Степанюк Олександр Олександрович Реакції 4-алкокси-2-оксоалк-3-еноатів з 1,3-бінуклеофілами в синтезі похідних піримідину та піридину

Короткий опис

Степанюк Олександр Олександрович, інженер І категорії науково-навчального хіміко-біологічного центру, Київський національний університет імені Тараса Шевченка. Назва дисертації: «Реакції 4-алкокси-2-оксоалк-3-еноатів з 1,3-бінуклеофілами в синтезі похідних піримідину та піридину». Шифр та назва спеціальності 02.00.03 органічна хімія. Спецрада Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
CТЕПАНЮК ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСАНДРОВИЧ
УДК 547.484.8:547.371+547.853+547.859
ДИСЕРТАЦІЯ
“РЕАКЦІЇ 4-АЛКОКСИ-2-ОКСОАЛК-3-ЕНОАТІВ З
1,3-БІНУКЛЕОФІЛАМИ В СИНТЕЗІ ПОХІДНИХ
ПІРИМІДИНУ ТА ПІРИДИНУ”
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
____________(О. О. Степанюк)
Науковий керівник
ТОЛМАЧОВ АНДРІЙ ОЛЕКСІЙОВИЧ
доктор хімічних наук, професор
КИЇВ – 2020

ЗМІСТ
АНОТАЦІЯ 2
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА 10
ЗМІСТ 12
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ 14
ВСТУП 15
Розділ 1. β-Алкоксивінілкарбонільні сполуки як CCC біс-електрофіли та
гетероциклізації із 1,3-бінуклеофілами 20
1.1. Нітрогеновмісні гетероцикли для потреб сучасної медичної хімії 20
1.2. Партнери гетероциклізації: 1,3-дикарбонільні сполуки як CCC біселектрофіли та β-алкоксивінілкарбонільні синтетичні еквіваленти 24
1.3. Синтез функціоналізованих піримідинів шляхом гетероциклізації із
симетричними NCN бінуклеофілами 26
1.4. Перехід до β-алкоксивінілкарбонільних сполук для синтезу
функціоналізованих піримідинів 29
1.5. Синтез конденсованих піримідинів 42
1.6. Синтетичні підходи до функціоналізованих конденсованих піридинів 45
1.7. Висновки з літературного огляду 53
РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ ПІРИМІДИН-4-КАРБОКСИЛАТІВ 59
2.1. Літературна довідка 59
2.2. Синтезу піримідинів взаємодією β-алкоксивініл кетоестерів із амідинами, Sметилтіуронієвою сіллю та гуанідинами 60
2.3. Висновки щодо застосування β-алкоксивініл кетоестерів для синтезу
піридин-4-карбоксилатів 68
РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРИМІДИН-7-КАРБОКСИЛАТІВ 69
3.1. Літературна довідка 69
3.2. Синтез піразоло[1,5-a]піримідинів взаємодією β-алкоксивініл кетоестерів із
1-незаміщеними 5-амінопіразолами 69
13
3.3. Реакція циклічних β-алкоксивініл кетоестерів із 3-заміщених 5-аміно-1Н1,2,4-триазолами 71
3.4. Синтез піразоло[1,5-а]піримідин- та [1,2,4]триазоло[1,5-
а]піримідинкарбоксилатів та лактонів із циклічних β-алкоксивініл кетоестерів 72
3.5. Висновки щодо взаємодії β-алкоксивініл кетоестерів із 1-незаміщеними 5-
аміноазолами 77
РОЗДІЛ 4. ВЗАЄМОДІЯ β-АЛКОКСИВІНІЛ ГЛІОКСИЛАТІВ ІЗ АМІНО
ГЕТЕРОЦИКЛАМИ ЯК NCC БІНУКЛЕОФІЛАМИ 79
4.1. Літературна довідка 79
4.2. Конденсація ациклічних β-алкоксивініл гліоксилатів із 1-заміщеними 5-
аміноазолами та 6-аміноурацилами 80
4.3. Конденсація циклічних β-алкоксивініл гліоксилатів із 1-заміщеними 5-
аміноазолами та 6-аміноурацилами 90
4.4. Висновки про конденсацію β-алкоксивініл гліоксилатів із 1-заміщеними 5-
аміноазолами та 6-аміноурацилами 95
ВИСНОВКИ 99
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА 101
Е.1. Загальні відомості 101
Е.2. Синтез піримідин-4-карбоксилатів (Розділ 2) 102
Е.3. Синтез піразоло[1,5-a]піримідинкарбоксилатів (Розділ 3) 123
Е.4.Гетероциклізації енонів із аміно гетероциклами як NCC бінуклеофілами
(Розділ 4) 139
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 164

Список літератури

ВИСНОВКИ
В результаті виконання дисертаційного дослідження встановлено
закономірності реакційної здатності найпростіших 4-алкокси-2-оксобут-3-еноатів
(ациклічних 4-етокси-2-оксобут-3-еноату та його α- або β-метильованих аналогів,
циклічних 2-(4,5-дигідрофуран-3-іл)-2-оксоацетату та 2-(3,4-дигідро-2H-піран-5-
іл)-2-оксоацетату) як CCC біс-електрофілів у взаємодії з NCC та NCN
бінуклеофілами.
1. Запропоновано оптимізовані методики синтезу піримідин-4-карбоксилатів
шляхом конденсації найпростіших ациклічних 4-алкокси-2-оксобут-3-
еноатів з амідинами, S-метилтіуронієвою сіллю та гуанідинами у
присутності K2CO3 в ацетонітрилі або триетиламіну в 1,4-діоксані.
Встановлено, що перша методика є ефективною для амідинів як NCN
компонентів та 4-метокси-2-оксопент-3-еноату, що є найбільш реакційноздатним до такого типу бінуклеофілів. В інших досліджених випадках
оптимальним є використання другої методики.
2. Вперше показано, що взаємодія ациклічних 4-алкокси-2-оксобут-3-еноатів
із N-незаміщеними 5-амінопіразолами та -триазолом є загальним та
регіоселективним методом синтезу піразоло[1,5-а]піримідин- та [1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідинкарбоксилатів. Етил-4-метокси-2-оксопент-3-еноат, на
відміну від ацетилпірувату, реагує з NСN бінуклеофілами регіоспецифічно і,
більше того, демонструє обернену регіоселективність.
3. Встановлено, що регіоселективна конденсація 2-(4,5-дигідрофуран-3-іл)-2-
оксоацетату з N-незаміщеними 5-аміно-піразолами та триазолами є
ефективним методом синтезу нових трициклічних конденсованих
піримідинів із δ-лактоновим фрагментом, тоді як 2-(3,4-дигідро-2H-піран-5-
іл)-2-оксоацетат за аналогічних умов дає раніше невідомі 3-(азолопіримідиніл)пропаноли без утворення лактону.
4. Вперше виявлено, що наявність та положення замісників в енонах має
вирішальний вплив на регіосективність і характер продуктів взаємодії з
100
NСС бінуклеофілами. Так, реакції 4-алкокси-2-оксобут-3-еноатів, у яких
відсутній додатковий замісник у положенні 4, із аміногетероциклами як
NCC бінуклеофілами приводять до відповідних α-ізомерів конденсованих
піридинкарбоксилатів або ж не є регіоселективними. Аналогічні ж реакції 4-
алкокси-2-оксопент-3-еноатів є універсальним та селективним методом
синтезу регіоізомерних піридин-γ-карбоксилатів.
5. Показано, що у випадку циклічних 4-алкокси-2-оксобут-3-еноатів реакція з
NCC бінуклеофілами дає нові конденсовані піридин-α-карбоксилати, за
винятком взаємодії 2-(4,5-дигідрофуран-3-3-іл)-2-оксоацетату із 1-
ізопропіл-1H-піразол-5-аміном, де спостерігається обернена регіоселективність.