к ангиотензину ІІ (А1166С).
4. Методы статистической обработки результатов исследования
Научная новизна полученных результатов. 1.Впервые для усовершенствования существующей методологии диагностики АГ по данным СМАД, выявления и анализа особенностей хронобиологической структуры АД использована комбинация новейших технологий математического и информационного моделирования, современных систем автоматизированной обработки данных и способов традиционного вычисления количественных характеристик суточного профиля АД. Это позволило выявить скрытые закономерности изменения АД во времени, установить характер их влияния на особенности клинического течения АГ у больных І-ІІІ стадии ГБ.
2. Для верификации степени АГ по результатам СМАД разработана информационная технология (патент Украины на изобретение №79335 от 11.06.07 г., Бюл. № 8), на основании которой проведено распределение больных по степени АГ. Технология базируется на использовании локальных полиномиальных сплайнов (на основе В-сплайнов) для непараметрической оценки двухмерной функции распределения вероятностей регистрации величин САД и ДАД на протяжении суток и последующего проведения расчета близости расстояния установленных вероятностей к существующим градациям уровня САД и ДАД согласно классификации АГ по уровню «офисного» АД (2007 г).
3. Разработан способ анализа вариабельности АД по динамическим характеристикам на основе оценок функций интенсивности при совместном использовании цепей Маркова и нейросетевой технологии кластеризации результатов СМАД (патент Украины №26761 от 10.10.07 г., Бюл. №16).
4. Установлены различия в распределении уровня повышения вариабельности АД, степени ночного снижения САД, ДАД, ПАД, показателей утреннего подъема АД и хронобиологических характеристик распределения САД и ДАД у больных ГБ в зависимости от степени АГ, стадии заболевания, наличия сопутствующей ИБС и гендерной принадлежности.
5. Выявлена высокая частота встречаемости и установлено негативное влияние нарушений хронобиологической структуры АД на тяжесть заболевания и увеличение степени выраженности ГЛЖ. Выделены варианты наиболее неблагоприятных хронобиологических нарушений АД.
6. Впервые установлено, что динамические свойства колебаний САД и ДАД, их особенности на протяжении суток определяют характер течения ГБ и влияют на процессы формирования и прогрессирования ГЛЖ у больных ГБ в зависимости от стадии, наличия сопутствующей ИБС и перенесенных осложнений.
7. У больных ГБ с ГЛЖ изучены клинико-гемодинамические, хронобиологические характеристики АД и особенности структурно-функционального состояния сердца в зависимости от полиморфизма гена АПФ и гена АТ1 рецепторов к ангиотензину ІІ. Выявлены кардинальные различия ассоциаций ИММЛЖ с показателями СМАД в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ отсутствие взаимосвязей при ІІ генотипе и определяющая роль D аллели (особенно DD генотипа) в реализации максимально негативного влияния на прогрессирование ГЛЖ.
8. Впервые выявлено неблагоприятное воздействие наличия в генотипе больных сочетания аллели D гена АПФ и аллели 1166С гена АТ1 рецепторов к ангиотензину ІІ на тяжесть ГБ и частоту формирования концентрической ГЛЖ.
9. При оценке эффективности длительной комбинированной антигипертензивной терапии и анализе ее влияния на динамику хронобиологических показателей и регресс гипертрофии миокарда левого желудочка впервые показана необходимость в достижении хронобиологического равновесия АД для осуществления эффективной органопротекции.
10. Установлены клинико-генетические аспекты отсутствия регресса ГЛЖ на фоне достижения целевого уровня АД.
Получены новые результаты, совокупность которых обеспечивает решение важной научно-практической проблемы кардиологии усовершенствование диагностики, лечения и реабилитации больных гипертонической болезнью.
Практическое значение полученных результатов.
1. Продемонстрированы возможности расширения информативности и диагностической значимости суточного мониторирования АД в кардиологической практике.
2. Внедрена в практику оригинальная информационная технология постановки степени АГ по результатам СМАД (патент Украины на изобретение №79335 от 11.06.07 г.), которая позволяет осуществить точную диагностику степени повышения АД при проведении суточного мониторирования и исключить погрешности традиционного способа диагностики степени АГ.
3. Внедрен в практику новый способ анализа вариабельности АД по динамическим характеристикам краткосрочных колебаний (патент Украины №26761 от 10.10.07 г.), который позволяет на новом уровне выявлять и анализировать скрытые закономерности хронобиологических особенностей АД, проводить интерпретацию вариабельности АД независимо от степени АГ, циркадного ритма АД.
4. Разработан и внедрен в практику диагностический алгоритм анализа хронобиологических особенностей АГ, который позволяет выявить и количественно оценить характер и степень нарушений хронобиологической структуры АД, а также определить клинический вариант течения АГ по данным СМАД.
5. Негативное влияние нарушений хронобиологической структуры АД на тяжесть заболевания определяет целесообразность оценки хронобиологических показателей при проведении СМАД для оптимизации антигипертензивной терапии с целью повышения эффективности первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
6. При оценке эффективности комбинированной антигипертензивной терапии по результатам повторных СМАД продемонстрирована необходимость анализа динамики хронобиологических показателей АД и расчет индекса стабильности антигипертензивного действия и индекса день/ночь, оценивающих продолжительность, равномерность, стабильность действия и безопасность терапии на протяжении всего периода дозирования.
7. Установлена целесообразность определения у больных ГБ генотипа генов ренин-ангиотензиновой системы для определения прогноза тяжести течения заболевания и развития ГЛЖ, с целью выделения среди пациентов групп высокого риска, назначения эффективных способов лечения, и осуществления мер профилактики.
Результаты исследования внедрены в практику кардиологического отделения клинической больницы №11, городской больницы №15, терапевтических отделений клинической больницы №2 г. Днепропетровска, клинической железнодорожной больницы на ст. Днепропетровск, использованы в учебном процессе кафедры госпитальной терапии №1, №2 и кафедры факультетской терапии Днепропетровской государственной медицинской академии, кафедры госпитальной терапии Запорожского медицинского университета, методических рекомендациях «Суточное мониторирование артеріального давления в практике медико-социальной єкспертизы при гипертонической болезни», Дніпропетровськ, 2003 р., «Фозиноприл (моноприл) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: методическое пособие», Днепропетровск, 2006 г.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно обоснована актуальность данного исследования, сформулированы его цель и задачи, выполнен патентный и информационный поиск, проведен анализ научной литературы, осуществлены клинические исследования, СМАД, ЭхоКГ, лечение и длительное динамическое наблюдение за пациентами, включенными в исследование. Автором проведено анкетирование всех больных с формированием компьютерных баз данных, осуществлена статистическая обработка материала, анализ и обобщение полученных результатов, написаны все разделы диссертации, сформулированы выводы научная новизна и практическая значимость полученных результатов.
Соискатель в диссертационной работе не использовал идеи и/или разработки, принадлежащие соавторам, совместно с которыми были опубликованы научные работы.
Апробация результатов работы. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр факультетской терапии и эндокринологии, госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 Днепропетровской государственной медицинской академии МОЗ Украины 28 декабря 2007 г.
Материалы диссертационной работы представлены в виде докладов и печатных работ на научно-практических конференциях: «Франция и Украина. Научно-практический опыт в контексте диалога национальных культур: III Международная НПК» (Днепропетровск, 1996 г.), «Современные проблемы кардиологии и ревматологи» (Киев, 1998 г.), «Новые направления профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Киев, 1999 г.), „Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Украине. Реализация национальной программы” (Киев, 2000 г.), „Новые направления в диагностике, лечении и профилактике артериальной гипертензии и ее осложнений (Харьков, 2002 г.), „Современные проблемы медико-социальной экспертизы и реабилитации больных и инвалидов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний” (Днепропетровск, 2002 г.), „Актуальные вопросы клинической фармакологии в практике врача внутренних болезней” (Донецк, 2003 г.), „Новые направления диагностики и лечения заболеваний внутренних органов” (Киев, 2003 г.), «Современные вопросы кардиологии» (Черновцы, 2004 г.), „Генетические аспекты диагностики и лечения в современной медицине” (Киев, 2006 г.), „Хронобиология и хрономедицина: теоретические и клинические перспективы (Черновцы, 2006г.), „Актуальные вопросы медицинской генетики” (Киев, 2007 г.), „Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Украине. Реализация национальной программы” (Киев, 2008 г.), на VI и VII конгрессах кардиологов Украины (Киев, 2000 г. и Днепропетровск, 2004 г.), на І национальном конгрессе «Человек и Лекарство Украина» (Киев, 2008 г.).
Полнота отображения материалов диссертации в опубликованных работах. Результаты диссертации полностью отражены в 46 научных работах, из них монографий 1, патентов Украины на изобретение 2, статей в ведущих, научных специализированных изданиях - 25, в том числе рекомендованных ВАК Украины 20, тезисов в материалах научных съездов, конгрессов, сессий и научно-практических конференций 18.

Список літератури

Список использованной литературы

1. Стан здоров’я населення України та забезпечення надання медичної допомоги. Аналітично-статистичний посібник / Під редакцією Гайдаєва Ю.А., Коваленко В.М., Корнацького В.М. Київ. 2007. С. 97.
2. Ольбинская Л. И. Мониторирование артериального давления в кардиологии / Л. И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б.А. Хапаев М., Русский врач, 1998. 100 с.
3. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / [Є.П. Свіщенко, А.Е. Багрій, Л.М. Єна, В.М. Коваленко, С.М. Коваль, І.М. Мелліна, С.М. Полівода, Ю.М. Сіренко, І.П. Смирнова]. Київ, «Серв’е Інтернаціональ», 2004. 83 с.
4. Blood pressure reduction and end-organ damage in hypertension / G. Mancia, A. Fratolla, A. Gropeili [et al.] // J Hypertension. 1994. Vol.12 (Suppl 8). P. 3542.
5. Халберг Ф. Временная координация физиологических функций. / Халберг Ф. // Биологические часы. М., Мир, 1964. С. 475509.
6. Коган А.Б. Биоритмология / Коган А.Б. Ростов: Издво Рост. унта, 1982. 79 с.
7. Зидермане А.А. Некоторые вопросы хронобиологии и хрономедицины / Зидермане А.А. Рига: «Зинатне». 1988. 213 c.
8. Комаров Ф.И. Суточный ритм физиологических функций у здорового человека / Комаров Ф.И., Захаров А.В., Лисовский В.А. Л: Медицина, 1996. 200 с.
9. Питтендрай К. Циркадные ритмы и циркадная организация живых систем. / Питтендрай К. // Биологические часы. М., Мир, 1964 С. 263306.
10. Заславская Р.М. Хронодиагностика и хронотерапия сердечнососудистых заболеваний / Заславская Р.М. М.: Медицина, 1993. 397 с.
11. Агаджанян Н.А. Человек и биосфера. / Агаджанян Н.А. М.:Знание,1987. 93 с.
12. Комаров Ф.И. Роль проблемной комиссии „Хронобиология и хрономедицина” РАМН в развитии внутренней медицины (к 25-летию создания) / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, С.М. Чибисов // Клиническая медицина. 2007. №9. С.1416.
13. Комаров Ф.И. Хронобиология и хрономедицина. / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт М.: Триада-Х, 2000. 488 с.
14. Gould B.A. Twenty-four-hour blood pressure control: An intraarterial review / B.A. Gould, E.B. Raftery // Chronobiol. Int. 1991. Vol.8. P. 495505.
15. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study / J. Redon, C. Campos, M. Narciso [et al.] // Hypertension. 1998. V.31. P. 712718.
16. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals: part 1: blood pressure measurement in humans: a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research / T.G. Pickering, J.E. Hall, L.J. Appel [et al.] // Circulation. 2005. Vol.111(5). Р. 697716.
17. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension / P. Verdecchia, C. Porcellati, G. Schillaci [et al.] // Hypertension. 1994. №24. Р. 793801.
18. The relationships between left ventricular mass and daytime and night-time blood pressure: a meta-analysis of comparative studies / R. Fagard, J.A. Staessen, L. Thijs // J. Hypertens. 1995. Vol.13. P. 823829.
19. Ambulatory blood pressure monitoring (CABPM): clinical characteristics of 31,530 patients / C. Sierra, A. De la Sierra, J. Sobrino [et al.] // Med Clin (Barc). 2007. Vol. 129(1). P. 15.
20. Circadian blood pressure variability is associated with autonomic and baroreflex-mediated modulation of the sinoatrial node / L. Guasti, C. Simoni, L.T. Mainardi [et al.] // Acta Cardiol. 2005. Vol.60(3). Р. 319324.
21. Myocardial ischemia during everyday life in patients with arterial hypertension: prevalence, risk factors, triggering mechanism and circadian variability / S. Uen, I. Un, R. Fimmers [et al.] // Blood Press Monit. 2006. Vol.11 (4). Р. 173182.
22. The impact of time and day on the presentation of acute coronary syndromes / T. La Bounty, K.A. Eagle, R. Manfredini [et al.] // Clin Cardiol. 2006. Vol.29(12). Р. 542546.
23. Prediction of stroke by home "morning" versus "evening" blood pressure values: the Ohasama study / K. Asayama, T. Ohkubo, M. Kikuya [et al.] // Hypertension. 2006. Vol.48 (4). Р. 737743.
24. Prognostic significance of night-time, early morning, and daytime blood pressures on the risk of cerebrovascular and cardiovascular mortality: the Ohasama Study / H. Metoki, T. Ohkubo, M. Kikuya [et al.] // J Hypertens. 2006. Vol.24(9). Р. 18411848.
25. Blood pressure on arising, morning blood pressure surge and blood pressure variability in white coat hypertensives and in matched normotensives and sustained hypertensives / J. Polonia, N. Carvalho, L. Barbosa [et al.] // Rev Port Cardiol. 2006. Vol. 25(78). Р. 693704.
26. Blood pressure dipping is reproducible in clinical practice / I.Z. Ben-Dov, L. Ben-Arieh, J. Mekler [et al.] // Blood Press Monit. 2005. Vol.10(2). Р. 7984.
27. Rate of morning increase in blood pressure is elevated in hypertensives / G.A. Head, C.M. Reid, L.M. Shiel [et al.] // Am J Hypertens. 2006. Vol.19(10). Р. 10101017.
28. The association between morning hypertension and metabolic syndrome in hypertensive patients / S. Tamaki, Y. Nakamura, T. Yoshino [et al.] // Hypertens Res. 2006. Vol.29(10). Р. 783788.
29. Morning hypertension: the strongest independent risk factor for stroke in elderly hypertensive patients / K. Kario, J. Ishikawa, T.G. Pickering [et al.] // Hypertens Res. 2006. Vol.29(8). Р. 581587.
30. Regression of carotid atherosclerosis by control of morning blood pressure peak in newly diagnosed hypertensive patients / R. Marfella, M. Siniscalchi, F. Nappo [et al.] // Am J Hypertens. 2005. Vol.18(3). Р. 308318.
31. LOAD limits for ambulatory pulse pressure and double product in normotensive and hypertensive subjects / M. Cemri, M. Ceyhan, U. Hodoglugil [et al.] // Anadolu Kardiyol Derg. 2006. Vol.6(4). Р. 322326.
32. Excess mortality associated with increased pulse pressure among middle-aged men and women is explained by high systolic blood pressure / R.L. Antikainen, P. Jousilahti, H. Vanhanen [et al.] // Journal of Hypertension. 2000. Vol.18(4). Р. 417423.
33. Impact of pulse pressure on degree of cardiac hypertrophy in patients with chronic uraemia / M. Brahimi, M. Dahan, H. Dabire [et al.] // Journal of Hypertension. 2000. Vol.18(11). Р. 16451650.
34. The pulse pressure-to-stroke index ratio predicts cardiovascular events and death in uncomplicated hypertension / R.H. Fagard, K. Pardaens, J.A. Staessen [et al.] // J Am Coll Cardiol. 2001. Vol.38(1). Р. 227231.
35. Association of clinic and ambulatory blood pressure with vascular damage in the elderly: the EPICARDIAN study / F. Blanco, P. Gil, C.D. Arco [et al.] // Blood Press Monit. 2006. Vol.11(6). Р. 329335.
36. Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Ohasama study / M. Kikuya, T. Ohkubo, K. Asayama [et al.] // Hypertension. 2005. Vol.45(2). Р. 240245.
37. Diurnal blood pressure pattern and risk of congestive heart failure / E. Ingelsson, K. BjorklundBodegard, L. Lind [et al.] // JAMA. 2006. Vol.295(24). Р. 28592866.
38. Relationship between ambulatory blood pressure monitoring values and future occurrence of ischemic cerebrovascular and coronary events in hypertensive patients / J.M. Bastos, S. Bertoquini, J.A. Silva [et al.] // Rev Port Cardiol. 2006. Vol.25(3). Р. 305316.
39. Prognostic significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal blood pressure decline: the Ohasama study / H. Metoki, T. Ohkubo, M. Kikuya [et al.] // Hypertension. 2006. Vol.47(2). Р. 149154.
40. Determinants of exaggerated difference in morning and evening blood pressure measured by self-measured blood pressure monitoring in medicated hypertensive patients: Jichi Morning Hypertension Research (JMORE) Study / J. Ishikawa, K. Kario, S. Hoshide [et al.] // Am J Hypertens. 2005. Vol.18(7). Р. 958965.
41. Ethnic and gender differences in ambulatory blood pressure trajectories: results from a 15-year longitudinal study in youth and young adults / X. Wang, J.C. Poole, F.A. Treiber [et al.] // Circulation. 2006. Vol.114 (25). Р. 27802787.
42. Blood pressure dipping is reproducible in clinical practice / I.Z. Ben-Dov, L. Ben-Arieh, J. Mekler [et al.] // Blood Press Monit. 2005. Vol.10(2). Р. 7984.
43. Nocturnal blood pressure decrease is associated with increased regional cerebral blood flow in patients with a history of ischemic stroke / N. Fujiwara, T. Osanai, Y. Baba [et al.] // J Hypertens. 2005. Vol.23(5). Р. 10551060.
44. Circadian blood pressure rhythm is disturbed by nephrectomy / K. Uchida, K. Morozumi, T. Ueki [et al.] // Hypertens Res. 2005. Vol.28(4). Р. 301306.
45. Ambulatory blood pressure monitoring and risk of cardiovascular disease: a population based study / T.W. Hansen, J. Jeppesen, S. Rasmussen [et al.] // Am J Hypertens. 2006. Vol.19(3). Р. 243250.
46. Association of blunted nocturnal blood pressure dip with intracerebral hemorrhage / G. Tsivgoulis, K.N. Vemmos, N. Zakopoulos [et al.] // Blood Press Monit. 2005. Vol.10(4). Р. 189195.
47. The relationship between 24-hour blood pressure readings, subcortical ischemic lesions and vascular dementia / Y. Yamamoto, I. Akiguchi, K. Oiwa [et al.] // Cerebrovasc Dis. 2005. Vol.19(5). Р. 302308.
48. Волошина И.Н. Особенности суточного профиля артериального давления, центральной геодинамики, состояния автономной нервной системы и их медикаментозная коррекция у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с патологией экстракраниальных артерий : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.11 «Кардіологія» / И. Н. Волошина Запорожье, 2005. С. 1617.
49. Influence of diurnal blood pressure rhythm on aortic elastic properties in hypertensive subjects / A. Bitigen, H. Fotbolcu, F. Guzet [et al.] // Acta Cardiol. 2006. Vol.61(4). Р. 417420.
50. The influence of circadian blood pressure changes on aortic distensibility and left ventricular diastolic function in hypertensive individuals / D. Erdogan, H. Gullu, M. Caliskan [et al.] // Int J Cardiovasc Imaging. 2006. Vol.22(2). Р. 157165.
51. Association of ambulatory arterial stiffness index and brachial pulse pressure is restricted to dippers / M. Baumann, L. Dan, J. Nürnberger [et al.] // J Hypertens. 2008. Vol.26(2). P. 210214.
52. Is isolated nocturnal hypertension a novel clinical entity? Findings from a Chinese population study / Y. Li, J.A. Staessen, L. Lu, [et al.] // Hypertension. 2007. Vol.50(2). P. 333339.
53. Diurnal variation of blood pressure; reproducibility and association with left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients / M. Rahman, V. Griffin, R. Heyka [et al.] // Blood Press Monit. 2005. Vol.10(1). Р. 2532.
54. Association of impaired diurnal blood pressure variation with a subsequent decline in glomerular filtration rate / M.B. Davidson, J.K. Hix, D.G. Vidt [et al.] // Arch Intern Med. 2006. Vol.166(8). Р. 846852.
55. Study of the circadian blood pressure profile in patient with arterial hypertension / J. Mediavilla, D.García, C. FernándezTorres [et al.] // An Med Interna. 2007. Vol.24(2). P. 6166.
56. Attenuation of heart rate recovery after exercise in hypertensive patients with blunting of the nighttime blood pressure fall / J. Polonia, C. Amaral, S. Bertoquini [et al.] // Int J Cardiol. 2006. Vol.106(2). Р. 238243.
57. Nocturnal non-dipping pattern in untreated hypertensives at different cardiovascular risk according to the 2003 ESH/ESC guidelines / C. Cuspidi, S. Meani, C. Valerio [et al.] // Blood Press. 2006. Vol.15(1). Р. 3744.
58. Metabolic syndrome as a predictor of non-dipping hypertension / Z. Tartan, H. Uyarel, H. Kasikcioglu [et al.] // Tohoku J Exp Med. 2006. Vol.210(1). Р. 5766.
59. Impact of obesity on 24-hour ambulatory blood pressure and hypertension / V. Kotsis, S. Stabouli, M. Bouldin [et al.] // Hypertension. 2005. Vol.45(4). Р. 602607.
60. Adiponectin, insulin resistance, and left ventricular structure in dipper and nondipper essential hypertensive patients / M.P. Della, M. Lupia, V. Bandolin [et al.] // Am J Hypertens. 2005. Vol.18(1). Р. 3035.
61. Dynamics of electrophysiological parameters of the heart in hypertensive patients depending on a 24-h profile of arterial pressure, left ventricular geometry and metabolic disorders / B.G. Iskenderov, T.V. Lokhina, T.M. Shibaeva [et al.] // Ter Arkh. 2006. Vol.78(9). Р. 1216.
62. Lee K.W. High pulse pressure and nondipping circadian blood pressure in patients with coronary artery disease: Relationship to thrombogenesis and endothelial damage/dysfunction / K.W. Lee, A.D. Blann, G.Y. Lip // Am J Hypertens. 2005. Vol.18(1). Р. 104115.
63. Increased blood pressure variability in pheochromocytoma compared to essential hypertension patients / T. Zelinka, B. Strauch, O. Petrak [et al.] // J Hypertens. 2005. Vol.23(11). Р. 20332039.
64. Dipping and variability of blood pressure and heart rate at night are heritable traits / C. Fava, P. Burri, P. Almgren [et al.] // Am J Hypertens. 2005. Vol.18(11). Р. 14021407.
65. Circadian blood pressure variability is associated with autonomic and baroreflex-mediated modulation of the sinoatrial node / L. Guasti, C. Simoni, L.T. Mainardi [et al.] // Acta Cardiol. 2005. Vol.60(3). Р. 319324.
66. Involvement of carotid baroreceptor function in blood pressure control in the chronic phase: effect on 24-hour ambulatory blood pressure / E. InoOka, H. Sekino, S. Kajikawa [et al.] // Clin Exp Hypertens. 2008. Vol.30(1). P. 6978.
67. Night-time and diastolic hypertension are common and underestimated conditions in newly diagnosed apnoeic patients / J.P. Baguet, L. Hammer, P. Levy [et al.] // J Hypertens. 2005. Vol.23(3). Р. 521527.
68. Baroreflex sensitivity inversely correlates with ambulatory blood pressure in healthy normotensive humans / C. Hesse, N. Charkoudian, Z. Liu [et al.] // Hypertension. 2007. Vol.50(1) P. 4146.
69. Effects of circadian rhythms, posture, and medication on rennin-aldosterone interrelations in essential hypertensives / M. LamarreCliche, J. de Champlain, Y. Lacourciere [et al.] // Am J Hypertens. 2005. Vol.18(1). Р. 56&ndash