РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СУПОЗИТОРІЇВ З ФУНГІЦИДНОЮ АКТИВНІСТЮ

Короткий опис

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНий ФАРМАЦЕВТИЧНий Університет

На правах рукопису

БУР'ЯН КАТЕРИНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 615.454.23:615.282

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СУПОЗИТОРІЇВ З ФУНГІЦИДНОЮ АКТИВНІСТЮ

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
кандидат фармацевтичних наук, доцент
Крутських Тетяна Василівна

Харків 2008

зміст

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 5

ВСТУП

7

РОЗДІЛ 1 Сучасні аспекти створення ПРОТИГРИБКОВИХ та АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ у вигляді супозиторіїв для ЗАСТОСУВАННЯ В ГІНЕКОЛОГІЇ

13

1.1. Основні принципи лікарської терапії запальних грибкових уражень статевих органів жінок

13

1.2. Аналіз лікарських препаратів, які застосовуються в гінекологічній практиці для лікування вагінальних кандидозів та вагінітів

24

1.3. Біофармацевтичні аспекти при створенні вагінальних лікарських засобів

30

Висновки

43

РОЗДІЛ 2 ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ТА
МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

44

2.1. Теоретичне обґрунтування складу вагінальних супозиторіїв з фунгіцидною активністю для лікування грибкових уражень піхви

44

2.2. Характеристика об'єктів дослідження

50

2.3. Методи досліджень

54

2.3.1. Фізико-хімічні методи дослідження

56

2.3.2. Біофармацевтичні методи досліджень

61

Висновки

65

РОЗДІЛ 3 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА РОЗРОБКА ТЕХНОЛОГІЇ ВАГІНАЛЬНИХ СУПОЗИТОРІЇВ

66

3.1. Мікробіологічне обґрунтування вибору діючої речовини для вагінальних супозиторіїв з фунгіцидною активністю

66

3.2. Експериментальне обґрунтування вибору носія та концентрації діючих речовин у складі супозиторіїв

69

3.2.1. Визначення фунгіцидної активності зразків супозиторіїв,
виготовлених на різних основах

69

3.2.2. Теоретичне та експериментальне обґрунтування вибору другої діючої речовини

74

3.3. Експериментальне дослідження осмотичної активності супозиторіїв

83

3.4. Дослідження біодоступності флуконазолу

88

3.5. Розробка і обґрунтування технології виробництва вагінальних супозиторіїв «Флугедин»

90

Висновки

99

РОЗДІЛ 4 БІОФАРМАЦЕВТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА РОЗРОБКА МЕТОДІВ АНАЛІЗУ СУПОЗИТОРІЇВ «ФЛУГЕДИН»

100

4.1. Розробка методик ідентифікації та кількісного визначення
лікарських речовин у складі супозиторіїв

100

4.1.1. Ідентифікація речовин у складі супозиторіїв

100

4.1.2. Кількісне визначення діючих речовин у супозиторіях «Флугедин»

106

4.2. Дослідження органолептичних та фізико-хімічних показників
супозиторіїв «Флугедин» та вивчення стабільності супозиторіїв у процесі зберігання

111

4.2.1. Дослідження показників якості супозиторіїв «Флугедин»

111

4.2.2. Вивчення стабільності розроблених супозиторіїв під час зберігання

116

4.3. Дослідження біофармацевтичних властивостей супозиторіїв «Флугедин»

119

4.3.1. Протигрибкова та антибактеріальна активність супозиторіїв «Флугедин»

119

4.3.2. Визначення гострої токсичності супозиторіїв «Флугедин»

121

4.3.3. Визначення специфічної активності серій розробленого препарату після зберігання

122

Висновки

124

загальні висновки

126

Список використаних джерел

128

ДОДАТКИ

150

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД

аналітична нормативна документація

БАР

біологічно активні речовини

ВАТ

відкрите акціонерне товариство

ВВК

вульвовагінальний кандидоз

ВЕРХ

високоефективна рідинна хроматографія

ВФС

временная фармакопейная статья

ГЛБ

гідрофільно-ліпофільний баланс

ДФУ

Державна фармакопея України

ЄФ

Європейська фармакопея

ЗАТ

закрите акціонерне товариство

ІЧ

інфрачервоне світло

КУО

колонієутворюча одиниця

М.м.

молекулярна маса

МОЗ

міністерство охорони здоров'я

НТД

нормативно-технічна документація

НФаУ

Національний фармацевтичний університет

ПАР

поверхнево-активна речовина

ПВХ-плівка

плівка полівінілхлоридна

ПЕО
ПГЛЗ

поліетиленоксид
протигрибкові лікарські засоби

РП

речовина порівняння

РФ

рухома фаза

СЗРС
СНД

стандартний зразок речовини свідка
Співдружність незалежних держав

СП

спільне підприємство

СРЗ
США

стандартний робочий зразок
Сполучені штати Америки

ТУ

технічні умови

ТФС

тимчасова фармакопейна стаття

ТШХ

тонкошарова хроматографія

УФ

ультрафіолет

ФСЗ

фармакопейний стандартний зразок

ФС

фармакопейна стаття

ф/ф

фармацевтична фабрика

хв

хвилина

ЦНДЛ

Центральна науково-дослідна лабораторія

ШКТ

шлунково-кишковий тракт

RSD

відносне стандартне відхилення

ВСТУП

Актуальність теми. Питання з охорони здоров’я жінки та майбутнього покоління завжди розглядалися як першочергові. Особливо гостро постають перед лікарями проблеми бактеріальних та грибкових уражень урогеніталій жінок, причому відзначається значне збільшення захворюваності на кандидозну мікстінфекцію, вульвовагінальні кандидози та кандидозні вульвовагініти, які є найбільш частими причинами звернення жінок за медичною допомогою [6,13,15,19,21,29,31,34,63,70,101,103,135,138,154,168]. Проблема лікування вульвовагінального кандидозу, вагініту та створення ефективних лікарських засобів для боротьби з зазначеним видом грибкових захворювань є однією з актуальних для гінекології та фармації [6,15,20,29,31,
34,37,59,83,154,168,177,179]. Актуальність обраної теми можна підтвердити тим, що в теперішній час спостерігається суттєве зниження народжуваності, збільшення патології при перебігах вагітності та патологій новонароджених, що є прямим наслідком інфекційних та грибкових захворювань урогенітальної ділянки як у жінок, так і чоловіків. Все більшої перспективності набувають вагінальні лікарські препарати у формі супозиторіїв для місцевого лікування урогенітальних інфекцій[10,12,14,15,
25,37,54,55,75,105,115,119,126].
Інфекційні захворювання урогеніталіїв є багатоосередковими. Патогенні урогенітальні мікроорганізми можуть локалізуватися в усіх сечостатевих органах, взаємодіяти з нормальною мікрофлорою, проникати крізь слизові оболонки до лімфатичних щілин та судин, розповсюджуватися на інші системи та органи. Тому так важливо своєчасно виявити інфекційне ураження піхви та розпочати лікування відносно стадії процесу захворювання. У 70 % випадків найкращі результати лікування досягаються за умов своєчасної комплексної терапії, однією зі складових якої є місцеве застосування вагінальних лікарських форм.
Асортимент препаратів вітчизняного виробництва для місцевого лікування грибкових захворювань досить обмежений [ 12,25, 37,55, 65,75,76,
78,79,84,94,97,105,122]. Лікарські засоби, що зареєстровані на території України, мають однонаправлену фармакотерапевтичну дію та, нажаль, не мають особливого попиту серед населення у зв'язку з розвитком резистентності мікроорганізмів до діючих речовин у складі цих супозиторіїв.
Виходячи з наведеного слід зазначити, що проблема створення супозиторіїв для місцевого лікування гінекологічних захворювань, а саме вульвовагінального кандидозу, кандидозного вульвовагініту та мікстінфекцій, які мали би швидку, ефективну протигрибкову та протимікробну терапевтичну дії, усував виділення, властиві для цих захворювань, є важливою та актуальною. Розробка та впровадження у виробництво такого препарату дозволить підвищити ефективність лікування мікробних уражень урогеніталій жінок та розширити асортимент вітчизняних препаратів для застосування в гінекології.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів», № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.
Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розробка науково обґрунтованого складу, технології та методів контролю вагінальних супозиторіїв протигрибкової та протимікробної дії під умовною назвою «Флугедин» для застосування в гінекології.
Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:
провести аналіз літератури з питань медикаментозного лікування урогенітальних запальних захворювань;
теоретично та експериментально обґрунтувати підхід до розробки лікарського препарату у вигляді супозиторіїв з фунгіцидною активністю;
провести комплексні фармако-технологічні, фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження з метою вибору та обґрунтування оптимального складу лікарського препарату;
провести фармако-технологічні та біофармацевтичні дослідження розробленої лікарської форми;
експериментально обґрунтувати та розробити раціональну технологію препарату;
дослідити методи визначення основних показників якості препарату, розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД);
вивчити специфічну активність та нешкідливість розробленого лікарського засобу;
визначити умови та термін зберігання;
розробити проект технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв та провести його апробацію в умовах промислового виробництва.
Об`єкт дослідження супозиторні основи, субстанції флуконазолу, хлоргексидину біглюконату, супозиторії протигрибкової та протимікробної дії під умовною назвою «Флугедин».
Предмет дослідження розробка науково обґрунтованого складу та технології супозиторіїв під умовною назвою «Флугедин» для лікування вульвагінальних кандидозів та вагінітів різних форм. Визначення оптимальної концентрації діючих та допоміжних речовин, дослідження фармако-технологічних та біофармацевтичних властивостей розробленого складу, розробка методик контролю якості препарату.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані загальноприйняті органолептичні, технологічні, фізико-хімічні (потенціометричне визначення рН, дослідження реологічних характеристик, спектрофотометрія, УФ-спектроскопія), хроматографічні (ТШХ, ВЕРХ), математичні (обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики згідно з вимогами ДФУ), мікробіологічні (обґрунтування концентрації флуконазолу, хлоргексидину біглюконату, визначення специфічної активності та нешкідливості препарату), біофармацевтичні (вивчення осмотичної активності, вивільнення діючих речовин in vitro), методи досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінити якісні і кількісні показники розробленого лікарського засобу на підставі експериментально одержаних результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних, біологічних досліджень теоретично й експериментально обґрунтовано склад та технологію отримання лікарського препарату у формі вагінальних супозиторіїв до складу яких входить флуконазол та хлоргексидину біглюконат, а як супозиторна основа використовується сплав поліетиленоксидів.
Вперше науково обґрунтована доцільність комбінування синтетичних субстанцій флуконазолу та розчину 20% хлоргексидину біглюконату в одному лікарському засобі і розроблена технологія одержання препарату на основі їх композиції.
Вперше доведено, що при поєднанні обраних діючих речовин у супозиторіях спостерігається ефект синергізму флуконазолу з хлоргексидину біглюконатом, що надало змогу зменшити вміст флуконазолу у складі розроблюваного препарату, та мінімізації побічної дії цієї речовини.
Запропоновані методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин розробленого препарату для створення АНД. Для підтвердження коректності методики кількісного визначення зроблено прогноз повної її невизначеності.
Встановлено протигрибкову та антибактеріальну дію і доведено відносну нешкідливість препарату.
Визначено оптимальні умови та термін зберігання супозиторіїв, які забезпечують стабільність препарату протягом двох років.
За одержаними результатами подано заявку на патент України на корисну модель та заявку на патент України на винахід.
Практичне значення одержаних результатів. Створено та запропоновано для практичної медицини новий лікарський препарат на основі флуконазолу та хлоргексидину біглюконату для застосування у гінекології при комплексній терапії ВВК та КВВ. Розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв «Флугедин», а також проект АНД, що містить опис методик контролю якості супозиторіїв. Технологію виготовлення препарату апробовано в умовах промислового виробництва на ВАТ «Монфарм», м. Монастирище (акт апробації від 11.09.2008 р.).
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 16.04.2008 р.), кафедри біологічно-активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 15.09.2008 р.), кафедри фармацевтичних дисциплін Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 12.09.2008 р.), кафедри технології ліків та біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 25.09.2008р.), кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 30.09.2008 р.),
Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем проведено аналіз і узагальнення літературних даних з досліджуваної проблеми. Проведено експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних властивостей модельних зразків. Теоретично обґрунтовано і розроблено склад комбінованого лікарського засобу «Флугедин». Вивчені фізико-хімічні властивості компонентів препарату, розроблено методики контролю якості супозиторіїв. Усі наукові узагальнення, положення, результати, висновки та рекомендації, викладені у дисертації, отримані автором особисто.
Розроблено проекти АНД і технологічного промислового регламенту на виробництво вагінальних супозиторіїв «Флугедин». Наукові праці опубліковані у співавторстві з Крутських Т.В., Стрілець О.П, Бур'ян Г.О., Бондарем В.С., ПолуянС.М., ПогосянО.Г. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені і обговорені на: науково-практичній конференції НФаУ «Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього» (Харків, 2006р.), студентській науковій конференції «Молодь медицині майбутнього» (Одеса, 2007 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2007р.), першій науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2008р.), науково-практичній конференції «Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій» (Харків, 2009 р.).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових праць, у тому числі 4 статті у фахових виданнях, 8 тез доповідей, заявка на корисну модель (реєстраційний №u 2008 13312), заявка на винахід (реєстраційний № а 2008 13313).
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 149 сторінках машинопису, складається зі вступу, чотирьох розділів, загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Список використаної літератури містить 184 джерела, у тому числі 54 іноземних авторів. Робота ілюстрована 31 таблицею та 17 рисунками.

Список літератури

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично та експериментально обґрунтовано підхід до розробки та створено новий лікарський препарат протимікробної та протигрибкової дії у формі супозиторіїв для лікування інфекційних уражень піхви.
2. На підставі фізико-хімічних, технологічних, мікробіологічних, та біофармацевтичних досліджень розроблено супозиторії комбінованої дії з флуконазолом та хлоргексидину біглюконатом. Обґрунтовано склад супозиторної основи сплав поліетиленоксидів зі співвідношенням ПЕО-1500 до ПЕО-400 як 95:5.

3. За результатами мікробіологічних досліджень встановлено оптимальну концентрацію флуконазолу 0,05 г .
4. Мікробіологічними дослідженнями встановлено ефективну концентрацію хлоргексидину біглюконату в складі супозиторіїв 0,04 г. Виявлено синергізм дії хлоргексидину біглюконату з флуконазолом у складі супозиторіїв на поліетиленоксидній основі.
5. За дослідженнями специфіки гінекологічних захворювань, визначеннями осмотичної активності супозиторної основи, супозиторної маси та біодоступності флуконазолу обґрунтовано склад вагінальних супозиторіїв.

6. На підставі проведених реологічних досліджень розроблено раціональну технологію виготовлення препарату, а саме - температура приготування основи, та передачі її по системі трубопроводів повинна бути 50-55оС, процес розчинення діючих речовин в основі, гомогенізація та розлив супозиторіїв у форми повинен проводитися при температурі 50-55оС.
7. З метою оцінки якості супозиторіїв вивчено їх органолептичні і фізико-хімічні властивості. Одержані результати були враховані при розробці проекту АНД на препарат.

8. Розроблено методики ідентифікації та кількісного визначення компонентів препарату, експериментально доведено його стабільність впродовж 24 місяців зберігання. За результатами досліджень розроблено проект аналітичної нормативної документації, яка підготовлена до представлення в Державний фармакологічний центр МОЗ України.

9. Біологічними дослідженнями виявлено високу протигрибкову та антибактеріальну активність супозиторіїв «Флугедин». При дослідженні гострої токсичності доведено, що препарат є практично нетоксичним (ЛД50>3000 мг/кг).
10. За результатами досліджень складено технологічний промисловий регламент на виробництво лікарського засобу «Флугедин» та проведено його апробацію в умовах ВАТ «Монфарм» (м. Монастирище, Україна).

Список використаних джерел

1. Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества / А.А.Абрамзон Л.: Химия,1981. 304 с.
2. Антисептики у профілактиці і лікуванні інфекцій / за ред. Г.К.Палія. К.: Здоров’я, 1997. 201 с.
3. Антисептичні властивості супозиторіїв проктологічного призначення / О.С. Кухтенко, І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова та ін. // Запорізький мед. журн. 2006. — №3. — С. 25-29.
4. Атестація стандартних зразків. Повідомлення 1. Атестація вторинних стандартних зразків для кількісного хроматографічного аналізу лікарських засобів / О.І. Гризодуб, М.Г. Левін, Д.А.Леонтьєв та ін. // Фармаком. — 1999. — № 2. — С. 26-30.
5. Байрамова Г.Р. Бактериальный вагиноз / Г.Р. Байрамова // Гинекология. — 2001. — № 3(2). — С. 52-54.
6. Байрамова Г.Р. Вульвовагинальный кандидоз. Рациональная фармакотерапия. / Г.Р. Байрамова // Гинекология. Экстравыпуск. — 2006. — С.7-10.
7. Безуглая Е.П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка // Фармаком. — 1999. — № 1. — С. 24-27.
8. Біофармацевтичні вивчення мазевої основи на протимікробну активність комбінованої мазі / Л.О. Печенізька, О.Ф. Пімінов, С.В.Бірюкова та ін. // Вісник фармації. — 2002. — №2(30). — С.133-136.
9. Біофармацевтичні дослідження у розробці супозиторіїв з фенольним гідрофобним препаратом прополісу / А.І. Тихонов, Т.Г.Ярних, В.К. Яковенко та ін. // Вісник фармації. — 2001. — № 6. — С. 25-28.
10. Біофармацевтичні, мікробіологічні та реологічні дослідження вагінальних супозиторіїв «Флугедин» / К.О. Бур'ян, О.П. Стрілець, Т.В. Крутських, Г.О. Бур’ян // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. 2009. №1. С. 46-49.
11. Болотов В. В. Посібник по практичних занять в токсикологічній хіміі / В.В. Болотов, Є.І. Стадніченко, В.С. Бондар. — Х: Основа, 1997. — 165с.
12. Борищук Б.В. Лікарські засоби для вагінального застосування в комплексній терапії запальних інфекційних захворювань сечостатевих органів / Борищук Б.В., Головкін В.В., Головкін В.О. // Фармацевтичний журнал. — 2003. — №1. — С. 28-33.
13. Буданов П.В. Нарушения микроценоза влагалища / Буданов П.В., БаевО.Р., Пашков В.М. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. — №4(2). — С.78-88.
14. Бур’ян К.О. Мікробіологічні дослідження та вибір основи вагінальних супозиторіїв з флуконазолом / К.О. Бур’ян, О.П.Стрілець, Т.В.Крутських // Фармацевтичний журнал. 2008. №4. С. 74-77.
15. Бур'ян К.О. Актуальність створення вагінальних супозиторіїв з флуконазолом / К.О. Бур'ян, Т.В. Крутських, О.П. Стрілець // Молодь медицині майбутнього: матеріали наук. конференції, 26-27 квітня, 2007 р. — Одеса. — ОДМУ,2007. С.70.
16. Бур'ян К.О. Підбір діючої субстанції для вагінальних супозиторіїв. / К.О. Бур'ян, Т.В. Крутських, О.П. Стрілець // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених 17-18 травня 2007р. Х.: Вид-во НФаУ,2007. — С. 108.
17. Бур'ян К.О. Підбір основи для супозиторіїв з флуконазолом на основі мікробіологічних досліджень / К.О. Бур'ян, О.П. Стрілець, Т.В.Крутських // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали Всеукр. наук.-практ. конференції студ. та молод. вчених 16-17 квітня 2008 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2008. С.122.
18. Бур'ян К.О. Сучасні основи, що використовуються при виробництві вагінальних супозиторіїв / К.О. Бур'ян, Т.В.Крутських // Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього: матеріали наук.-практ. Конференції 8 грудня 2006 р. Х., 2006. С. 35.
19. Бурьян Е.А. Актуальность создания нового лекарственного препарата в форме суппозиториев для лечения вагинальных кандидозов / Е.А.Бурьян, Т.В. Крутских // Український вісник психоневрології (додаток). — 2006. — Т. 14. — вип. 2(47). — С. 152.
20. Вагинальный кандидоз / В.Н. Прилепская, А.С. Анкирская, Г.Р.Байрамова, В.В. Муравьева — М.: Медицина,1997. — 40 с.
21. Вагинальный кандидоз: этиология, эпидемиология, патогенез / А.Ю. Сергеев, О.Л. Иванов, А.В. Караулов и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2000. — №2. — С.99-107.
22. Вивчення впливу фармацевтичних факторів на вивільнення фенольного гідрофобного препарату прополісу із супозиторіїв / О.І. Тихонов, Т.Г.Ярних, В.К. Яковенко та ін. // Вісник фармації. — 2004. — №2(38). — С.3336.
23. Вивчення реологічних властивостей супозиторіїв з амінокапроновою кислотою / І.М. Довга, Н.Г. Козлова, О.Е.Замараєва та ін. // Фармаком. — 2004. — №2. — С. 53-58.
24. Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів / Ю.Л. Волянський, І.С. Гриценко, В.П. Широбоков та ін. К.: 2004. 38 с.
25. Виробництво м’яких лікарських форм в Україні / М.О.Ляпунов, О.П.Безугла, І.М. Довга // Ліки України. — 1997. — №2. — С.22-25.
26. Виробництво таблеток / Т.А. Грошовий, Є.Є. Борзунов, М.О.Казарінов та ін. // Фармац. журн. 1992. № 3. С. 65-68.
27. Влияние химической природы носителя на биологическую доступность мазей с веществами противомикробного спектра действия / В.Г. Гунько, И.М.Перцев, Б.М. Даценко и др. // Фармац. журн. — 1991. — №3. — С.62-67.
28. Воинова Г.В. Опыт лечения пневмомикозов медофлюканом / Г.В.Воинова, С.А. Бурова // Пульмонология. — 2001. — №1. — С. 35-36.
29. Вульвовагинальный кандидоз / В.Н. Прилепская, Е.А.Межевитинова, Г.Р. Байрамові и др. // Для тех, кто лечит. — 2005. — №6. — С.14-25.
30. Вульвовагинальный кандидоз в клинической больнице / М.И.Курдина, В.Е. Маликов, Н.Е. Жарикова, А.А. Бурова и др. // Акушерство и гинекология. — 2005. — №1. —С. 38-40.
31. Генитальные инфекции / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, О.Р.Баев, П.В. Буданов. — М.: Династия, 2003. — 89 с.
32. Георгиевский В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений. / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комисаренко, С.Е. Дмитрук Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1990. — 333 с.
33. Георгиевский В.П. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворимость» для контроля качества твердых дозированных лекарственных средств / В.П. Георгиевский В.П., А.И. Гризодуб, А.Г.Пиотровская // Фармаком. — 1994. — № 5-6. — С. 28-42.
34. Глазкова Л.К. Этиология, клиника и терапия кандидозного вульвовагинита / Л.К. Глазкова // Акушерство и гинекология. — 2005. — №3. — С.55-57.
35. Глузман М.Х. Поверхностно-активные вещества и их применнение в фармации / М.Х. Глузман, Г.С. Башура, Г.В.Цагарейшвили — Тбилиси: Мецниереба,1972. — 202 с.
36. Голейко Д.М. Розробка складу та технології та біологічна оцінка вагінальних супозиторіїв з флуронезидом : автореф. дис . на здоб. наук. ступ. фармац. наук: спец. 15.00.01 / Д.М. Голейко — Львів: Б.в., 1996. — 21 с.
37. Головкин В.А. Вагинальные лекарственные средства: Особенности разработки, исследования, применения / В.А.Головкин, В.В. Головкин, А.В. Головкин — Запорожье: Видавець, 2000. — 271 с.
38. Головкін А.В. М'яка лікарська форма для вагінального застосування з дезінфектантом «Гембар» / А.В. Головкін, М.М.Маленький, В.В.Гладишев // Вісник фармації. — 2005. — №3(43). — С.55-58.
39. Госкоммедбиопром. Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. / Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС) — Х.: РИРЕГ, 1996. — 784 с.
40. Гризодуб А.И. Стандантные процедуры валидации методик контроля качества лекарственных средств / А.И. Гризодуб // Фармаком. — 2006. — № 1/2. — С. 35-44.
41. Державна Фармакопея України. Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». — 1-е вид. — Х.: РІРЕГ, 2001. 556 с.
42. Державна Фармакопея України. / Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». — 1-е вид., Допов. 1., Х: РІРЕГ, 2004. — 520с.
43. Державна Фармакопея України. / Держ. п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». — 1-е вид., Допов. 2. —Х.: РІРЕГ, 2008. — 620 с.
44. Довга І.М. Розробка і стандартизація технології виробництва суспензійних супозиторіїв із парацетамолом і супозиторіїв з амінокапроновою кислотою для педіатрії : автореф. дис. на здоб. наук. ступ. канд. фарм. наук : спец. 15.00.01 / І.М. Довга — Х.:, 2005. — 20 с.
45. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / За ред. О.В.Стефанова. — К.: Авіцена, 2001. С. 74-97, 292-306.
46. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм: довідк. посібн. / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я.Богдан. — Львів: Львівський держ. мед. ун-т, 1996. — 95 с.
47. Дроговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту : підруч.-довід. / С.М. Дроговоз, В.В. Страшний — Х.:, 2002. — 408 с.
48. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках / Н.С. Егоров — М.: Изд-во МГУ: Наука, 2004. — 528 с.
49. Завадский С.П. Критерии контроля качества и свойств магнитных ректальних супозиториев / С.П. Завадский, О.Г. Черкасова, Ю.Я.Харитонов // Хим.-фарм. журн. — 2000. — Т. 34. — №10. — С. 43-48.
50. Зависимость клинической картины кандидозного вульвовагинита от видового состава грибов Candida и эффективность флуконазола при первичной и рецидивирующей кандида-инфекции / В.П.Кисина, Ж.В. Степанова, М.М. Мирзабекова и др. // Гинекология. — 2000. — Т. 2, №6. — С. 193-195.
51. Западнюк М.П. Лабораторные животные. Использование в эксперименте / М.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария — К.: Высш. шк., 1983. — 878 с.
52. Зарицкий А.М. Дезінфікуючі засоби та їх застосування / А.М.Зарицкий — Житомир: Рута, 2001.— Ч1. — 384 с.
53. Захарова Т.В. Современные подходы к лечению бактериального вагиноза / Т.В. Захарова, В.Г. Волков, Т.В. Лисицина // Акушерство и гинекология. — 2005 — №1. — С. 40-42.
54. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, Ф.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка и др. // Фармаком. — 1999. — №1. — С. 24-27.
55. Исследования в области создания суппозиторных основ и новой номенклатуры суппозиториев разной направленности действия / Н.Г. Козлова, И.Н. Долгая, Е.Е. Замараева и др. // Фармаком. — 1994. — №1-3. — С. 15-21.
56. Іванов Л.В. Вивчення механізму впливу поверхнево-активних речовин на біодоступність і фармакологічну активність м'яких лікарських засобів / Л.В. Іванов, О.Ф. Пімінов, Ю.В. Зеленін // Вісник фармації. — 2005. — №2(30). — С. 146-148.
57. Ідентифікація та кількісне визначення флуконазолу методом УФ-спектроскопії / В.В. Антинескул, Г.О. Бур'ян, К.О. Бур'ян та ін. // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали Всеукр. наук.-практ. конференції студ. та молод. вчених 16-17 квітня 2008 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2008. С. 102.
58. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, Н.П. Хованская, Е.П. Безуглая и др // Фармаком. — 1999. — №2. — С. 36-41.
59. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира — СПб., 2001. — 364с.
60. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. Современные стандарты лечения / Е.Ф. Кира // Гинекология. Экстравыпуск. — 2006. — С.3-7.
61. Кира Е.Ф. Терминология и классификация бактериальных инфекционных заболеваний женских половых органов / Е.Ф. Кира, Ю.В. Цвелев // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гинек. — 1998. — №2. — С. 72-77.
62. Кирюхин Ю.Н. Влияние натуральных и синтетических вспомогательных веществ на реологические свойства мазевых основ / Ю.Н. Кирюхин, Р.Г. Заславская, Л.И. Драник // Фармация. — 1984. — Т.33, №6. — С. 15-17.
63. Кожные и венерические болезни : справ. под ред. Иванова О. Л. — М.: Медицина, 1997.— 350 с.
64. Коломойцева Т.Н. Опыт применения препарата Гексикон в терапии смешанных бактериально-грибковых инфекций влагалища / Т.Н.Коломойцева // Новые технологии в охране репродуктивного здоровья: материалы региональной науч.-практ. конф. Пермь., 2003. — С. 60-61.
65. Компендиум 2008 — лекарственные препараты / под ред. В.Н.Коваленко, А.П. Викторова. — К.: Морион, 2008. — 2270 с.
66. Коновалова Т.С. Кандидозний вульвовагініт: сучасний погляд на проблему / Т.С. Коновалова, В.І. Степаненко // Український вісник дерматології та венерології. — 2005. — №3. — С. 219.
67. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия / В.Ф. Крамаренко К.: Высш. шк., 1982. 447 с.
68. Краснопольский В.И. Клиническая эффективность орунгала при хроническом вагинальном кандидозе / В.И. Краснопольский, О.Ф.Серова // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. — №1. — С. 30-32.
69. Крутських Т.В. Мікробіологічне обґрунтування вибору діючої речовини для вагінальних супозиторіїв з фунгіцидною активністю / Т.В.Крутських, К.О. Бур’ян, О.П. Стрілець // Збірник наукових праць НМАПО імені П.Л. Шупика. К., 2007. Вип. 16, кн. 1 С. 616-620.
70. Кунгуров Н.В. Актуальные проблемы лечения урогенитального кандидоза / Н.В. Кунгуров, Н.М. Герасимова, И.Ф Вишневская // Акушерство и гинекология. — 2005. — №4 . — С. 50-51.
71. Кухтенко О.С. Обґрунтування складу основи супозиторіїв для лікування проктологічних захворювань / О.С. Кухтенко, О.А.Рубан, В.І. Чуєшов // Вісник фармації. 2005. №3 (43). С. 38-41.
72. Кухтенко О.С. Розробка кількісного аналізу діючих речовин супозиторіїв «Проктопантезин» / О.С. Кухтенко, В.А. Ханін, В.О.Грудько // Фармацевтичний журнал 2006. №6. С. 65-68.
73. Леонтьев Д.А. К созданию госудаственной фармакопеи Украины. К вопросу о валидации аналитических методик / Д.А. Леонтьев // Фармаком. — 1999. — №6. — С. 56-58.
74. Леуш С.С. Особенности течения и лечения различних форм урогенитального кандидоза / С.С. Леуш, Г.Ф. Рощина, О.Ф.Полтавцева // Український журнал дерматології, венерології, косметології. — 2003. — №2(9). — С. 72-75.
75. ЛистопадА.Н. Украинский рынок противогрибковых препаратов. / А.Н. Листопад // Провізор. — 1999.— №10.— С.2327.
76. Лікарські препарати України. 1999-2000: у 3-х т. / [Кол. авторів]. — X.: Прапор, 1999. — Т.1 — 510 с.
77. Лысокобылка А.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 3. Влияние воды и эмульгаторов на реологические свойства водорастворимых мазевых основ / А.А.Лысокобылка, Е.П. Безуглая, Н.А. Ляпунов // Фармаком. — 2001. — № 4. — С. 1-7.
78. Марчук О.С. Технологія ліків : навч. посібн. / О.С. Марчук, Н.Б. Анрощук. К.: Медицина, 2008. 488 с.
79. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. / Машковский М.Д. - 13-е изд. — Х.: Торсинг, 1997. — Т.1. — 560 с.; Т.2. — 592с.
80. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран / Б.М. Даценко, Н.Ф. Калиниченко, В.К. Лепахин и др. М., 1989. 45 с.
81. Методы экспериментального изучения активных веществ на моделях вульвовагинита / С.М. Дроговоз, А.Г. Ципку, В.В.Решетняк и др. — Киев : ГФЦ МЗ Украины, 2003. — 20 с.
82. Микробиологическая чистота показатель качества готовых лекарственных форм / А.И. Кобзар, А.И. Гризодуб, Н.З. Деркач та ін. // Фармаком. — 1995. — № 11-12. — С. 812.
83. Минкина Г.Н. Лечение острого кандидозного вульвовагинита / Г.Н.Минкина // Гинекология. — 2001. — №3 (6) — С. 18-21.
84. Мнушко З.М. Дослідження рівня попиту на протигрибкові лікарські засоби / З.М. Мнушко, І.В. Тіманюк // Вісник фармації. —2005. — №1(41). —С. 57-60.
85. Мнушко З.М. Прогнозування попиту на лікарські засоби з використанням методу нейронних мереж : метод. рекоменд. / З.М.Мнушко, І.В. Тіманюк. — Х.:, 2008 — 24 с.
86. Мусиенко Н.М. Разработка состава и технологии комбинированной мази и суппозиториев с противовоспалительными лекарственными средствами: дис канд. фарм. наук: 15.00.01 / Н.М. Мусиенко — Х., 1986. — 184 с.
87. Навашин Н.С. Антифунгальная химиотерапия: успехи и проблемы / Н.С. Навашин // Антибиотики и химиотерапия. — 1998. — № 8. — С. 3-6.
88. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия: справ. / С.М.Навашин, И.П. Фоминс. — М.: Медицина, 1982. — 495 с.
89. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского и тд. — К.: Морион, 1999. — 896 с.
90. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству / под ред. Н.А.Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского. — К.: Морион, 2001. — 472 с.
91. Опыт применения дифлюкана (флюконазола) у больных вагинальным кандидозом / Н.В. Дмитриева, Е.Н. Соколова, Е.Е.Махова и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 1993. — Т. 38., №12. — С. 39-41.
92. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев / Я.И.Хаджай, Т.В. Оболенцева, А.В. Николаева и др. // Фармация. — 1993. — №1. — С.22-26.
93. Палий Г.К. Антисептики в профилактике и лечении инфекций / Г.К.Палий Г — К.: Здоров'я, 1997. — 195 с.
94. Панфилова Л. Аналитический обзор рынка противогрибковых средств в ретроспективе / Л. Панфилова // Провизор — 2002.— №7. С. 24-26.
95. Пат. 27653, Україна, А61К 9/00, А61К 31/7064 (2006.01). Фармацевтична композиція для профілактики та корекції імунодефіцитних станів / Н.А.Домар, А.А.Січкар, В.С.Кисличенко, В.Ю.Кузнєцова, П.Д.Пашнєв, І.Л.Дикий, О.Г.Башура, В.І.Чуєшов, О.А.Бочаров. з. 25.06.2007; о. 12.11.07, Бюл. № 18.
96. Пестрикова Т.Ю. Рецидивирующий вагинальный кандидоз / Т.Ю.Пестрикова, Н.И. Безрукова, Е.А. Юрасова // Акушерство и гинекология. — 2005. — №3. — С. 41-43.
97. Подведение итогов отрасли за 2002 г. Доклад министра ЗО Украины А. Пидаева. Расширенная коллегия МЗ Украины. — К., 2003. — 20 с.
98. Поляков В.В. Мировой рынок: вопросы прогнозирования: учебное пособие / Поляков В.В. — М.: КНОРУС, 2004. — 240 с.
99. Практикум по биофармации / А.И. Тихонов, Е.Е. Богуцкая, Т.Г.Ярных и др.; под ред. А.И. Тихонова. — Х.: Изд-во НФаУ : Золотые страницы,2003. — 96 с.
100. Преконцепційне застосування фунголону як засобу профілактики кандидозу під час вагітності / О.В. Грищенко, І.В. Лахно, В.Л.Дудко та ін. // Клінічна фармація. — 2003. — Т. 7. — № 3. — С. 23-26
101. Прилепская В.Н. Вагинальный кандидоз: этиология, клиника, диагностика, принципы терапии. / В.Н. Прилепская, Г.П.Байрамова // Контрацепция и здоровье. — 2002. — №1. —С. 3-8.
102. Применение далацина вагинального крема для лечения беременных с бактериальным вагинозом / Т.Э. Акопян, С.А.Фурсова, А.С. Анкирская и др. // Мед.- фармац. вест. — 1996. — №7-8. — С. 34-36.
103. Проект рекомендаций по лечению кандидоза / Н.Н. Климко, Н.В.Васильева, В.Б. Антонов и др. // Проблемы медицинской микологии. — 2001. — Т. 3, №3. — С. 12-25.
104. Промислова технологія ліків: В.І. Чуєшов, М.Ю. Чернов, Л.М.Хохлова, Л.І. Богуславська та ін. підруч. у 2-х т.,— Х.: Основа; Видавництво УкрФА, 1999.,Т.2. — 704 с.
105. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Н.Г.Козлова и др. // Фармаком. — 1999. — №3/4. — С. 61-64.
106. Рибачук В.Д. Вивчення реологічних властивостей нової комбінованої мазі для лікування алергічних дерматитів / В.Д.Рибачук, І.В. Трутаєв, І.А. Єгоров // Вісник фармації. —.2005. — №3(43). — С.32-35.
107. Розробка методики ідентифікації вагінальних супозиторіїв з флуконазолом та хлоргексидину біглюконатом за допомогою тонкошарової хроматографії / В.С. Бондар, Г.О. Бур’ян, С.М.Полуян, К.О. Бур’ян // Запорізький мед. журн. 2008. №4. С. 95-97.
108. Сергеев А.Ю. Патология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам / А.Ю. Сергеев, В.Е. Маликов, Н.Е.Жариков. // Национальная академия микологии. С. Медицинская микология. — 2001. — Вып. 4. С. 20-29
109. Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. / Ю.В.Сергеев, А.Ю. Сергеев — М.: Медицина, 2001. — 472 с.
110. Сергеев Ю.В. Онихомикозы / Ю.В. Сергеев, А.Ю. Сергеев. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. — 126 с.
111. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ / К.К. Сидоров — М.: Медицина, 1973. — Вып. 3. 47 с.
112. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина и др. // Фармаком. — 1999. — № 6. — С. 10 - 16.
113. Соллогуб Л.В. Влияние природы основы, вида упаковки и условий хранения на стабильность суппозиториев с эуфиллином / Л.В. Соллогуб, В.Г. Шмулович // Науч. тр. ВНИИФ. — 1990. — Т.28. — С. 114 - 118.
114. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: справ. / под ред. Н.Б. Николаева, Б.Р. Альперовича, В.Н. Созинова. — М.: АстраФармСервис, 1997. — 1504 с.
115. Сравнительное изучение фармакокинетики и биодоступности суппозиториев с ортофеном / Е.В. Компаниева, Л.И. Кузнецов, Н.В. Благоразумная и др. // Хим.-фармац. журнал. — Т.39, №10. — 2005. — С. 12-13.
116. Степанова К.О. Застосування методу тонкошарової хроматографії для ідентифікації флуконазолу і хлоргескидину біглюконату в супозиторіях вагінальних / К.О. Степанова, К.О.Бур'ян, Г.О. Бур'ян // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали Всеукр. наук.-практ. конференції студ. та молод. вчених 16-17 квітня 2008 р. Х.: Вид-во НФаУ, 2008. С.111.