ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ В УМОВАХ СТРЕСУ І ЛОКАЛЬНОЇ ГІПОТЕРМІЇ ШКІРИ ТА ЙОГО КОРЕКЦІЯ

Короткий опис

ДЕРЖАВНИЙ ВИЩИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД
ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені І.Я. ГОРБАЧЕВСЬКОГО” МОЗ УКРАЇНИ

На правах рукопису

СВАН Ольга Борисівна

УДК 616.001.18

ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ В УМОВАХ СТРЕСУ І ЛОКАЛЬНОЇ ГІПОТЕРМІЇ ШКІРИ ТА ЙОГО КОРЕКЦІЯ

14.03.04 — патологічна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
ГУДИМА Арсен Арсенович
доктор медичних наук, професор

Тернопіль 2008

ЗМІСТ

стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ..

5

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПАТОГЕНЕЗ ХОЛОДОВОЇ ТРАВМИ І МЕТОДИ ЇЇ ЛІКУВАННЯ (огляд літератури)....
1.1. Патогенез відморожень і їх системного впливу на організм...
1.2. Вплив стресу і холодової травми на морфо-функціональний стан печінки ................................
1.3. Патогенетичне обґрунтування застосування ліофілізованих ксенодермотрансплантатів у хірургічній корекції відморожень.

12

13

20

26

РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..

34

РОЗДІЛ 3. ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ І МОРФОЛОГІЧНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ ПІСЛЯ ЛОКАЛЬНОЇ КРІОДЕСТРУКЦІЇ ШКІРИ ТА ЙОГО КОРЕКЦІЇ КСЕНОДЕРМОТРАНСПЛАНТАТАМИ
3.1. Функціональний стан печінки на 3 добу після кріодеструкції шкіри..
3.2. Функціональний стан печінки на 7 добу після кріодеструкції шкіри..
3.3. Функціональний стан печінки на 14 добу після кріодеструкції шкіри
3.4. Функціональний стан печінки на 21 добу після кріодеструкції шкіри
3.5. Функціональний стан печінки на 28 добу після кріодеструкції шкіри
3.6. Динаміка загоєння рани після кріодеструкції шкіри і застосування ліофілізованих ксенодермотрансплантатів
3.7. Морфологічний стан печінки після локальної кріодеструкції шкіри та корекції рани ксенодермотрансплантатами...

41

41

46

51

55

60

63

68

РОЗДІЛ 4. ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ ПІСЛЯ ГОСТРОГО ХОЛОДОВОГО СТРЕСУ І ЛОКАЛЬНОЇ КРІО-ДЕСТРУКЦІЇ ШКІРИ ТА ЙОГО КОРЕКЦІЯ КСЕНОДЕРМО-ТРАНСПЛАНТАТАМИ
4.1. Функціональний стан печінки на 3 добу після гострого холодового стресу і кріодеструкції шкіри
4.2. Функціональний стан печінки на 7 добу після гострого холодового стресу і кріодеструкції шкіри
4.3. Функціональний стан печінки на 14 добу після гострого холодового стресу і кріодеструкції шкіри
4.4. Функціональний стан печінки на 21 добу після гострого холодового стресу і кріодеструкції шкіри
4.5. Функціональний стан печінки на 28 добу після гострого холодового стресу і кріодеструкції шкіри
4.6. Динаміка загоєння рани після гострого холодового стресу, кріодеструкції шкіри і застосування ліофілізованих ксенодермотрансплантатів.
4.7. Морфологічний стан печінки після локальної кріодеструкції шкіри та корекції рани ксенодермотрансплантатами.

79

79

84

89

94

98

102

105

РОЗДІЛ 5. ПОРІВНЯЛЬНИЙ АНАЛІЗ МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ ПЕЧІНКИ В УМОВАХ МОДЕЛЮВАННЯ КРІОТРАВМИ ТА ЇЇ ПОЄДНАННЯ З ГОСТРИМ ХОЛОДОВИМ СТРЕСОМ..........................................................................
5.1. Особливості показників жовчоутворюючої функції печінки............................................................................................................
5.2. Динаміка показників жовчовидільної функції печінки............
5.3. Вплив гострого холодового стресу на поглинально-видільну і глікоген-синтезувальну функції печінки...................................................
5.4. Зміни динаміки загоєння рани на суми деструктивних змін у печінці на тлі гострого холодового стресу..................................................

113

113
123

130

134

РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ...............................................................................................

141

ВИСНОВКИ...

161

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.

164

ДОДАТКИ......................................................................................................

187

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ГГАС

гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальна система;

ГХС

гострий холодовий стрес;

ПОЛ

перекисне окислення ліпідів;

M

середня арифметична величина;

m

похибка середньої арифметичної;

n

число спостережень у групі.

ВСТУП

Актуальність теми. Зростання частоти стихійних лих, аварій і катастроф актуальна проблема сьогодення. За останні 100 років, як свідчать дані ЮНЕСКО, вони стали причиною загибелі більше як 9 млн чоловік [1, 2].
Вплив екстремальних чинників на організм людини нерідко зумовлює тяжкі травматичні ураження й вимагає патогенетично обґрунтованих методів лікування і профілактики ускладнень [3]. Вагоме значення у патогенезі травматичної хвороби відіграють обмороження і холодовий стрес. Комбінація цих видів уражень, їх вплив на стан внутрішніх органів вивчені недостатньо, що ставить серйозні проблеми в комплексному лікуванні тяжкої травми [4, 5].
На сьогодні відомо, що локальна дія наднизьких температур, окрім розвитку запалення і некрозу шкіри, зумовлює системний вплив на організм, викликаючи зміни у внутрішніх органах, у тому числі і в печінці [6]. Існують переконливі докази порушення структурного стану печінки при локальній кріодеструкції шкіри в експерименті [7-9]. Цьому сприяє й неспецифічна відповідь організму в умовах стресу, яка супроводжується накопиченням легкоокиснюваних ліпідів, модифікацією клітинних мембран, надлишковим утворенням вільнорадикальних продуктів, порушенням мікроциркуляції та поступовим виснаження біоантиоксидантів [10-12]. Однак динаміка морфофункціонального стану печінки в умовах холодового стресу і кріодеструкії шкіри вивчена недостатньо.
Дискусійною продовжує залишатися лікувальна тактика стосовно глибоких локальних кріоуражень шкіри. Одним з її напрямків є раннє видалення нежиттєздатних тканин з подальшим місцевим лікуванням ран і проведенням відновних операцій після стихання явищ запалення [13-16].
З метою тимчасового закриття опікових, донорських і скальпованих ран, трофічних виразок і механічних дефектів шкіри останніми роками широко впроваджуються ліофілізовані ксенотрансплантати шкіри свині [17-18]. Їх ефективність у комплексному лікуванні опечених показана в багатьох роботах [20-26]. Після ранньої некректомії і ксенодермопластики суттєво знижується інтоксикація з вогнища ураження, попереджується розвиток інфекції в ранах, знижується інтенсивність опікової хвороби, швидше відновлюється шкірний покрив [27-34].
Ліофілізовані ксенодермотрансплантати, виготовлені за розробленою технологією в Тернопільському державному медичному університеті імені І.Я. Горбачевського (Бігуняк В.В., 1993), затверджені Державним департаментом МОЗ України (свідоцтво про державну реєстрацію № 1067/2003), що дозволяє застосовувати їх у практичній охороні здоров’я.
Однак в умовах кріодеструкції шкіри і раннього видалення нежиттєздатних тканин застосування цього методу для тимчасового закриття ран і корекції функціонального стану внутрішніх органів практично не вивчено. Існуючі переконливі докази ефективності ксенодермотрансплантації в умовах опіків і механічних дефектів шкіри роблять їх перспективним засобом при низькотемпературних ураженнях шкіри, що вимагає спеціального дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедр загальної та оперативної хірургії з топографічною анатомією, травматологією та ортопедією, гістології, цитології та ембріології Зміни ксенодермотрансплантата при впливі на нього фізичних чинників та ефективність їх використання у хворих з опіковою травмою (номер держреєтрації № 0105U004112). Автор є співвиконавцем даної НДР. Тема дисертаційної роботи затверджена вченою радою Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського (протокол № 15 від 15.03.2005 року) та проблемною комісією МОЗ України Патологічна фізіологія та імунологія” (протокол №55 від 22.11.2008 року).
Мета дослідження: з’ясувати патогенетичні особливості гепатотропного впливу гострого холодового стресу (ГХС) і локальної гіпотермії шкіри та розробити методику корекції порушень з використанням ліофілізованих ксенодермотрансплантатів.
Завдання дослідження.
1. Вивчити в динаміці біохімічні і морфологічні показники, які характеризують стан печінки щурів після локальної кріодеструкції шкіри.
2. Встановити патогенетичні особливості впливу поєднання ГХС і локального кріоураження шкіри на морфо-функціональний стан печінки.
3. Дослідити корегувальну ефективність раннього видалення нежиттєздатних тканин і застосування ксенодермотрансплантації на тлі модельованих патологічних процесів ізольованої та комбінованої травми.
4. Порівняти особливості функціонального стану печінки у стресованих і нестресованих тварин, яким здійснювали локальне кріоураження шкіри і виконували ксенодермопластику.
5. Визначити динаміку загоєння ран після локальної кріодеструкції шкіри, раннього видалення змертвілих тканин та накладання ксенодермотрансплантата, виявити особливості впливу на ці процеси ГХС.
Об’єкт дослідження: локальна кріодеструкція шкіри та гострий холодовий стрес.
Предмет дослідження: функціональні, морфологічні та морфометричні зміни в печінці щурів, особливості загоєння рани шкіри в умовах кріоураження шкіри, гострого холодового стресу та їх корекції ліофілізованими ксенодермотрансплантатами.
Методи дослідження: функціональні (показники жовчоутворюючої, жовчовидільної, поглинально-видільної та глікогенсинтезувальної функцій печінки), гістологічні і морфометричні (якісна і кількісна оцінка структурної організації печінки), макроскопічні (визначення площі рани на шкірі), математичні (статистична обробка одержаних даних).
Наукова новизна одержаних результатів. Внаслідок проведених досліджень вперше доведена можливість використання лабораторних білих нелінійних щурів як об’єкта для дослідження лікувальних властивостей ліофілізовних ксенотрансплантатів шкіри свині.
Вперше встановлено, що в умовах локальної кріодеструкції шкіри ІІІ ступеня виникає порушення функціонального стану печінки, максимум якого настає на 14 добу експерименту з поступовим відновленням показників до 28 доби. Раннє, через 1 добу, видалення на цьому тлі нежиттєздатної шкіри і накладання ліофілізованих ксенодермотрансплантатів супроводжується позитивним впливом на структурно-функціональну організацію печінки впродовж 3-14 діб після ураження.
На тлі ГХС і локальної кріодеструкції шкіри виникають глибші порушення морфофункціонального стану печінки з максимумом на 7 добу експерименту. Використання в цих умовах ксенодермопластики здійснює позитивний вплив на організм протягом усього терміну спостереження.
Практичне значення одержаних результатів. У роботі розкрито закономірності відповіді організму на локальне кріоураження шкіри в поєднанні з ГХС, а також на доклінічному рівні проведено апробацію і доведено нові лікувальні властивості ліофілізованих ксенодермотрансплантатів в умовах обмороження і ГХС.
Одержані результати можуть стати теоретичною основою для подальшого доклінічного вивчення лікування обморожень шляхом раннього видалення нежиттєздатних тканин шкіри і покриття рани ліофілізованими ксенодермотрансплантатами.
Результати досліджень впроваджені у наукову роботу Центральної науково-дослідної лабораторії і навчальний процес на кафедрі медицини катастроф і військової медицини Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (Додатки А, Б), на кафедрі оперативної хірургії та топографічної анатомії Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова (Додаток В), патологічної фізіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (Додаток Г), госпітальної хірургії медичного факультету Ужгородського національного університету (Додаток Д).
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснив розробку основних теоретичних і практичних положень роботи. Самостійно провів літературний і патентний пошуки за темою дисертаційної роботи, опанував методи і виконав експериментальну програму дослідження, здійснив статистичну обробку отриманих результатів, написання розділів дисертаційної роботи та публікацій, разом з керівником сформулював основні наукові положення та висновки. За безпосередньої участі автора виконано усі оперативні втручання на лабораторних тваринах та вивчено жовчоутворюючу, жовчовидільну, поглинально-видільну та глікоген-синтезувальну функції печінки, а також динаміку загоєння рани на шкірі. Самостійно проведено забір матеріалу для гістологічних досліджень. Експериментальна частина роботи виконана на базі Центральної науково-дослідної лабораторії Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (атестат акредитації серія КДЛ № 001488 від 3.10.2003 р.). Гістологічне дослідження та мікрофотозйомка здійснена на кафедрі патологічної анатомії з секційним курсом та судової медицини Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського.
У наукових працях, опублікованих у співавторстві, здобувачу належить виконання експериментальних досліджень, статистична обробка та узагальнення одержаних даних, підготовка матеріалів до друку. У тій частині актів впровадження, що стосуються науково-практичної новизни, викладено фактичний матеріал автора.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації оприлюднені: на X і XI Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2006, 2007); ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю Політравма сучасна концепція надання медичної допомоги” (Київ, 2006); Підсумкових науково-практичних конференціях Здобутки клінічної і експериментальної медицини” (Тернопіль, 2006, 2007); VI читаннях ім. В.В. Підвисоцького, присвячених до 150-річчя від дня народження (Одеса, 2007); науково-практичній конференції Досвід і проблеми застосування сучасних морфологічних методів досліджень органів і тканин у нормі та при діагностиці патологічних процесів” (Тернопіль, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю Перспективи практично-орієнтованого викладання теоретичних дисциплін у вищих медичних (фармацевтичних) навчальних закладах освіти” (Тернопіль, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, із них 3 у наукових журналах, включених ВАК України до переліку фахових видань, 8 у матеріалах і тезах конференцій, конгресів.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання, що виявляється у вивченні динаміки функціонального і морфологічного стану печінки після гострого холодового стресу і локальної кріодеструкції шкіри та встановленні ефективності раннього видалення нежиттєздатних тканин і ксенодермопластики, що має важливе значення для практики як теоретичне підґрунтя для застосування ксенодермотрансплантатів для корекції обморожень у клініці.
1. В умовах локальної кріодеструкції ІІІ ступеня 10 % поверхні шкіри суттєво знижуються показники функціональної активності печінки, мінімум яких настає на 14 добу. В цей термін спостереження у жовчі концентрація загальних жовчних кислот зменшується на 32,9 %, прямого білірубіну на 46,2 %, швидкість жовчовиділення сповільнюється на 44,7 %, тривалість елімінації бромсульфалеїну з жовчі подовжується на 75,8 %, концентрація глікогену в печінці знижується на 11,3% (р<0,001). До 28 доби більшість показників функціонального стану печінки нормалізується.
2. Моделювання локальної кріодеструкції ІІІ ступеня 10 % поверхні шкіри на тлі гострого холодового стресу вже з 3 доби після травмування зумовлює виражені порушення показників функціональної активності печінки, які на 7 добу експерименту досягають мінімуму. У жовчі концентрація загальних жовчних кислот зменшується на 32,6 %, прямого білірубіну на 45,7 %, швидкість жовчовиділення сповільнюється на 47,9 %, тривалість елімінації бромсульфалеїну з жовчі подовжується на 80,9 %, концентрація глікогену в печінці знижується на 17,9% (р<0,001). До 28 доби досліджувані показники покращуються, проте не досягають вихідного рівня.
3. Проведення раннього видалення нежиттєздатних тканин і ксенодермопластики в умовах кріодеструкції ІІІ ступеня 10 % поверхні шкіри попереджує порушення функціонального стану печінки впродовж перших 14 діб після нанесеної травми. В цей термін спостереження на тлі ксенодермопластики швидкість жовчовиділення більша на 32,5 %, швидкість екскреції загальних жовчних кислот на 51,4 %, прямого білірубіну на 64,2% (р<0,05-0,001) порівняно з некорегованими тваринами. На 21 добу при застосуванні ксенодермотранспластики відмічається погіршення показників функціональної активності печінки, які до 28 доби покращуються, проте не досягають контрольного рівня.
4. Застосування ранньої некректомії з ксенодермотрансплантацією в умовах гострого холодового стресу і низькотемпературного ураження шкіри порівняно з некорегованими тваринами зумовлює менші порушення показників функціонального стану печінки в усі терміни спостереження, проте на 28 добу вони не досягають величин контролю.
5. Патогенними проявами гострого холодового стресу на тлі кріоураження шкіри, корегованого накладанням стерильної пов’язки є суттєве зниження показників жовчовидільної і поглинально-видільної функцій печінки на 3-7 доби експерименту, порушення утворення глікогену у всі терміни спостереження, а також сповільнення загоєння рани та збільшення ступеня деструктивних змін у печінці починаючи з 7 доби експерименту. На тлі ксенодермопластики відмічається суттэве порушення більшості досліджуваних показників на 3 і 7 доби експерименту, проте інтенсивність їх відновлення на 21 добу стає істотно більшою, ніж серед нестресованих тварин. На 28 добу експерименту показники морфо-функціонального стану печінки у тварин з модельованим гострим холодовим стресом не залежно від методів корекції не досягають вихідного рівня.
6. Раннє видалення нежиттєздатних тканин і накладання ліофілізованих ксенодермотрансплантатів при локальній кріодеструкції шкіри створюють сприятливі умови для загоєння рани на 7-14 доби експерименту. Площа ран у ці терміни на 10,7 і 16,5 % (р<0,001) менша, ніж за відсутньої корекції. Застосування запропонованого методу лікування в умовах поєднання гострого холодового стресу і кріоураження шкіри теж покращує загоєння рани, проте її площа стає статистично достовірно меншою (на 30,0 %, р<0,001) лише на 28 добу експерименту.
7. На тлі кріодеструкції шкіри і гострого холодового стресу застосування ліофілізованої ксеношкіри зумовлює виражений профілактичний вплив на морфологічний стан печінки, який прослідковується в усі терміни спостереження і проявляється нижчим ступенем дистрофічних і некротичних процесів у печінці, наростанням явищ регенерації. У нестресованих тварин ксенодермопластика теж позитивно впливає на структуру печінки, проте на 21 добу виникає дифузна лімфо-гістіоцитарна інфільтрація портальних трактів моноцитами, лімфоцитами та еозинофілами, яка до 28 доби стихає.

.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Холодовая травма /А.П. Чадаев, С.В. Свиридов, А.Д. Климиашвили и др. // Российский медицинский журнал. − 2005. − № 5. − http://www.medlit.ru/medrus/rmj/rmj050520.htm].
2. Cold injuries / W.B. Long, R.F. Edlich, K.L. Winters, L.D. Britt // Long Term Eff Med Implants. − 2005. − Vol. 15, № 1. − P. 67-78.
3. Frostbite: pathogenesis and treatment // J.V. Murphy, P.E. Banwell, A.H. Roberts, D.A. McGrouther // J. Trauma. 2000. Vol.48. P. 171-178.
4. Hassi J. Frostbite, a common cold injury: challenges in treatment and prevention // Int. J. Circumpolar. Health. 2000. Vol. 59, № 2. P. 90-91.
5. Бочаров С.Н., Лоскутников А.Ф. Лечение холодовой травмы // Матер. конф. Новые направления в клинической медицине”. Ленинск-Кузнецкий, 2000. С. 84-85.
6. Динаміка змін біохімічного стану печінки після термічного ушкодження шкіри /О.О. Пентюк, І.В. Гунас, І.П. Довгань та ін. //Вісник Вінницького державного медичного університету. 1998. Т. 2, № 2. С. 337-340.
7. Маєвський О.Є. Порівняльна характеристика гістологічних змін в печінці щурів після кріодеструкції шкіри та при корекції цих змін мексидолом // Вісник морфології. 2001. Т. 7, № 2. С. 211-214.
8. Маєвський О.Є. Динаміка гісто- та стереометричних змін в ділянках пошкодження та компенсації печінки щурів в різні терміни після кріодеструкції шкіри // Вісник морфології. 2002. Т. 8, № 2. С. 231-240.
9. Маєвський О.Є., Гунас І.В. Стереометричні зміни в печінці щурів при корекції мексидолом наслідків холодової травми шкіри // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2003. Т. 7, № 1/1. С. 23-31.
10. Anti-stress effects regulatory mechanisms of plant adaptogens / O.N. Voskresensky, A.P. Levitsky, O.L. Skiba et al. / /Тези доп. наук.-практ. конф. Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині”. − К., 2003. − С. 14.
11. Яковлєва Л.В., Міщенко О.Я. Оцінка стреспротективної активності нових фармакологічних засобів адаптогенної дії на моделі гострого іммобілізаційного стресу // Вісник фармації.− 2006. − № 2. − С . 60-63.
12. Шалимов С.А., Литвиненко А.А., Жарков Я.В. Концепция создания высокоэффективной универсальной криохирургической аппаратуры // Клиническая хирургия. − 1996. − №5. − С. 50-52.
13. Гостищев Виктор, Липатов Константин, Фархат Фуад Ведение больных с глубокими отморожениями // Медицинская газета. − 21 января 2004 года. − № 4. − http://medgazeta.rusmedserv.com/2004/4/article_900.html
14. Липатов К.В., Канорский И.Д., Фархат Ф.А. Выбор хирургической тактики при лечении больных с глубокими отморожениями // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2004. № 6. С. 42-45.
15. Bagia J.S., Perera D.S., Morris D.L. Renal Impairment in Hepatic Cryotherapy // Cryobiology. 1998. Vol. 36. P. 263-267.
16. Бігуняк В.В., Повстяний М.Ю. Термічні ураження. Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. 195 с.
17. Хірургічне лікування опіків ІІІ А ступеня / О.Л. Ковальчук, В.М. Таран, В.В. Бігуняк, В.М. Мартинюк // Шпитальна хірургія. 2000. № 1. С. 90-93.
18. Особливості епітелізації поверхневих опіків при використанні ліофілізованих ксенодермотрансплантатів / О.Л. Ковальчук, Т.В. Бігуняк, В.М. Мартинюк, А.В. Довбуш // Вісник наукових досліджень. − 2000. № 1. − С. 60-62.
19. Збереженність компонентів епідермальних проліферативних одиниць консервованих аутодермотрансплантатів / К.С. Волков, А.В. Довбуш, О.П. Андріїшин та ін. // Матеріали ХХ з’їзду хірургів України.Т. 2. − Тернопіль: Укрмеднига, 2002. − С. 654-655.
20. Особливості перебігу регенераційних процесів в рані при опіках ІІІБ-ступенів в умовах застосування ліофілізованих ксенодермотрансплантатів / К.С. Волков, Т.В. Бігуняк, П.І. Лучанко, В.М. Таран // Матеріали ХХ з’їзду хірургів України. Т. 2. − Тернопіль: Укрмеднига, 2002. − С. 656-657
21. Демяненко В.В., Бігуняк Н.В Біологічні і біофізичні властивості ліофілізованої шкіри свині: загальнобіологічні аспекти, проблеми, перспективи // Матеріали ХХ з’їзду хірургів України. Т. 2. − Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. − С. 536-538.
22. Волков К.С., Бигуняк Т.В., Паламарчук А.И. Регенераторные процессы в ожоговых ранах ІІ-ІІІА ст. при использовании лиофилизированных ксенодермотрансплантатов // Матер. междунар. конф., посвященной 70-летию НИИ скорой помощи им. И.И. Дженалидзе Актуальные проблемы термических травм”. − Санкт-Петербург, 2002. − С. 255-256.
23. Бігуняк В.В., Таран В.М., Савчин В.С. Метод лиофилизированных ксенодермотрансплантатов в системе активного хирургического лечения обожженных // Матер. междунар. конф., посвященной 70-летию НИИ скорой помощи им. И.И.Дженалидзе Актуальные проблемы термических травм”.− Санкт-Петербург, 2002. − С. 302-303.
24. Бігуняк Т., Кирик О., Савчин Н. Ультраструктурні зміни в рані при поверхневих опіках в умовах застосування ліофілізованих ксенодермотранпслантатів // Матер. міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. − Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. − С. 43.
25. Використання ліофілізованих ксенодермотрансплантатів для відновлення втраченого шкірного покриву / В.В. Бігуняк, І.Й. Галайчук, В.С. Савчин, Н.В. Гуда // Трансплантологія. 2003. Том 4, №1. С. 341-366.\
26. Використання ліофілізованих ксенодермотрансплантатів у комбустіології (метод. рекоменд.) /В.В. Бігуняк, М.Ю. Повстяний, К.С. Волков та ін. − Тернопіль, 2003. − 21 с.
27. Нагайчук В.І., В.Г. Макац, В.В. Біоактивація ліофілізовани ксенодермо трансплантатів та їх трансплантація хворим з поверхневими опіками // Материалы международного конгресса Единый мир здоровый человек”. 2004. http://www.nbuv.gov.ua/Articles/KultNar/knp46/knp46_183-185.pdf
28. Раннее оперативное лечение ожогов с использованием биоактивных ксенодермотрансплантатов / В.В. Бигуняк, В.И. Нагайчук, Н.Д. Желиба, В.В. Нагайчук // Сборник научных трудов І съезда комбустиологов России. Москва, 2005. С. 177-178.
29. Желіба М.Д., Нагайчук В.І. Раннє оперативне лікування опікових ран з використанням біоактивних ксенодермотрансплантатів, аутодермо-трансплантатів та шкірно-жирових клаптів // Актуальні проблеми сучасної медицини: вісник Української медичної стоматологічної академії. 2005. Т. 5. Випуск 1. С. 86-89.
30. Нагайчук В.І., Масляк Т.Р. Клінічна ефективність трансплантації біоактив-них ксенодермотрансплантатів при ранньому оперативному лікуванні обпе-чених. / Матеріали міжнародної науково-практичної конференції Проблеми клінічної та тканинної трансплантології” // Трансплантологія. 2003. Том 4, № 1 С .167168.
31. Нагайчук В.І., Макац В.Г., Нагайчук В.В. Біоактивація ліофілізованих ксено-дермотрансплантатів та їх трансплантація хворим з поверхневими опіками // Культура Народов Причерноморья. 2003. № 46. С. 185-187.
32. Нагайчук В.І., Макац В.Г., Нагайчук В.В. Біоактивація ліофілізованих ксено-дермотрансплантатів та їх трансплантація хворим з поверхневими опіками // Международный конгрес Единый мир здоровый человек”. Крым, Ялта: 27-30 апреля 2004. С. 245-247.
33. Лучанко Л.Д., Волков К.С. Гістологічні та гістохімічні зміни печінки при експериментальній термічній травмі в умовах застосування ліофілізованих ксенодермотрансплантатів // Biomedical and Biococial Anthropology. − 2005. − № 5. − С. 86-89.
34. Волков К.С., Лучанко Л.Д., Самборський М.В. Перебіг пристосувально-компенсаторних та регенераторних процесів у деяких органах травної системи при термічній травмі в умовах використання ліофілізованих ксенодермотрансплантатів // Вісник наукових досліджень. − 2006. − № 2. − С. 78-79.
35. Котельников В.П. Отморожения. − М.: Медицина, 1988. − 255 с.
36. Воинов А.И. Комплексное лечение отморожений конечностей //Здравоохранение. Минск. 1999. № 10. С. 36-40.
37. Диагностика поражений тканей в раннем периоде отморожений / Г.А. Плотников, И.П. Ардашев, А.А. Григорук, В.Н. Дроботов // Матер. конф. Новые направления в клинической медицине”. Ленинск-кузнецкий, 2000. С. 162-163.
38. Козинец Г.П., Садовой А.С. Принципы лечения холодовой травмы // Здоров’я України. − 2005. − № 126. − http://www.health-ua.com/articles/1139.html].
39. Стойка В.В., Нагайчук В.И., Присяжнюк М.Б. Организация медицинской помощи больным с холодовой травмой // Сборник научных трудов І съезда комбустиологов России. Москва: Институт хирургии им. А.В.Вишневского, РАМН. 2005. С. 26-28.
40. Стойка В.В., Нагайчук В.І., Присяжнюк М.Б. Організація надання медичної допомоги відмороженим у Вінницькій області // Матеріали ХХІ з’їзду хірургів України. Запоріжжя: АМН України. 2005. С. 70-72.
41. Нагайчук В.І., Стойка В.В., Присяжнюк М.Б., Бевз С.М., Гірник І.С. Організація і надання само- взаємодопомоги на місці травми та медичної допомоги на етапах евакуації хворих з відмороженнями // Міжвузівська наук.практ.конф. Перша медична допомога на догоспітальному етапі.” Вінниця: ВНМУ ім. М.І. Пирогова. 2006. С. 31-34.
42. Стойка В.В. Організація і надання само-, взаємодопомоги з відмороженнями на місці травми та медичної допомоги на етапах евакуації у Вінницькій області // Науковий вісник Ужгородського університету (серія Медицина, випуск 27). 2006. С. 19-23.
43. Стойка В.В. Медична допомога хворим із відмороженнями на етапах евакуації у Вінницькій області // Проблеми військової охорони здоров’я (Збірник наукових праць Української військово-медичної академії). К.: Міністерство оборони України. 2006 .- С.72-78.
44. Стойка В.В. Організація надання медичної допомоги відмороженим у Вінницькій області на етапах евакуації // Вісник Вінницького національного медичного університету. 10 (1) .2006. С. 69-71.
45. Candler W.H., Ivey H. Cold weather injuries among U.S. soldiers in Alaska: a five-year review // Mil. Med. 1997. Vol. 162, № 12. P. 788-791.
46. Kanzenbach T.L., Dexter W.W. Cold injuries. Protecting your patients from the dangers of hypothermia and frostbite // Postgrad Med. 1999. Vol. 105, № 1. P. 72-78.
47. Rintamäki H. Predisposing factors and prevention of frostbite // Int. J. Circumpolar. Health. 2000. Vol. 59, № 2. P. 114-121.
48. Frostbite injuries treated in the Helsinki area from 1995 to 2002 / V. Koljonen, K. Andersson, K. Mikkonen, J. Vuola // J. Trauma. 2004. Vol. 57, № 6. P. 1315-1320.
49. Jurkovich G.J. Environmental cold-induced injury // Surg. Clin. North Am. 2007. Vol. 87, № 1. P. 247-267.
50. Su C.W., Lohman R., Gottlieb L.J. Frostbite of the upper extremity // Hand Clin. 2000. Vol.16, № 2. P. 235-247.
51. Frostbite: incidence and predisposing factors in mountaineers / I. Harirchi, A. Arvin, J.H. Vash, V. Zafarmand // Br. J. Sports Med. 2005. Vol. 39, № 12. P. 898-901.
52. Скворцов Ю.Р., Кичемасов С.Х. Обморожение в современной боевой патологии // Воен.-мед. журн. 2002. № 1. С. 23-27.
53. Стойка В.В. Медична допомога хворим із відмороженнями на етапах евакуації у Вінницькій області // Збірник наукових праць Української військово-медичної академії Проблеми військової охорони здоров’я”. К.: Міністерство оборони України. 2006 .- С.72-78.
54. Гаврилин Е.В., Калміков Э.В., Король Л.Н. Возможные пути оптимизации лечения отморожений // Матер. Всероссийской конф. по диагностике и лечению политравм. Ленинск-Кузнецкий, 1999. С. 260-262.
55. Гаврилин Е.В. Возможности ранней диагностики и прогноза отморожений // Матер. Юбилейной конф. Акуальные вопросы военной медицины”. Томск, 1999. С. 235-237
56. Sequelae of moderate finger frostbite as assessed by subjective sensations, clinical signs, and thermophysiological responses / O. Ervasti, J. Hassi, H. Rintamäki et al. // Int. J. Circumpolar. Health. 2000. Vol. 59, № 2. P. 137-145.
57. Вихриев Б.С., Кичемасов С.Х., Скворцов Ю.Р. Местные поражения холодом. − Л.: Медицина, 1991. − 189 с.
58. Воинов А.И. Клиническая классификация холодовых травм и прогнозирование глубины поражения тканей в остром периоде // Клиническая хирургия. − 1989. − № 12. − С. 41-43.
59. Геращенко С.Б. , Дєльцова О.І. Порушення процесів транспорту в системі капіляр-глія-нейрон як фактор патогенезу периферійних нейропатій різної етіології // Таврический медико-биологический вест ник. − 2006, Т., № 3, ч. 4. − С. 46-50.
60. Immediate treatment of frostbite using rapid rewarming in tea decoction followed by combined therapy of pentoxifylline, aspirin & vitamin C / S.S. Purkayastha, G. Bhaumik, S.K. Chauhan et al. // Indian. J. Med. Res. 2002. Vol. 116. P. 29-34.
61. Блокада механизмов холодового паралича физиологических функций / К.П. Иванов, Н.К. Арокина, М.Ф. Волкова и др. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2000. №6 С. 692-701.
62. Современные представления о патогенезе некрозообразования при отморожениях и путях его предотвращения /Ю.Л. Старков, Г.Е. Соколович, Л.Н. Король и др. // Матер. конф. Новые технологии в хирургии”. Новосибирск, 1999. С. 151-154.
63. Григорьева Т.Г. Холодовая травма. 1. Патогенез и лечение общего холодового поражения // Междунар. мед. журн. 2001. № 1. С. 66-70.
64. Sawada S, Araki S, Yokoyama K. Changes in cold-induced vasodilatation, pain and cold sensation in fingers caused by repeated fingers caused by repeated finger cooling in a cool environment // Ind. Health. 2000. Vol. 38. P. 79-86.
65. Холодовая травма / Н.В. Петров, Л.Л. Силин, С.В. Бровкин и др. // Мед. помощь. 1999. №1. С. 29-32.
66. Сатыбавдыев В.М. Отморожение конечностей на европейском севере России (диагностика, лечение) // Дис. докт. мед. наук. Архангельск: Архангел. гос. мед. акад. 2000. 30 с.
67. Jia J., Pollock M. Cold nerve injury is enhanced by intermittent cooling // Muscle Nerve. 1999. Vol.22, №12 P.1644-1652.
68. Воинов А.И. Отморожение конечностей. Минск: ГИЗАО Маладняк”, 1995. 141 с.
69. Григорьева Т.Х. Холодовая травма 2. Отморожения // Межд. мед. журн. Харьков, 2001. № 2. С. 42-48.
70. Низкие температуры в медицине / К.С. Терновой, Л.Г. Гассанов, В.С. Земсков та ін. / Под ред. К.С. Тернового, Л.Г. Гассанова. − К.: Наукова думка, 1988. − 279 с.
71. Актуальные проблемы криобиологии / Ю.А. Иткин,Р.С. Клен, Г.С. Лобынцева и др. / Под ред. Н.С. Пушкаря, А.М. Белоуса. − К.: Наукова думка, 1981. − 608 с.
72. Лозина-Лозинский Л.К. Мультифакторная теория криоповреждения // Криобиология и криомедицина. − 1980. − Вып. 2. − С. 3-8.
73. Котельников В.П., Морозов В.Н. О патогенезе отморожений // Вестн. АМН СССР. − 1987. − № 2. − С. 65-71.
74. Strohecker B., Parulski C.J. Frostbite injuries of the hand // Plast. Surg. Nurs. 1997. Vol. 17, № 4. P. 212-216.
75. Ulrich A.S., Rathlev N.K. Hypothermia and localized cold injuries // Emerg. Med. Clin. North Am. 2004. Vol. 22, № 2. P. 281-298.
76. Reamy B.V. Frostbite: review and current concepts // Am. Board. Fam. Pract. 1998. Vol. 11, № 1. P. 34-40.
77. Microcirculatory studies of frostbite injury / N. Zook, J. Hussmann, R. // Ann. Plast. Surg. 1998. Vol. 40, № 3. P. 246-255.
78. Пинсон И. Я. Состояние магистрального и периферического кровообращения при отморожениях нижних конечностей при лечении многокомпонентными мазями на гидрофильной основе // Вiсник проблем експериментальної біології i медицини. − Полтава, 1999. − № 5. − С. 104-107.
79. Пинсон И. Я. Возможность использования дегидратационных особенностей многокомпонентной мази Левомеколь” при лечении воспалительного процесса в коже после отморожения // Проблемы криобиологии, Харьков. − 1999, № 2. С. 79-83.
80. Котельников В.П., Морозов В.Н., Коровин О.И. О механизме тромбообразования при местном действии низких температур (отморожение) // Гематология и трансфузиология. − 1987 − Т. 32, № 5. − С. 31-35.
81. Морозов В.Н., Фризен В.Э. Адаптационные возможности организма человека к длительному воздействию холодового раздражителя // Вестник новых медицинских технологий. − 1999. − №1 − С. 84-87.
82. Панченков Н.Р. Острая холодовая травма // Казанский медицинский журнал. − 1987. − Т. 68, № 6. − С. 414-418.
83. Пинсон И. Я., Криворотько И.В. Микроциркуляция кожи в условиях местного отморожения // Експериментальна і клінічна медицина. − Харків, 1998. − № 1. С. 106-111.
84. Изучение процесов дегидратации ткани кожи крыс под действием ряда гидрофильных неводных растворителей / Б.П. Сандомирский, И.Я. Пинсон, И.В. Криворотько, И.Л. Иванов // Фармаком. − Харьков, 1998. − № 6. − С. 41-43.
85. Frostbite injuries: a rational approach based on the pathophysiology / R.L. McCauley, D.N. Hing, M.C. Robson, J.P. Heggers // J. Trauma. 1983. Vol. 23, № 2. P. 143-147.
86. Кузник Б.И., Витковский Ю.А., Хавинсон В.Х. Кузник Б.И., Витковский Ю.А., Хавинсон В.Х. Влияние тималина и вилона на уровень провоспалительных и противоспалительных цитокинов при отморожениях // Иммунология № 6. 2001. С. 32-34.
87. Содержание цитокинов в крови больных при местной холодовой травме / К.Г. Шаповалов, Е.А. Томина, М.И. Михайличенко и др. // Медицинская иммунология. 2007. Т. 10. № 1. С. 89-92.
88. Шутка Б.В., Саган О.В., Дутчак У.М. Морфофункціональні зміни судинно-провідникових компонентів сідничного нерва відразу після дії загальної глибокої гіпотермії // Таврический медико-биологический вестник. − 2006. − Т. 9, № 3, ч. 4. − С. 194-196.
89. Чернух А.М. Кожа: строение. Функция, общаяпатология и терапия. М.: Медицина, 1982. 350 с.
90. Twomey J.A., Peltier G.L., Zera R.T. An open-label study to evaluate the safety and efficacy of tissue plasminogen activator in treatment of severe frostbite. // J. Trauma. 2005. Vol. 59, № 6. P. 1350-1355.
91. Котельников В.И. Состояние гемокоагулирующей активности крови при ожогах // Вестник хирургии. − 1996. − № 1. − С. 67-70.
92. Стойка В.В., Нагайчук В.І., Присяжнюк М.Б. Організація надання медичної допомоги відмороженим у Вінницькій області // Матеріали ХХІ з’їзду хірургів України. Запоріжжя: АМН України. 2005. С. 70-72.
93. Maity S., Lu D., Russel I. Protection from cold injury by deferroxamine, an iron chelator // Angiology. − 1992. − Vol. 43, № 9. − P. 781-790.
94. Role of Kupffer cells in cold ishemia reperfusion injury of rat liver / H. Imamura, F. Sutto, A. Brault, P. Hult // Gastroenterology. − 1995. − Vol. 109, № 1. − P. 198-197.
95. Влияние криогенного воздействия на ткань почки и состояние интраренальной гемодинамики / И.А. Белякова, А.В. Гудков, А.Н. Байков и др. // Урология и нефрология. 1998. № 5. С. 11-14.
96. Влияние однократного и многократного холодового воздействия на показатели неспецифической резистентности у крыс / Н.А. Мартынова, Е.Г. Рыбакина, И.А. Козинец и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1998. № 6. С. 620-623.
97. Принципы лечения отморожений / Г.П. Козинец, Ю.М. Васильчук, В.П. Цыганков, А.С. Садовой // Проблеми військової охорони здоров’я. Київ, 2006. Вип. 17. С. 554-562.
98. Блокада механизмов холодового паралича физиологический функций / К.П. Иванов, Н.К. Арокина, М.Ф. Волкова и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. № 6. С. 692-701.
99. Скворцов Ю.Р., Кичемасов С.Х. Отморожение в современной боевой патологии // Военно-мед. журн. М., 2002. № 1. С. 23-27.
100. Киреев А.А. Применение антиоксиданта изотиорбамина (ТБ-6) при лечении холодовых травм // Мат. региональной науч.-практ. конф. Благовещенск, 2002. − С. 126-127.
101. Киреев А.А. Антигипоксантная терапия холодовой травмы человека // Мат. регио-нальной науч.-практ. конф. Благовещенск, 2003. − С. 219-221.
102. Изучение влияния растительных лекарственных средств на уровень мочевины крови крыс при острой холодовой травме / А.А. Алиева, М.Ю. Назаренко, Т.Л.Киселева, Н.А.Назаренко // Традиционная медицина. − 2006. −