КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНЕ ОБГРУНТУВАННЯ НЕІНВАЗИВНОЇ ДІАГНОСТИКИ І ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ

Короткий опис

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. М.ГОРЬКОГО
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

На правах рукопису

АФАНАСЬЄВ МАКСИМ ВІКТОРОВИЧ

УДК 616.33/.329-002-037-071-07

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНЕ ОБГРУНТУВАННЯ НЕІНВАЗИВНОЇ ДІАГНОСТИКИ І ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ
ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ

14.01.36 - гастроентерологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Дорофєєв А.Е.
доктор медичних наук,
професор

Донецьк 2008

ЗМІСТ

Стор.

Список уМОВНИх сКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ЕТІОЛОГІЮ І ПАТОГЕНЕЗ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1. Епідеміологія гастроезофагеальної рефлюксної хвороби

11

1.2. Етіологія і патогенез гастроезофагеальної рефлюксної хвороби

12

1.3. Сучасне лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби

37

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1. Характеристика обстежених хворих

42

2.2. Клінічні методи обстеження хворих

42

2.3. Дослідження варіабельності серцевого ритму

46

2.4. Ендоскопічні і рН метричні дослідження стравоходу

47

2.5. Методи дослідження хелікобактерної інфекції

49

2.6. Умови збору слини

50

2.7. Визначення загального білку і глікопротеїнів в слині

50

2.8. Визначення буферної ємності слини

50

2.9. Визначення амонію слини

51

2.10. Визначення концентрації магнію і кальцію сироватки крові

52

2.11. Методи статистичної обробки

52

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ НА ГЕРХ

3.1. Вікова, статева структура, аналіз виразності клінічної симптоматики в обстежених хворих

54

3.2. Частота і ступінь виразності синдрому дисплазії сполучної тканини у хворих ГЕРХ

71

РОЗДІЛ 4. АНАЛІЗ ФАКТОРІВ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА РОЗВИТОК ЕНДОСКОПИЧНО ПОЗИТИВНОЇ ФОРМИ ГЕРХ

4.1. Клінико-ендоскопічні особливості ЕН і ЕП форм ГЕРХ

76

4.2. Порівняльний аналіз частоти зустрічальності стигм ДСТ у хворих ЕН і ЕП формами ГЕРХ

84

4.3. Математична модель прогнозування розвитку рефлюкс-езофагіту (ЕП форми ГЕРХ)

87

4.4. Дані добового інтраезофагеального рН моніторування обстежених хворих ГЕРХ

91

РОЗДІЛ 5. МЕХАНІЗМИ ЕЗОФАГОПРОТЕКЦІЇ У ХВОРИХ НА ГЕРХ, ЇХНЯ РЕГУЛЯЦІЯ І ВЗАЄМОДІЯ

5.1. Особливості вегетативної регуляції у хворих на ГЕРХ

96

5.2. Буферні властивості слини у хворих на ГЕРХ

104

5.3. Вплив вегетативного тонусу на буферні властивості слини у хворих ГЕРХ

114

5.4. Дисбаланс магнію і кальцію сироватки крові хворих на ГЕРХ і порушення вегетативного тонусу

116

5.5. Особливості білкових фракцій не стимульованої слини у хворих ЕН і ЕП формами ГЕРХ

122

РОЗДІЛ 6. ВПЛИВ СТАНДАРТНОЇ ТЕРАПІЇ ГЕРХ НА МЕХАНІЗМИ ЕЗОФАГОПРОТЕКЦІЇ

128

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

138

ВИСНОВКИ

150

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

152

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

153

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГЕР - гастроезофагеальний рефлюкс
ГЕРХ - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба
ВНС - вегетативна нервова система
ВРС - варіабельність ритму серця
ДГР - дуоденогастральний рефлюкс
ДІ - довірчий інтервал
ДПК - дванадцятипала кишка
ДСТ - дисплазія сполучної тканини
ЕН - ендоскопично негативна форма
ЕП - ендоскопично позитивна форма
ІМТ - індекс маси тіла
ІПП - інгібітори протонної помпи
НСС - нижній стравохідний сфінктер
СОС - слизова оболонка стравоходу
СОШ - слизова оболонка шлунка
СПК - синдром подразненої кишки
СТР - спонтанні транзиторні релаксації НСС
ФД - функціональна диспепсія
ФЕГДС - фіброезофагогастродуоденоскопія
ШКТ - шлунково-кишковий тракт
Са - кальцій
HF - показник активності парасимпатичної ланки
HP - Helicobacter pylori
KW - критерій Крускала-Уоліса
LF - показник активності симпатичної ланки
M - середнє значення
Me - медіана
Mg - магній
NH4+ - неорганічний амоній іон
Q1 - перший квартіль
Q3 - третій квартіль
р - вірогідність статистичного показника
рН - негативний десятковий логарифм концентрації водневих іонів
рКа - константа дисоціаціі
R - коефіцієнт кореляції Пірсона
SD - стандартне відхилення
t - критерій Стьюдента
TP - показник загальної потужності нейрогуморальних регулюючих
впливів
VLF - показник зв’язаний з симпатичною нервовою системою,
терморегуляцією, гуморальною регуляцією
W - критерій Вілкоксона
χ2 - критерій хі-квадрат
Ycrit - критичне значення Y

ВСТУП

Актуальність теми
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) є одним з найпоширеніших захворювань верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [1, 2, 49]. В останні роки відзначається тенденція до швидкого темпу росту її захворюваності у світі. В Україні великі епідеміологічні дослідження не проводилися, але відзначається, що 20-30% українського населення страждає на ГЕРХ, що порівнянно з поширеністю ГЕРХ в інших країнах Європи [59, 60, 234, 235]. ГЕРХ значно погіршує якість життя пацієнтів, більшість яких працездатного віку [2, 49, 54] і характеризується розвитком таких грізних ускладнень як виразка слизової оболонки стравоходу, крововиливи, стравохід Барета й підвищеним ризиком розвитку аденокарциноми стравоходу. Висока поширеність, часті рецидиви ГЕРХ представляють серйозну медико-соціальну й економічну проблему.
ГЕРХ є хронічним, часто рецидивуючим захворюванням, що потребує повторних інвазивних і коштовних досліджень (ФЕГДС, інтраезофагеальне рН моніторування) і тривалого прийому фармакологічних препаратів. Патогенез ГЕРХ характеризується порушенням вегетативної регуляції й відповідно зміною функціонального стану слинних залоз, що приводить до зміни фізико-хімічних і біохімічних властивостей секретуємої слини. Хімічний склад слини розглядається як діагностичний «маркер» для оцінки ризику виникнення, діагностики й моніторингу перебігу захворювань і фармакотерапії [144]. Таким чином, вивчення взаємини між фізико-хімічними властивостями слини й важкістю плину ГЕРХ може дозволити розробити простий, неінвазивний і дешевий метод диференціальної діагностики й контролю ефективності терапії ГЕРХ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №2 Донецького національного медичного університету ім. М.Горького: Клініко-патогенетичні особливості гастроезофагеальної рефлюксної хвороби і синдрому подразненої кишки в умовах Донецького промислового регіону” (№ держреєстрації 0106U010860). Здобувач є відповідальним виконавцем даної науково-дослідної роботи.

Мета і задачі дослідження
Поліпшення якості діагностики, прогнозування перебігу, моніторування терапії гастроезофагеальної рефлюксної хвороби на підставі вивчення механізмів езофагопротекції, стану вегетативної регуляції і вмісту мікроелементів. Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:
1. Виявити клінічні, ендоскопічні особливості різних форм ГЕРХ і встановити наявність/відсутність патогенетичної ролі дисплазії сполучної тканини (ДСТ) у перебігу ГЕРХ.
2. На підставі визначених клінічних, ендоскопічних особливостей різних форм ГЕРХ розробити математичну модель прогнозування важкості перебігу захворювання.
3. Оцінити стан вегетативної регуляції у хворих різними формами ГЕРХ на підставі оцінки спектральних показників варіабельності ритму серця (ВРС) і вплив дисбалансу Mg, Ca на стан вегетативної нервової системи.
4. Вивчити фізико-хімічні (буферну ємність) і біохімічні (амоній іон, загальний білок, муцини) показники нестимульованої слини у хворих на ГЕРХ з і без ушкодження слизової оболонки стравоходу (СОС) і їх взаємозв’язок з станом вегетативної нервової системи.
5. Оцінити вплив стандартної терапії ГЕРХ на фізико-хімічні і біохімічні показники нестимульованої слини як важливої складової езофагопротекції.

Об’єкт дослідження: хворі на ендоскопічно негативну (ЕН) і ендоскопічно позитивну (ЕП) форми ГЕРХ, клінічно здорові особи.
Предмет дослідження: фізико-хімічні й біохімічні властивості нестимульованої слини при різному перебігу ГЕРХ, параметри варіабельності ритму серця в здорових і хворих на ЕН і ЕП форми ГЕРХ, взаємозв'язок між параметрами варіабельності ритму серця і фізико-хімічними, біохімічними показниками слини, зміна цих показників у процесі патогенетичної терапії ГЕРХ.

Наукова новизна одержаних результатів
Вперше вивчено клінічні, ендоскопічні особливості перебігу ЕН і ЕП форм ГЕРХ, на основі яких запропонована математична модель прогнозування важкості перебігу захворювання. Визначено, що найвагомішими факторами розвитку ЕП форми ГЕРХ є наявність варикозне розширених вен ніг, пролапс слизової оболонки шлунка (СОШ) у стравохід, неповне змикання кардії, гіперемія СОШ, наявність Helicobacter pylori.
Вперше встановлена присутність амонійного буфера в слині, його внесок у загальні буферні властивості нестимульованої слини. Визначено, що амонійний буфер створює значний внесок в загальну буферну ємність слини за рахунок вмісту неорганічного амонію в слині.
Вперше вивчені особливості буферних властивостей слини у хворих різними формами ГЕРХ. Визначено, що у хворих на ЕП форму ГЕРХ буферні властивості слини значно перевищують порівняно з хворими на ЕН форму за рахунок збільшення амонійного буферу і вмісту амонію. Вперше встановлено залежність між рівнем амонію слини та наявністю ушкоджень СОС, що дозволило довести роль амонію у патогенезі виникнення ушкодження СОС у хворих на ГЕРХ.
Вперше визначені взаємовідносини між станом вегетативної регуляції й показниками буферних властивостей слини у хворих на ГЕРХ залежно від ЕН або ЕП форм захворювання.
Вперше вивчений вплив стандартної патогенетичної терапії ГЕРХ на буферні властивості слини. Виявлено, що стандартна антисекреторна терапія ГЕРХ обумовлює зниження амонійного буферу за рахунок зниження вмісту амонію.
Вперше обґрунтовано доцільність комбінованої терапії — Н2 гістаміновий блокатор + інгібітор протонної помпи у хворих на ГЕРХ та визначено її ефективність.

Практичне значення отриманих результатів
В результаті проведених досліджень визначено основні фізико-хімічні і біохімічні чинники слини, які впливають на структурно-функціональний стан СОС. Встановлено диференціальні діагностичні критерії критерії розвитку ЕП форми ГЕРХ і критерії моніторування ефективності проведеної терапії, за цими результатами отримано 1 деклараційний патент України. Запропоновано математичну модель, яка дозволяє оцінювати ризик розвитку ЕП форми у хворих на ГЕРХ, що дозволяє попередити розвиток рефлюкс-езофагіту, а також мінімізувати розвиток ускладнень захворювання. Обґрунтовано доцільність комбінації Н2 блокаторів гістаміну з інгібіторами протонної помпи на початку лікування хворих на ГЕРХ. Доведено ефективність даної терапії в лікуванні хворих на ГЕРХ, що підтверджено поліпшенням якості життя хворих.
Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в роботі лікарів терапевтичних, гастроентерологічних відділень обласних, міських і районних лікарень, особливо на етапі диспансерного спостереження за хворими на ГЕРХ, а також у навчальному процесі у вищих учбових медичних закладах та інститутах удосконалення лікарів.
Результати дисертаційного дослідження впроваджено в практику центральної міської клінічної лікарні №3, м. Донецьк (акт впровадження 11.03.08), клінічну лікарню швидкої медичної допомоги м. Чернівці (акт впровадження 12.06.07), а також у навчальний процес кафедри внутрішньої медицини №2 Донецького національного медичного університету ім. М.Горького (акт впровадження 18.01.08), Буковинського державного медичного університету (акт впровадження 07.06.07).

Особистий внесок здобувача
Здобувачем самостійно здійснено інформаційно-патентний пошук, на
підставі чого розроблено основні завдання та методологію дослідження. Самостійно проведено відбір хворих та клінічне спостереження за ними, виконано лабораторні дослідження показників слини (визначення буферної ємності, концентрації амонію, загального білка, муцинів в слині), частині хворих виконано добовий інтраезофагеальний рН-моніторинг і дослідження ВРС. Здобувачем сформовано базу даних, проведено математичну, статистичну обробку отриманих результатів, аналіз, теоретичне їх узагальнення та практичне застосування. Автором самостійно сформульовані основні положення дисертації, висновки та практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів та їх апробацію.

Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертаційного дослідження доповідались та були обговорені на наукових конференціях та симпозіумах: «Инновационные технологии в современной медицине» (Донецк, 2005), Всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених «Актуальные проблемы клинической, экспериментальной, профилактической медицины и стоматологии» (Донецк, 2006), міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених (Донецьк, 2007), V міжнародному симпозіумі «Актуальные проблемы биофизической медицины» (Киев, 2007), 18th European Students’ Conference (Berlin, 2007), «Сучасні діагностичні та лікувальні технології в гастроентерології» (Вінниця, 2008), «II Український гастроентерологічний тиждень» (Дніпропетровськ, 2008), 16h United European Gastroenterology Week (Vienna, 2008).

Публікації
Основні положення дисертації викладені в 17 наукових працях, з них 9 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 деклараційні патенти України на корисну модель, 6 тез у матеріалах і збірниках конференцій та конгресів.

Список літератури

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі по підвищенню якості діагностики, прогнозування перебігу і результатів терапії ГЕРХ, на підставі оригінальної методики діагностики, що включає використання фізико-хімічних показників слини як додаткового критерію що дозволяє проводить диференціальну діагностику між ЕН і ЕП ГЕРХ, а також оцінювати ефективність проведеного лікування.
1. Факторами розвитку ЕП форми у хворих на ГЕРХ є клінічні та ендоскопічні стигми дисплазії сполучної тканини: варикозне розширення вен нижніх кінцівок, пролапс слизової оболонки шлунка в стравохід, неповне змикання кардії, а також такі симптоми як гіперемія слизової оболонки шлунка, наявність Helicobacter pylori інфекції.
2. Виявлена дисфункція вегетативних регуляторних механізмів у хворих на ЕП ГЕРХ яка характеризується зниженням потужності загальної, повільної і швидкої ланок регуляції, супроводжується дисбалансом кальцію і магнію (зниженням концентрації магнію та підвищенням концентрації кальцію).
3. Хворі з ЕП ГЕРХ характеризуються зміною фізико-хімічних і біохімічних властивостей слини: значним підвищенням буферних властивостей за рахунок збільшення вмісту амонійного буфера в порівнянні з хворими на ЕН ГЕРХ, що обумовлено підвищенням вмісту неорганічного амонію; у хворих на ЕП ГЕРХ визначається більше висока концентрація муцинів, що виконують езофагопротективну роль, у порівнянні хворими на ЕН ГЕРХ.
4. Встановлено взаємозв’язок між показниками слини (буферні властивості, вміст амонію) та вегетативної регуляції: симпатикотонія характеризується підвищенням показників буферної ємності та амонію, тоді як парасимпатикотонія їх зниженням.
5. Стандартна антисекреторна терапія ГЕРХ впливає на буферні властивості слини і приводить до зниження буферної ємності слини хворих в порівнянні з показниками до лікування за рахунок зменшення вмісту неорганічного амонію. Комбінація на початку лікування блокаторів Н2 гістамінових рецепторів з інгібіторами протонної помпи може сприяти більш швидкому зникненню симптомів ГЕРХ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для об'єктивної оцінки прогнозу важкості перебігу ГЕРХ і планування диспансерної і лікувальної програми, рекомендується використання запропонованої математичної моделі, на підставі клініко-ендоскопічної оцінки наступних симптомів: варикозне розширення вен ніг, пролапс СОШ в стравохід, неповне змикання кардії, гіперемія СОШ, Helicobacter pylori інфекція.
2. У якості простого, дешевого, неінвазивного способу диференціальної діагностики ЕН і ЕП форм ГЕРХ, можливе використання показника кислотно-основної рівноваги нестимульованої слини: (деклараційний патент України на винахід №24770. МПК G01N 33/48).
3. З метою підвищення ефективності комплексної терапії хворих з ГЕРХ, рекомендувати прийом блокаторів Н2 гістамінових рецепторів хворим ГЕРХ із вираженими симптомами печії на початковому етапі терапії в комбінації з інгібіторами протонної помпи.
4. Можливе використання показника кислотно-основної рівноваги нестимульованої слини: як спосіб контролю ефективності проведеної терапії.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Castell D.O., Richter J.E., Robinson M. Et al., and Lansoprasole Group. Efficacy and Safety of Lansoprasole in the Treatment of Erosive Reflux Esophagitis //Amer.J.Gastroenterol.- 1996. Vol. 91, N 9. P. 1749-1757.
2. Ивашкин В.Т. ГЭРБ — болезнь XXI века // IX Международная сессия Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов «Пищевод — 2002», 30-31 окт. 1999 г., Москва.
3. Wu J.C.Y., Chan F.K.L., Ching J.Y.L., Leung W-K., Hui Y., Leong R., Chung S.C.S., and Sung J.J.Y. Effect of Helicobacter pylori eradication on treatment of gastro-oesophageal reflux disease: a double blind, placebo controlled, randomised trial // Gut. 2004. Vol. 53. P. 174-179.
4. Moayyedi P., Bardhan C., Young L., et al. Helicobacter pylori eradication does not exacerbate reflux symptoms in gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. P. 11206.
5. Schwizer W., Thumshirn M., Dent J., et al. Helicobacter pylori and symptomatic relapse of gastro-oesophageal reflux disease: a randomised controlled trial // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 173842.
6. Malfertheiner P. Helicobacter pylori eradication does not exacerbate gastro-oesophageal reflux disease // Gut. 2004. Vol. 53. P. 312-313.
7. Shirota T., Kusano М., Kawamura О., et al. Helicobacter pylori infection correlates with severity of reflux esophagitis: with manometry findings // Journal of Gastroenterology. 1999. Vol. 34. P. 553-559.
8. Jakobs R., Riemann J.F. cagA-positive Helicobacter pylori strains and gastro-oesophageal reflux disease: still puzzling? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004. Vol. 16. P. 635-637.
9. Pereira-Lima J.C, Marques D.L., Pereira-Lima L.F., Hornos A.P., Rota C. The role of cagA-positive Helicobacter pylori strains in gastro- oesophageal reflux disease // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004. Vol. 16. P. 643-7.
10. Harvey R.F., Lane J.A., Murray L.J., Harvey I.M., Donovan J.L., Nair P. Randomised controlled trial of effects of Helicobacter pylori infection and its eradication on heartburn and gastro-oesophageal reflux: Bristol helicobacter project // BMJ. 2004. Vol. 328. P. 1417.
11. Labenz J., Blum A.L., Bayerdorffer E., Meining A., Stolte M., Borsch G. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 1442-7.
12. Befrits R., Sjostedt S., Odman B., Sorngard H., Lindberg G. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer does not provoke gastroesophageal reflux disease // Helicobacter. - 2000. Vol. 5. P. 202-5.
13. Stuart RC., Craig C.F., Morran C., Burns H., Harden K., Power A., et al. A beneficial effect of H. pylori eradication in reflux patients in the community // Gastroenterology. 2001. Vol. 120 (suppl 1). P. A48.
14. Wildner-Christensen M., Moller Hansen J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Rates of dyspepsia one year after Helicobacter pylori screening and eradication in a Danish population // Gastroenterology. 2003. Vol. 125. P. 372-9.
15. Fen Ze Hu, Robert A. Preston, Christopher Post J., Gregory J. White et al. Mapping of a Gene for Severe Pediatric Gastroesophageal Reflux to Chromosome 13q14 // JAMA. 2000. Vol. 284. P. 325-334.
16. Nilsson M., Johnsen R., Weimin Ye et al. Obesity and Estrogen as Risk Factors for Gastroesophageal Reflux Symptoms // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 66-72.
17. Lagergren J., Bergström R., Nyren O. No relation between body masss and gastro-oesophageal reflux symptoms in a Swedish population based study // GUT. 2000. Vol. 47. P. 26-29.
18. Shaheen N., Ransohoff D.F. Gastroesofageal Reflux, Barret Esophagus, and Esophageal Cancer // JAMA. 2002. Vol. 287. P. 1972-1981.
19. Schwenkglenks M., Marbet U.A., Szucs T.D. Epidemiology and costs of gastroesophageal reflux disease in Switzerland: a population-based study // Soz. Praventimed. 2004. Vol. 49(1). P. 56-61.
20. Gold B.D. Reviev article: epidemiology and managment of gastroesophageal reflux in children // Aliment Pharmacol Ther. 2004. Vol. 19 Suppl 1. P. 22-7.
21. Joel E Richter. Oesophageal motility disorders // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 823-28.
22. Zhang Q., Horowitz M., Rigga R et al. Effect of hyperglycemia on triggering of transient lower esophageal sphincter relaxation // Am J Gastrointest Liver Physiol. 2004. Vol. 286. G. 797-803.
23. Penagini R., Hebbard G., Horowitz M., Dent J., et al. Motor function of the proximal stomath and visceral perception in gastroesophageal reflux disease // GUT. 1998. Vol. 42. P. 251-257.
24. Moses P.L., Ellis L.M., Anees M.R., W Ho, Rothstein R.I., et al. Antineuronal antibodies in ideopathic achalasia and gastro-oesophageal reflux disease // GUT. 2003. Vol. 52. P. 629-636.
25. Ohb T.Y., Leex J.S., Ahnb B.O., Chob H., Kimb W.B. Oxidative stress is more important than acid in the pathogenesis of reflux oesophagitis in rats // GUT. 2001. Vol. 49. P. 364-371.
26. Katsuhico Iwakiri, Toshiaki Sugiura, Yoshinori Hayashi et al. Esophageal mothility in Japanase patients with Barrets esophagus // Journal of Gastroenterology. 2003. - Vol.38(11). P. 1036-1041.
27. Simren M., Silny J., Holloway R et al. Revalence of ineffective oesophageal motility during oesopageal acid clearence // GUT. 2003. Vol. 52. P. 784-790.
28. Newton M., Kamm M.A., Soediono P.O., Milner P., et al. Oesophageal epithelial innervation in heath and reflux osophagitis // GUT. 1999. Vol. 44. P. 317-322.
29. Yamaji Y., Mitsushima T., Ikuma H., Okamoto M. Inverse background of Helicobacter pylori antibody and pepsinogen in reflux oesophagitis compared with gastric cancer: analysis of 5732 Japanese subjects // GUT. 2001. Vol. 49. P. 335-340.
30. Koek G.H., Sifrim D., Lerut T., Janssens J. and Tack J. Effect of the GABAb agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors // GUT. 2003. Vol. 52. P. 1397-1402.
31. Zentilin P., Reglioni, Savarino V. Pathophisiological characteristics of long- and short- segment Barrets // Scand J Gastroenterol Suppl. 2004. Vol. 239. P. 40-3.
32. Mohamed I., Cherkas L.F., Riley S.A., Spector T.D., and Trudgill N.J. Genetic influens in gastro-oesophageal reflux disease: a twin study // GUT. 2003. Vol. 52. P. 1085-1089.
33. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (патогенез, диагностика, лечение)// Тер.арх.- 1996.- №8 - C. 71-75.
34. Васильев Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез и клиника // Международный медицинский журнал. 2003. - №1. - C. 31-34.
35. Современные подходы к лечению функциональной (неязвенной) диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Методические рекомендации. Дядык А.И., Чубенко С.С., Агибалов А.Н., Гайдуков В.О., Хоменко М.В. Донецк. 2000. - C. 7-10.
36. Dent J., Brun J., Fendrick A.M., Fennerty M.B., Janssens J., Kahrilas P.J. et al. on behalf of the Genval Workshop Group. An evidence-based appraisal of reflux disease managment the Genval Workshop Group // GUT. 1998. Vol. 44(Suppl2). - S1-S16.
37. Никишаев В.И., Головин С.Г., Демко И.И. Гастроезофагеальная рефлюксная болезнь // Український журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. 2004. - Т.8, №2. С. 20-28.
38. Ashley Blackshaw L., Esther Staunton, Anders Lehmann, and John Dent. Inhibition of transient LES relaxations and reflux in ferrets by GABA receptor agonists // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1999. Vol. 277. G. 867-874.
39. Маев И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Российский медицинский журнал. 2002. - №3. C. 43-46.
40. Fitzgerald R.C., Onwuegbusi B.A., Bajaj-Elliot M. et al. Diversity in the oesophageal phenotypic responseto gastro-oesophageal reflux: immunological determinants // GUT. 2002. - Vol. 50. P. 451-459.
41. Dent J., Kahrilas P., Talley N. Managment of gastro-oesophageal reflux disease in general practice // BMJ. 2001. Vol. 322. P. 344-347.
42. Залевский А.А.. Новая концепция патогенеза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и хирургии антирефлюкса // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2002. - №3. - C. 72-74.
43. Прахин Е.И., Поливанова Т.В.. Этиопатогенетические и клинические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Педиатрия. - 2002. - №2. - C.80-82.
44. Пинчук Т.П., Абакумов М.М., Погодина А.Н., Попова Т.С. и др. Рефлюкс-эзофагит: динамика моторной функции пищевода согласно результатам эзофагоимпедансоманометрии // РЖГГК. 2003. - №2. - C. 64-68.
45. Васильев Ю.В.. Координакс в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // РЖГГК. 1998. - №3. - C. 23-26.
46. Старостин Б.Д.. Фармакоэкономические аспекты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // РЖГГК. 2000. - №5. - C. 50-55.
47. Тельнов В.Л., Тельнова О.И., Ковальчук П.П. Патогенетические приоритеты в терапии гастроэззофагеальной рефлюксной болезни // Сучасна гастроентерологія. - 2002. - №3(9). - C.13-17.
48. Dimenas E. Methdological aspects of evaluation of quality of life in upper gastrointestinal disease // Scand J Gastroentorol. 1993. - Vol.28, Suppl.199. P.1821.
49. Мананников И.В. Эпидемиология и частота выявления симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в Москве // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №6. - C.142-144.
50. Silvia Salvatore and Yvan Vandenplans. Gatroesophageal Reflux and Cow Milk Allergy: Is There a Link? // Pediatrics. 2002. - Vol. 110, No.5. - P. 972-984.
51. Susan R. Orenstein, Theresa M. Shalaby, Robert Finch et al. Autosomal dominant infantile gastroesophageal reflux disease: exclusion of a 13q14 locus in five well characterized familles // American Journal of Gastroenterology. 2002. - Vol. 97. - P. 2725.
52. Циммерман Я.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние проблемы и дискуссионные вопросы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - №2. - C. 70-78.
53. Поройкова М.В., Эфендиева М.Т., Винницкий Л.И. Патофизиологические аспекты регуляции функционального состояния нижнего пищеводного сфинктера гастроинтестинальными гормонами при кардиоспазме и рефлюкс-эзофагите // Вестник российской академии медицинских наук. - 2002. - №7. - C. 23-28.
54. Louis Harris & Associates. GERD in America, 1997: a two year follow-up study. — New York, 1997.
55. Carlo A. Fallone, Alan N. Barkun, Markus U. Göttke et al. Association of Helicobacter pylori genotype with gastroesophageal reflux disease and other upper gastrointestinal disease // American Journal of Gastroenterology. - 2000. - Vol. 95. - P.659.
56. Вдовиченко В.І., Бичков М.А. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба та її зв’язок з хелікобактерною інфекцією // Медицина залізничного транспорту України. 2002. - №3. - C. 45-47.
57. Бичков М.А. Ґастроезофаґеальна рефлюксна хвороба у хворих на пептичну виразку 12-палої кишки та її зв’язок з Helicobacter pylori // Практична медицина. 2002. - №3. - C. 152-158.
58. Винниченко Л.Б. Вплив ерадикації Helicobacter pylori на перебіг гастроезофагеальної рефлюксної хвороби // Сучасна гастроентерологія. 2002. - Т.10, №4. - С. 93-98.
59. Вдовиченко В.І., Острогляд А.В.. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба: нерозв’язані питання і перспективи в світлі консенсусу „GERD 2003” // Сучасна гастроентерологія. - 2004. Т. 17, №3. - С.18-21.
60. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. К.: Интерфарма, 2000. 175 с.
61. Mane G., Dominguez-Minoz J. E., Leodolter A. Pathogenese der gastroosophagealen Refluxkrankheit: Role des Helicobacter pylori // Chir. Gastroenterol. 1997. Bd 13. S.92-96.
62. Аурин Л.И., Исаков В.А. Гастроэзофагеальная болезнь и Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2000. - №10. - C. 62-68.
63. Дорофеева Г.Д., Чурилина А.В., Дорофеев А.Э. Недифференцированные синдромы дисплазии соединительной ткани и внутренняя патология. Монография. — Донецк; ООО «Лебедь», 1998. 144 с.
64. El-Serag H.B., Hecpworth E.J., Lee P., Sonncnberg A. Gastrooesophageal reflux disease is a risk factor for Laringeal and pharyngeal cancer // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 95. - P. 2013-2018.
65. Fisher B.L., Pennathur A., Mutnick J.L., Little A.G. Obesity correlates with gastroesophageal reflux // Dig Dis Sci. 1999. Vol. 44(11). P. 2290-4.
66. Chiba N., De Gara C.J., Wilkinson J.M. et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastrooesophageal reflux disease: a meta-analysis // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 1798-1810.
67. Лапина Т.Л. Эзомепразол — первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // РЖГГК. 2002. - №1. - C. 23-28.
68. Tam W.C.E., Schoeman M.N., Zhang Q., Dent J., Rigda R., Utley D., and Holloway R.H. Delivery of radiofrequency energy to the lower oesophageal sphincter and gastric cardia inhibits transient lower oesophageal sphincter relaxations and gastro-oesophageal reflux in patients with reflux disease // Gut. 2003. Vol. 52. P. 479-485.
69. Thomson M., Fritscher-Ravens A., Hall S., Afzal N., Ashwood P. and Swain C.P. Endoluminal gastroplication in children with significant gastro-oesophageal reflux disease // Gut. 2004. Vol. 53. P. 1745-1750.
70. Shafik A.. Intraesophageal Polytef injection for the treatment of reflux esophagitis // Surgical Endoscopy. 1996. Vol. 10. P. 329-331.
71. Mittal R.K, Holloway R., Dent J. Effect of atropine on the frequency of reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation in normal subjects // Gastroenterology. 1995. Vol. 109. P.1547-54.
72. Boeckxstaens G.E, Hirsch D.P, Fakhry N., Holloway R.H., D'Amato M., Tytgat G.N. Involvement of cholecystokininA receptors in transient lower esophageal sphincter relaxations triggered by gastric distension // Am J Gastroenterol. 1998. Vol. 93. P. 1823-28.
73. Penagini R, Bianchi P.A. Effect of morphine on gastroesophageal reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. P. 409-14.
74. Hirsch D.P., Holloway R.H., Tytgat G.N., Boeckxstaens G.E. Involvement of nitric oxide in human transient lower esophageal sphincter relaxations and esophageal primary peristalsis // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. P.1374-80.
75. Wattchow D., Furness J., Costa M., et al. Distributions of neuropeptides in the human esophagus // Gastroenterology. 1987. Vol. 93. P. 1363-1371.
76. Маев И.В., Казюлин А.Н., Вальцова Е.Д. Особенности течения заболеваний органов пищеварения у больных с первичным пролапсом митрального клапана // Клиническая медицина. 2000. №11. C.22-26.
77. Клеменов А.В. Внекардиальные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Клиническая медицина. 2003. №10. C.4-7.
78. Клеменов А.В., Алексеева О.П., Востокова А.А. Течение и исходы беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // РМЖ. 2003. Том 11. № 28.
79. LeviSchaffer F., Shani J., Politi Y. et al. Inhibition of proliferation of psoriatic and healthy fibroblasts in cell culture by selected Deadsea salts // Pharmacology. 1996. Vol. 52 (5). P. 321329.
80. Рыкова С.М., Погромов А.П., Дюкова Г.М., Вейн А.М. Психовегетативные нарушения у больных с функциональными расстройствами верхних отделов желудочно-кишечного тракта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №4. - C. 21-26.
81. Синяченко О.В., Игнатенко Г.А. Пропедевтика внутренних болезней: Учебное пособие. Донецк: Донеччина, 1999. 548с. ил. 481.
82. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. СПб: ТОО «Поли текс-Норд-Вест» 2000. 115 стр.
83. Mann C.K. // Anal.Chem. 1956. - Vol.28 - P. 202.
84. Matsuda Y., Kouno S., Hiroyama Y. et al. Intrauterine infection, magnesium sulfate exposure and cerebral palsy in infants born between 26 and 30 weeks of gestation // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000. Vol. 91(2). - 159164.
85. Школьникова М.А., Чупрова С.Н., Калинин Л.А. и др. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов: Пособие для врачей. М: Медпрактика М; 2002
86. Takeda T., Nabae T., Kassab G., Liu J., & Mittal R. K.. Oesophageal wall stretch: the stimulus for distension induced oesophageal sensation // Neurogastroenterol Motil. 2004. Vol. 16. P. 721728.
87. Рефлюксна хвороба стравоходу: Посібник/Під ред. П. Масюни; Пер. З польської А.С. Барвінська, В.В. Ващук, І.Д. Герич (заг. редакція) та ін. Львів: Галицька видавнича спілка, 2004. Випуск 2. — 176 с.
88. Иванов А.Н., Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Мельникова С.В. Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и нтрагастральная кислотность до и после эрадикации Helicobakter pylori (HP). Материалы 9-ой Российской Гастроэнтерологической недели. 20-23 октября 2003 г. Москва. Избранные тезисы. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. №5, Том XIII, 2003. Приложение № 21.
89. Юрченко И.Н., Осадчук М.А., Золотовицкая О.С. Особенности хеликобактерной экспансии слизистой оболочки пищевода и желудка у больных ГЭРБ молодого возраста. Материалы 9-ой Российской Гастроэнтерологической недели. 20-23 октября 2003 г. Москва. Избранные тезисы. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. №5, Том XIII, 2003. Приложение № 21.
90. Jianmin Liu, Nonko Pehlivanov, and Ravinder K. Mittal. Baclofen blocks LES relaxation and crural diaphragm inhibition by esophageal and gastric distension in cats // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002. - Vol. 283. - Issue 6. G. 1276-G1281.
91. Orlando R.C.: Measurement of the esophageal transmural electrical potential difference. In: Functional investigation in esophageal disease (red. Scarpignato C., Galmiche J-P.). Karger AG, Basel 1994, 325.
92. Orlando R.C.: What is known about the intrinsic properties of resistance of the esophageal mucosa&? In: The esophageal mucosa (red. Giuli R., Tytgat G.N.J., DeMeester T.R., Galmiche J-P.). Elsevier Science B.V., Amsterdam 1994, 271.
93. Crookes P.F. at al.: Manometry of individual segments of the distal esophageal sphincter. Its relation to functional incompetence // Arch. Surg. 1993. Vol . 128. P. 411.
94. Joelsson B.E. at al.: The role of the esophageal body in the antireflux mechanism // Surgery. 1982. Vol. 92. - 417.
95. Stein H.J. at al.: Complications of gastroesophageal reflux disease: Role of the lower esophageal sphincter, esophageal acid/alkaline exposure, and duodenogastric reflux // Ann. Surg. 1992. Vol. 216. P. 35.
96. Stein H.J., Crookes P.F., DeMeester T.R. What may be expected from the new manometric techniques based on the three dimensional sphicter pressure profile? In: The esophageal mucosa (red. Giuli R., Tytgat G.N.J., DeMeester T.R., Galmiche J-P.). Elsevier Science B.V., Amsterdam 1994, 509.
97. Kahrilas P.J., Doods W.J., Hogan W.J. Effects of peristaltic dysfunction on esophageal volume clearance // Gastroenterology. 1988. Vol. 94. P. 73.
98. Bremner P.M., DeMeester T.R.: Pre- and postoperative assesment in gastroesophageal reflux disease. In: Functional investigation in esophageal disease (red. Scarpignato C., Galmiche J-P.). Karger AG, Basel 1994, 260-287.
99. Botros K.G.: What in the relationship between anatomic variants of the hiatus and the efficiency of the antireflux barrier? In: The esophageal mucosa (red. Giuli R., Tytgat G.N.J., DeMeester T.R., Galmiche J-P.). Elsevier Science B.V., Amsterdam 1994, 3.
100. Sontag S.J.: Are GER and asthma related? In: The esophageal mucosa (red. Giuli R., Tytgat G.N.J., DeMeester T.R., Galmiche J-P.). Elsevier Science B.V., Amsterdam 1994, 110.
101. Zaninoto G. at al.: The lower esophageal sphincter in health and disease // Am. J. Surg. 1988. Vol . 155. P.104.
102. Авраменко А.А., Гоженко А.И. Хеликобактериоз. Одесса, ЧП „Фотосинтетика”, 2004. 325с. (стр. 196-202)
103. Martin, C.J, Patrikios J., and Dent J. Abolition of gas reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation by vagal blockage in the dog // Gastroenterology. 1986. Vol. 91. P. 890-896.
104. Mittal, R.K., and Balaban D. Esophagogastric junction: physiology and pathophysiology // N Engl J Med. 1997. Vol. 336 . P. 924-932.
105. Franzi, S.J., Martin C.J., Cox M.R., and Dent J. Response of canine lower esophageal sphincter to gastric distension // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1990. Vol. 259. G. 380-G385.
106. Altschuler, S.M., Davies R.O., and Pack A.I. Role of medullary inspiratory neurons in the control of the diaphragm during oesophageal stimulation in cats - J Physiol. 1987. Vol. 391. P. 289-298.
107. Liu J., Yammamoto Y., Schirmer B., Ross R., Sigaram C., and Mittal R.K. Evidence for a peripheral mechanism of esophago-crural diaphragm inhibitory reflex in cats // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. Vol. 278. G. 281-G288.
108. Page A.J., and Blackshaw L.A. GABA(B) receptors inhibit mechanosensitivity of primary afferent endings // J Neurosci. 1999. Vol. 19. P. 8597-8602.
109. Dodds W.J., Dent J., Hogan W.J., et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis // N Engl J Med. 1982. Vol. 307. P. 1547-52.
110. Lehmann A., Blackshaw L.A., Branden L., et al. Cannabinoid receptor agonism inhibits transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux in dogs // Gastroenterology. 2002. Vol. 123. P. 112934.
111. Boeckxstaens G.E. The lower oesophageal sphincter // Neurogastroenterol Motil. 2005. Vol. 17 (Suppl. 1). P. 1321.
112. Wai-Man Wong, Ronnie Fass. Extraesophageal and atypical manifestations of GERD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2004. Vol. 19. - S. 3343.
113. Яблучанский Н.И., Мартыненко А.В., Исаева А.С., Зинкович И.И., Хрипаченко И.А. Исследуем регуляторные процессы Донецк: ЧП Бугасова, 2005. 196 с.
114. Lohsiriwat S., Puengna N., Leelakusolvong S. Effect of caffeine on lower esophageal sphincter pressure in Thai healthy volunteers // Diseases of the Esophagus. 2006. Vol. 19. P. 183.
115. Громова О.А., Никонов А.А. Значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. - №12. C. 62-67.
116. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев: Штиинца, 1992. - 102 с.
117. Москалев Ю.И. Минеральный обмен. М.: Медицина, 1985. 288 с.
118. Федосеенко М.В., Шиляев Р.Р., Рюмин Д.В., Громова О.А., Петрова О.А., Копилова Е.Б. Биологическая роль магния, кальция и цинка в регуляции функций и развитии заболеваний пищеварительной системы (обзор литературы) // Вестник последипломного образования. 2003. - №2. - C. 58-62.
119. Громова О.А. Физиологическая роль магния и значение магния (обзор) // Терапевтический архив. 2004. - №10. - C. 58-62.
120. Заявка на изобретение рф №2001105111. МПК 7 a61b17/00. Способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни восстановлением функции клапана губарева над диафрагмой. Красноярская государственная медицинская академия (RU). Заявка 2001105111/14, приоритет 2001.02.21. опубликовано 2003.08.27.
121. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение. / Под ред. А.М. Вейна. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. — 752 с.
122. Baker L.H., Lieberman D., Oehlke M. Psychological distress in patient with gastroesophageal reflux disease // Am.J.Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90(10). - P. 1797-1803.
123. Перекальская М.А., Макарова Л.И., Верещагина Г.Н. Нейроэндокринная дисфункция у женщин с системной дисплазией соединительной ткани // Клиническая медицина. 2002. - №4. - C. 48-52.
124. Леонтьев В.К., Петрович Ю.А. Биохимические методы исследования в клинической и экспериментальной стоматологии. Методическое пособие. — Омск, 1976. — 156 с.
125. Boni