Клинико-генетические особенности тяжелой бронхиальной астмы Гассан Дина Анатольевна

Короткий опис

Гассан Дина Анатольевна. Клинико-генетические особенности тяжелой бронхиальной астмы: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.25 / Гассан Дина Анатольевна;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 131 с.
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИкандидат наук Гассан Дина Анатольевна
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
1.1 Понятие о тяжелой бронхиальной астме
1.2 Фенотипы и патогенетические механизмы тяжелой бронхиальной астмы
1.3 Генетические особенности тяжелой бронхиальной астмы
1.4 Термочувствительные катионные каналы ТЯРМ8 и тяжелая астма
1.5 Роль курения в формировании тяжелой бронхиальной астмы
1.6 Современные принципы терапии тяжелой бронхиальной астмы
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
2.1. Основные клинико-функциональные методы исследования
2.1.1. Общеклинические методы исследования
2.1.2. Исследование вентиляционной функции легких
2.1.3. Исследование холодовой гиперреактивности дыхательных путей
2.1.4. Исследование клеточного состава индуцированной мокроты
2.1.5. Генетические методы исследования
2.1.6. Методы статистического анализа
2.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ У
БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
3.1. Роль клеточного воспаления бронхов в формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных тяжелой бронхиальной
астмой
3.1.1. Взаимосвязь клинических особенностей течения болезни, профиля клеточного воспаления бронхов и холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных тяжелой бронхиальной астмой
3.1.2. Роль деструкции эпителия, гранулоцитов воспалительного инфильтрата бронхов в достижении контроля над заболеванием и формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных тяжёлой бронхиальной астмой

3.2. Эффективность применения различных режимов противовоспалительной терапии в достижении контроля у больных тяжелой бронхиальной астмой наличием холодовой гиперреактивности бронхов и разным профилем
бронхиального воспаления
ГЛАВА 4. ЭФФЕКТЫ ПОЛИМОРФИЗМА C. 750G>C ГЕНА TRPM8 НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕСПИРАТОРНЫЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
4.1. Влияние полиморфизма c. 750G> C гена холодового рецептора TRPM8 на снижение функции легких у больных бронхиальной астмой
4.2. Влияние полиморфизма c.750G> C гена холодового рецептора TRPM8 и
курения на формирование тяжелой бронхиальной обструкции
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ

Список літератури

Фенотипы и патогенетические механизмы тяжелой бронхиальной астмы
ТБА по своей сути является гетерогенным заболеванием [34]. Эта гетерогенность проявляется различными фенотипами заболевания. Фенотипы БА - это узнаваемые кластеры клинических, патофизиологических и демографических характеристик [214]. По данным GINA (2018) выделяют 5 фенотипов:
1. Аллергический: фенотип, чаще возникает в детском возраст, связан с наличием атопии у пациента или его ближайших родственников. Для данного фенотипа характерен эозинофильный паттерн бронхиального воспаления дыхательных путей. Пациенты с данным фенотипом обычно хорошо отвечают на ингаляционную терапию глюкокортикостероидами (ИГКС) [44,51];
2. Неаллергический: чаще развивается у взрослых, не связан с атопией. Характеризуется эозинофильным, нейтрофильным, смешанным или малогранулоци-тарным паттерном воспаления [44]. В зависимости от которого пациенты могут не отвечать на терапию ИГКС [44,51];
3. С поздним дебютом: чаще у женщин, манифестирует во взрослом возрасте (старше 40 лет). Пациенты с данным фенотипом требуют более высоких доз ИГКС [44,51];
4. С фиксированной обструкцией дыхательных путей: пациенты с длительным стажем БА, имеющие фиксированную обструкцию дыхательных путей, вследствие ремоделирования дыхательной стенки. Для фиксированной бронхиальной обструкции характерно соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ менее 0,7 после применения 2 агониста короткого действия, но только при отсутствии или исключении диагноза ХОБЛ [44,51];
5. У больных с ожирением [44,218]. Целью фенотипирования является облегчение выбора оптимальной терапии, особенно у пациентов с неконтролируемым течением БА, при этом оно не включает патофизиологические механизмы развития БА [9,53]. Несколько фенотипов могут лежат в основе эндотипа, так как последний является их молекулярной основой [44].
Эндотип заболевания тип болезни, с определенным отличительным патофизиологическим или функциональным признаком [56].
Различают T2 и неT2-эндотип БА, в зависимости от иммунологического типа воспаления. Большинство пациентов с ТБА относят к T2- эндотипу [57].
T2-эндотип характеризуется доминированием Th2-лимфоцитов и высокой активностью ILC2-клеток, участвующих в развитии аллергической или неаллергической БА [68]. Эти клетки продуцируют интерлейкин (IL) 5, который обуславливает формирование эозинофильного воспаления. IL5 и ряд других цитокинов (IL-4, IL-13), вырабатываемые Th2-лимфоцитами, участвуют в запуске иммуноглобулин (Ig) E-опосредованных реакций в нижних дыхательных путях, активируют и поддерживают воспалительный процесс в слизистой оболочке, а также ремодели-рование бронхиальной стенки [35].
Тh2- эндотип включает в себя различные варианты сочетания бронхиальной астмы и эозинофильного воспаления [62,63]. Th2 эндотипу относят аллергическую астму, аспириновую БА, саму по себе и сопровождающуюся атопией [62], синдром перекреста (атопическая БА в сочетании с ХОБЛ) [62].
Не T2-эндотип БА остаётся менее изученным и ассоциирован с нейтрофиль-ным или малогранулоцитарным типом воспаления, который реализуется через Th-1 и Th-17 лимфоциты [30]. Не Тh2-эндотип характерен для астмы с поздним дебютом, астмы с ожирением, астмы у курильщиков или нейтрофильной астмы у некурящих людей [211,215].
Патофизиологические фенотипы ТБА [3]:
1. Эозинофильный при количестве эозинофилов в мокроте 3% [132];
2. Нейтрофильный при нейтрофилах в мокроте 61% [60], 76% [25];
3. Смешанный при количестве эозинофилов в мокроте 3% [132] и нейтро-филах 61% [138], 76% [25];
4. Малогранулоцитарный при нормальном содержании эозинофилов и нейтрофилов [25,138].
Но, не только количество и соотношение клеточных элементов может случить критерием воспалительной реакции, но и их функциональная ферментативная активность [43]. Миелопероксидаза (МПО) является одной из самых известных пе-роксидаз, которая содержится в азурофильных гранулах нейтрофильных лейкоцитов, моноцитах и макрофагах (тканевых) [169].
Являясь ферментом так называемого «дыхательного взрыва» МПО путем ка-тализирования продукции окислителей и свободных радикалов[105,162,169], играет важную роль в перекисном окислении липидов и нитрировании белков [96,105]. МПО участвует в процессах десквамации, утрате функции бронхиального эпителия при БА [12,98], что приводит к утрате фактора релаксации эозинофилов и стимуляции гиперреактивности дыхательных путей [84].
МПО также служит биомаркером хронического воспаления бронхов при БА в сочетании с ХГДП [2]. Это установлено в исследованиях, где было показано что внутриклеточная концентрация МПО в гранулоцитах из образцов мокроты, соответствует интенсивности воспаления в межклеточном пространстве и повышается в цитоплазме по мере достижения контроля [2].
Персистирующее воспаление дыхательных путей при БА, является одним из главных факторов, влияющих на тяжесть заболевания, достижение контроля, на высокий риск развития обострений болезни на фоне постоянного воздействия таких триггеров, как низкие температуры атмосферного воздуха, приводя к развитию ХГДП[43].
Феномен ХГДП играет важную роль в развитии симптомов и воспалительной реакции в слизистой бронхов разного калибра у больных БА любой степени тяжести [42].
Она диагностируется у более чем 50% больных БА, при любой степени тяжести, а также установлено что наличие БА ассоциировано с увеличением частоты развития холодовых симптомов на 50%, по сравнению со здоровыми [200]. Он характеризуется снижением чувствительности к ИГКС, трудно контролируется терапией современными комбинированными препаратами в отличие от больных БА с отсутствием холодового бронхоспазма [200].
Известно, что риск появления холодовых симптомов, таких как одышка, свистящие хрипы, наличие мокроты, возрастает у лиц, имеющих в анамнезе аллергический риносинусит, что говорит о общих патогенетических механизмах этих патологий [74]. Вдыхание холодного воздуха снижает функцию внешнего дыхания и диффузионную способность легких [114]. В ходе исследования, проведённого в Шанхае была доказана зависимость обострений БА от низкой температуры окружающей среды (2005-2012гг.). За все время исследования фиксировалась среднесуточная температура и количество случаев обострения БА (госпитализаций). В результате была выявлена достоверная обратная взаимосвязь между частотой обострений БА и температурой окружающей среды, а именно снижение среднесуточной температуры воздуха ниже 18,7C оказывало существенное влияние на частоту госпитализаций в течение последующего месяца [105]. Этот факт также подтвердило исследование выполненное в Гонконге [1]. Несомненный интерес вызывает исследование, которое было проведено в Нью-Йорке [118]. Данное исследование проводилось в зимние месяцы года, то есть при более низкой температуре, чем в Китае. Было зафиксировано снижение числа госпитализаций с декабря по март, но похолодания в межсезонье увеличивали риск госпитализаций [118]. Это объясняется тем, что в холодный период больные БА старались ограничить или минимизировать контакт с холодным воздухом, а в период потепления больные становились менее осторожными и подвергались действию холода в большей степени [118].
Вдыхание холодного воздуха не только провоцирует симптомы среди больных БА, но и у здоровых людей. Так, у лиц, работающих на открытом воздухе, увеличивается риск развития хронического бронхита и появления одышки [167]. У жителей Крайнего Севера и Чукотки, которые постоянно испытывают воздействие жестких климатических условий отмечаются более выраженные респираторные нарушения [27]. Как показали ранее выполненные работы, серьёзные морфофунк-циональные нарушения затрагивают слизистую оболочку бронхов, в которой происходит истончение эпителия, лейкоцитарная инфильтрация, гиперплазия гладко-мышечных клеток, а также нарушение трофики бронхиальной стенки [27].
Вызывает интерес тот факт, что не все больные БА в равной степени реагируют на снижение температуры вдыхаемого воздуха [167]. Так ранее, в лабораторных условиях было показано, что в ответ на ингаляцию холодного воздуха (-20С) реакция со стороны дыхательных путей в виде бронхоспазма наблюдалась у значительной части, но далеко не у всех пациентов БА [167], что могло быть обусловлено определёнными генетическими особенностями заболевания.
Клиническая характеристика обследованных пациентов
В работе приняли участие 109 пациентов с подтверждённым диагнозом тяжелой БА, проживающие на территории Амурской области и проходившие комплексное клинико-функциональное обследование и лечение в Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания (ДНЦ ФПД) с 2015 по 2018 гг., включительно.
Диагноз тяжелой БА выставлялся согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в соответствии с критериями Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA, 2018) и Федеральными клиническими рекомендациями по бронхиальной астме 2018 года [51].
Основными критериями для включения больного в проводимое исследование служили: установленный диагноз тяжелой бронхиальной астмы, параметр спирометрии - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 60% от должной величины, противовоспалительная терапия не менее 12 недель комбинированным препаратом ИГКС/ДДБА до момента включения в исследование, доказанная обратимость бронхиальной обструкции по ОФВ1 12% и более, после применения 2адреномиметика короткого действия, отсутствие обострения заболевания на момент включения в исследование, отсутствие соматической патологии в стадии декомпенсации, уровень контроля над БА согласно вопроснику Asthma Control Test (ACT, Quality Metric Inc., 2002) 20 баллов.
При распределении больных по половому признаку различий не обнаружено, в общей группе из 109 человек, присутствовало 58 женщин (57%) и 51 мужчин (43%), европеоидной расы, в возрасте от 20 до 74 лет (средний возраст 52,2±1,4 лет).
В дальнейшем все больные были распределены в две группы по признаку наличия или отсутствия клинических признаков холодовой гиперреактивности дыхательных путей. По результатам скрининг-анкеты для подтверждения ХГДП в группу I включены больные с клиническими признаками холодовой гиперреактивности дыхательных путей, во II группе не реагировавшие на холодовой стимул. В результате I группу составили 48 больных БА (44%) с ХГДП, а II группу 61 человека (56%).
Характеристика обследуемых лиц по половому признаку представлена в Таблице 4. В ходе анализа половой характеристики групп было выявлено, что встречаемость женщин в I группе значимо превосходит их число в группе II (2=5,87, p 0,05). Это находит подтверждение в ряде исследований, где также было найдено преобладание гиперреактивности у женского пола [123,155].
Распределение пациентов по возрасту представлено в Таблице 5. Распределение больных проводилось согласно возрастным периодам жизни человека принятым Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2012 г. В большинстве своём в группах превалировали больные молодого и среднего трудоспособного возраста в возрасте от 18 до 60 лет.
Средний возраст для обследуемых групп составил 52,3±1,6 лет для I группы и 51,5±1,7 лет для II группы. Статистически значимого различия между группами выявлено не было (p 0,05).
Оценивая продолжительность заболевания, обращает на себя внимание боль-ш о е ч и с л о л и ц с д л и т е л ь н о с т ь ю 5 и б о л е е лет, составившее в обеих группах порядка 58%-67% (Таблица 6). Средний стаж заболевания для I группы составил 10,2±1,6 лет, для второй 12,77±1,44 лет. В обеих группах превалировали пациенты со стажем заболевания более 5 лет. При межгрупповом сравнении статистически значимого различия выявлено не было (p 0,05).
При изучении наследственного анамнеза больных у 34 (32%) ближайшие родственники страдали бронхиальной астмой, онкологическими заболеваниями 26 человек (24%), сердечно-сосудистыми заболеваниями 43 (35%). Туберкулёз и наследственные заболевания у ближайших родственников не отмечались.
При сборе аллергологического анамнеза у 22 (20%) больных ранее отмечались аллергические реакции на приём лекарственных препаратов в виде крапивницы (в основном антибиотики и витамины группы B), у 12 (11%) аллергологом выявлена сенсибилизация к бытовым, пыльцевым, эпидермальным аллергенам, у 3 (3%) к продуктам питания.
Проведя анализ данных, полученных при изучении анамнеза курения у пациентов исследуемых групп было обнаружено, что значительная часть пациентов курила на момент проведения исследования, либо курила ранее (Таблица 7). Количество экскурильщиков и настоящих курильщиков в группе с ХГДП превалировало над никогда не курившими пациентами, что находит своё объяснение в отягощающем действии табака на гиперреактивность дыхательных путей [86]. Однако, количество бывших и настоящих курильщиков в двух группах статистически не отличалось. Оценивая средние значения по стажу курения в группах (пачка/лет), обращает на себя внимание более высокий стаж курения у больных 1 группы по отношению ко 2 группе (Таблица 8).
Наиболее часто встречающаяся сопутствующая патология со стороны других органов и систем в исследуемых группах представлена болезнями верхних и нижних дыхательных путей, сердечно-сосудистой системы (Таблица 9). Преобладающей сопутствующей патологией в обеих группах были хронические аллергические и неаллергические заболевания верхних дыхательных путей. Диагноз хронического легочного сердца был установлен в 44% случаев у больных 1 группы и в 38% - у больных второй группы (2 =0,43, p 0,05). Со стороны сердечно-сосудистой системы, превалировала гипертоническая болезнь, которая встречалась более чем в 50% случаев. Все больные с диагнозом гипертоническая болезнь получали антиги-пертензивную терапию соответствующую стадии заболевания на постоянной основе. При сравнении числа больных в группах с сопутствующей патологией значимых различий не выявлено (p 0,05).
Диагноз формы тяжелой бронхиальной астмы выставлялся в соответствие с кодированием по МКБ10. Смешанная форма БА (J45.8) была диагностирована у большинства астматиков обеих групп у 91 (84%) больного ТБА, аллергическая форма (J45.0) встречалась гораздо реже у 28 (26%) больных. Как показано в Таблице 10, смешанная и аллергическая формы астмы одинаково встречались у пациентов I и II группы.
При анализе средних значений концентраций общего IgЕ (Таблица 11) в сыворотке крови у больных ТБА было выявлено, что в обеих группах значение общего IgЕ превышало нормальный диапазон, что согласуется с преобладанием смешанной формы БА у этих пациентов. Статистически значимого различия между группами выявлено не было (p 0,05).
По д анным анкет иро вания Asthma Control Test (AC T, Qua lity Metric Inc., 2002), все больные исследуемой выборки имели неконтролируемое течение БА 109 (100%). Средний балл по уровню контроля среди больных БА составил 8,27±0,21 баллов, согласно опроснику ACТ. Уровень контроля для I группы 7,92±0,26 балла, для второй группы 8,73±0,31 баллов (p0,05).
Оценивая подробно клиническую картину заболевания, за последнюю неделю перед включением больного в исследование, по наличию основных симптомов, таких как появление приступа удушья, кратность и число приступов в день, в дневное время и ночные часы, а также характер кашля, его интенсивность, выраженность в дневное и ночное время, продуктивность были найдены значимые межгрупповые различия по некоторым параметрам (Таблицы 12 и 13). Сравнительная характеристика количества симптомов удушья у пациентов I и II представлена в Таблице 12.