Клинико-патогенетические аспекты функциональной гипоталамической аменореи Гусев Дмитрий Вадимович

Короткий опис

Гусев Дмитрий Вадимович. Клинико-патогенетические аспекты функциональной гипоталамической аменореи: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Гусев Дмитрий Вадимович;[Место защиты: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Клинико-патогенетические аспекты функциональной гипоталамической аменореи Гусев Дмитрий Вадимович
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Гусев Дмитрий Вадимович
ВВЕДЕНИЕ................................................................................................3

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ФГА И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

1.1 Актуальность и распространенность.............................................................12

1.2 Нейроэндокринные нарушения при ФГА.......................................................14

1.3 Роль генетических нарушений в гипоталамо-гипофизарной дисфункции...............31

1.4 Современные подходы к терапии пациенток с ФГА.........................................34

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования............................................................................44

2.2 Методы исследования..............................................................................45

2.2.1 Общеклиническое обследование...............................................................45

2.2.2 Ультразвуковое обследование..................................................................46

2.2.3 Радиоиммунологические методы определения содержания гормонов в сыворотке крови........................................................................................................47

2.2.4 Оценка композиционного состава тела и минеральной плотности костной

ткани.......................................................................................................48

2.2.5 Психиатрическое консультирование..........................................................49

2.2.6 Диетологическое консультирование..........................................................49

2.2.7 Оценка функционального резерва гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы....................................................................................................50

2.2.8 Молекулярно-генетическое обследование....................................................52

2.2.9 Статистические методы обработки данных...................................................54

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Представленность ФГА в структуре гинекологической патологии........................56

3.2 Особенности клинического течения пациенток с ФГА......................................58

3.3 Гормональный профиль пациенток с ФГА.....................................................69

3.4 Метаболический профиль пациенток с ФГА...................................................79

3.5 Оценка минеральной плотности костной ткани у пациенток с ФГА......................87

3.6. Психический статус пациенток с ФГА...........................................................93

ГЛАВА 4. ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОК С ФГА

4.1 Гормонотерапия пациенток с ФГА.............................................................106

4.2 Терапия непрямыми индукторами овуляции..................................................109

4.3 Модификация образа жизни......................................................................114

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОК С

ФГА........................................................................................................121

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................132

ВЫВОДЫ................................................................................................162

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................................164

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................165

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................166

Список літератури

Нейроэндокринные нарушения при ФГА
Как известно, выделяют 5 уровней регуляции репродуктивной системы: экстрагипоталамические структуры, гипоталамус, гипофиз, яичники и органы-мишени. В генезе развития ФГА лежат нейроэндокринные нарушения, приводящие к дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы, проявляющейся снижением секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и гонадотропинов.
Shally и др. в 1971 году выявили ключевую роль ГнРГ в регуляции репродуктивной системы [32]. ГнРГ секретируется в пульсирующем режиме в нейронах аркуатного ядра гипоталамуса с определененной частотой и амплитудой. Импульс ГнРГ возникает каждые 60-90 минут в фолликулярную фазу и каждые 120-360 минут в лютеиновую фазу менструального цикла [33].
Есть данные, что многочисленные нейротрансмиттеры и нейромодуляторы могут контролировать секрецию ГнРГ. Эти медиаторы вырабатываются корой головного мозга, супрагипоталамическими центрами и гипоталамусом. Большинство из них воздействуют напрямую на ГнРГ нейроны, центр голода и насыщения в гипоталамусе. Основной механизм развития ФГА связан с нарушением секреции ГнРГ. Perkins и др. выяснили, что при ФГА возникает не только нарушение частоты выбросов ГнРГ, но может наблюдаться как полное отсутствие секреции ГнРГ, так и изолированное нарушение амплитуды выбросов [34]. Иногда наблюдается сочетанная дисфункция и частоты и амплитуды. Изменение паттернов секреции ГнРГ наиболее часто приводит к аномальной секреции гонадотропинов. При ФГА нарушения ЛГ варьируют от низкой частоты импульсов до полного отсутствия, реже может наблюдаться высокая частота секреторных выбросов ЛГ [33]. Вышеперечисленные расстройства приводят к нарушению фолликулогенеза, что сопровождается гипоэстрогенией. В результате возникает недостаточность лютеиновой фазы, ановуляция и аменорея.
В настоящее время к диагностическим критериям ФГА относят полное отсутствие менструаций в течение 6 месяцев и более, и снижение концентрации ФСГ или ЛГ менее 3 МЕ/л). Известно, что такие нейропептиды как кисспептин, нейрокинин В, динорфин, кортикотропин-рилизинг гормон, нейропептид Y, лептин, грелин, в-эндорфин, инсулин, аллопрегненалон, модулируя секрецию ГнРГ, играют важную роль в генезе ФГА .
Кисспептин, идентифицированный в 1996 году, относится к семейству RF-аминопептидов. Он кодируется геном KISS1, расположенным в локусе 1q32. Основной его активной формой у человека является кисспептин-54. Первоначально кисспептин был определен, как супрессор метастазирования опухолей, поскольку его экспрессия оказалась минимальной при метастазирующих злокачественных опухолях в сравнении с неметастазирующими [35]. Предполагают, что подобное действие кисспептина связано с индукцией апоптоза в опухолевых клетках, а его биологическую активность определяет С-концевой участок, отвечающий за связывание с рецептором [36].
В 2001 году, спустя 5 лет после открытия структуры самого белка, была выявлена достоверная связь между лигандом (кисспептином) и рецептором GPR-54 (G протеин связанный рецептор), именуемым в настоящее время, как KISS1R [37]. По своей структуре KISS1R состоит из 398 аминокислот и относится к семейству родопсиновых рецепторов, сопряженных с G-белками 7 трансмембранными доменами. Было установлено, что взаимодействие кисспептина с рецептором сопровождается активацией G-протеинов и увеличением уровня внутриклеточного Ca2+ с последующей внутриядерной активацией синтеза ГнРГ и ингибированием пролиферации клеток [38,39].
Способность кисспетипна потенциировать секрецию ГнРГ была впервые описана в 2003 году при инактивации гена KISS1R. Исследования подтвердили способность кисспептина усиливать секрецию ЛГ и ФСГ как у женщин, так и у мужчин. Стимулирующее воздействие кисспептина на ГГЯ ось было выявлено при различных физиологических состояниях, в различные фазы менструального цикла, беременности и лактации, а также в исследованиях у пациенток с ФГА [40]. Установлено, что кисспептин синтезируется во многих органах: гипоталамусе, плаценте, гонадах, почках, поджелудочной железе, печени, кишечнике, аорте, коронарных артериях и пупочной вене [41]. Экспрессия кисспептина и его рецептора в гипоталамусе представлена в основном в нейронах аркуатного ядра и антеровентрального перивентрикулярного ядра преоптической области. Обе популяции Kiss-нейронов по-разному участвуют в передаче эффекта половых гормонов на ГнРГ-нейроны. Представляется, что между нейронами преоптического ядра и эстрогенами формируется положительная обратная связь, ответственная за формирование пика ЛГ, в то время как в аркуатном ядре существует и положительная и отрицательная обратная связь.
Считается, что Kiss-нейроны в зоне аркуатного ядра способны экспрессировать нейротрансмиттеры - нейрокинин В и динорфин - KND-нейроны. Полагают, что посредством аутосинапсов они участвуют в регуляции секреции кисспептина. Динорфин, являясь эндогенным опиоидным пептидом, связывается с каппа-опиоидным рецептором и участвует в отрицательной обратной связи между прогестероном и ГнРГ. Это способствует ингибированию секреции кисспептина и ГнРГ. Повышение уровня динорфина, возникающее в ответ на стресс и физические нагрузки, способно подавлять секрецию ГнРГ и ЛГ.
Нейрокинин В, связываясь с рецептором NK3R, напротив, стимулирует секрецию кисспептина в гипоталамусе. В литературе имеются данные о том, что введение нейрокинина В или селективного агониста NK3R (Сенктида) способно стимулировать овуляторный пик ЛГ. Что касается экспрессии гена TAC3, отвечающего за экспрессию нейрокинина-В, она зависит от уровня половых стероидов, предположительно, по механизму отрицательной обратной связи [42].
Данные литературы демонстрируют значимость кисспептиновых нейронов не только в регуляции репродуктивной системы, но и в энергетическом гомеостазе [43-45].
В большинстве случаев отрицательный энергетический баланс способствует подавлению кисспептинэргической системы. Другим важным гормоном, участвующим в регуляции репродукции путем управления и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, и ГГЯ оси является кортикотропин рилизинг гормон (КРГ) [46]. Физический или психогеный стресс активирует постоянное повышение КРГ в центральной нервной системе, а именно в супраоптическом, паравентрикулярном и аркуатном ядрах гипоталамуса [47]. Таким образом, КРГ стимулирует секрецию АКТГ гипофизом и других проопиомеланокортинов, таких как в-эндорфин и в-липотропный гормоны [48]. Повышенная секреция глюкокортикостероидов ингибирует высвобождение ГнРГ [49,50].
В недавних исследованиях также была подтверждена роль КРГ в иммуновоспалительных реакциях [51]. Выяснилось, что КРГ стимулирует продукцию цитокинов и медиаторов воспаления, а они в свою очередь оказывают ингибирующее влияние на секрецию кисспептина и ГнРГ за счет подавления экспрессии гена KISS1 в нейронах аркуатных ядер гипоталамуса [52].
При исследовании экспрессии м-РНК Kiss1 в гипоталамусе у мышей, отмечено его значительное снижение при введении кортиколиберина или глюкокортикоидов, при этом такого эффекта не наблюдалось у мышей лишенных глюкокортикоидных рецепторов. Блокада глюкокортикоидных рецепторов в кисспептиновых нейронах ускоряла восстановление репродуктивной системы во время посттравматического периода, что может иметь терапевтическое значение у людей с посттравматических синдромом [53]. Данные механизмы указывают на роль стресса, как одной из причин ФГА.
Стресс рассматривается, как адаптивная реакция нашего организма на внешние или внутренние раздражители с вовлечением всех гомеостатических систем и активацией специфических и неспецифических физиологических путей. Нейроэндокринные, метаболические и поведенческие реакции на острый стресс это адаптация, которая способствует выживанию в неблагоприятных условиях. Хронический стресс вызывает аллостатические (устойчивые) изменения, которые также способствуют выживанию, но требуют больших затрат организма. Таким образом, аллостатическая адаптация, включающая стабильное изменение в поведении и метаболизме с формированием новых секреторных паттернов гормонов помогает организму справиться в критических ситуациях, однако в ущерб другим функциям организма.
Если говорить в целом, то надо понимать, что понятие стресса подразумевает не только психологические аспекты, но и бывает, так называемый, метаболический стресс и физический стресс.
В результате длительного психологического стресса повышается уровень кортизола в сыворотке крови и подавляется функция яичников. В работах Loucks и др. была исследована связь между репродуктивными нарушениями и уровнем кортизола. По сравнению с женщинами с регулярным ритмом менструаций и сидячим образом жизни, у спортсменок наблюдалась сниженная секреция прогестерона в лютеиновую фазу, что оценивалось по низкому уровню прегнандиол-глюкуронида в моче, сниженной импульсной секреции ЛГ и повышенном уровне кортизола. Более того, спортсменки с аменореей и ановуляцией показали наименьшие уровни импульсной секреции ЛГ и наивысший уровень кортизола, несмотря на сравнимые уровни физической нагрузки. Таким образом, существует обратная связь между активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочениковой оси и подавлением секреции ГнРГ и яичников, что подтверждается уменьшением частоты импульсов ЛГ.
Особенности клинического течения пациенток с ФГА
Результаты представленной работы основаны на данных комплексного клинико-лабораторного обследования 133 женщин, обратившихся по поводу функциональной гипоталамической аменореи, 56 здоровых женщин с нормальным ИМТ (18,5-25,0 кг/м2) и 44 женщин с регулярным ритмом менструаций и дефицитом массы тела (ИМТ менее 18,5 кг/м2).
При оценке анамнеза жизни пациенток основной группы было отмечено, что к наиболее частым перенесенным инфекционным заболеваниям можно отнести ветряную оспу 75 (56,39%) и краснуху 47 (35,33%), реже были указания на корь 34 (25,56%), эпидемический паротит 17 (12,78%). У 6 (4,51%) женщин основной группы в анамнезе была аппендэктомия, у 12 (9,02%) - тонзилэктомия. Черепно-мозговые травмы были у 8 (6,01%) пациенток. По структуре экстрагенительных заболеваний статистически значимых различий между группами выявлено не было (p 0,05) (таблица 2).
Представленные данные по частоте встречаемости и структуре экстрагенитальной патологии у пациенток исследуемых групп указывают на отсутствие статистически значимых различий между группами. Все соматические заболевания на момент вступления в исследование находились в стадии стойкой ремиссии и не требовали терапевтических мероприятий.
Среди гинекологических заболеваний ведущее место занимали инфекции, передаваемые половым путем. Так, ранее перенесенные ИППП были отмечены у 10 больных (7,5%).Эктопия шейки матки была выявлена у 4 (3,0%) женщин. Наличие миомы матки с субсерозным или интерстициальным расположением узлов диаметром до 3 см отмечалось у 7 (5,2%) женщин основной группы. Наружный генитальный эндометриоз встречался у 4 (3,0%) пациенток. Кисты яичников были отмечены у 3 (2,25%) больных, в одном случае проводилась лапароскопия по поводу дермоидной кисты (таблица 3). Необходимо отметить, что у 5 (3,75%) женщин основной группы был эпизод аменореи в анамнезе, чего не было отмечено в группе контроля.
Как следует из приведенных выше данных, значимых различий в частоте перенесенных раннее гинекологических заболеваний в группах обследованных пациенток выявлено не было.
Возраст менархе колебался от 10 до 16 лет, составил в среднем 13,17±1,3 лет в основной группе, 12,2±1,7 лет - в контрольной и 13,1±1,4 в группе сравнения. Статистический различий в возрасте менархе между группами выявлено не было (р 0,05). Начало менструаций до 11 лет (раннее) имело место у 1 (0,75%) и у 3 (3,0%) пациенток (p 0,05), после 15 лет (позднее) - у 13 (9,77%) и у 4 (4,0%) (p 0,05), соответственно. Первичная аменорея отмечена у 2 (1,5%) больных с ФГА. Нарушения менструального цикла с менархе по типу олигоменореи наблюдались у 24 (18,04%) больных с ФГА, при этом среднее количество менструаций в год составило 3,44±1,7. Необходимо отметить, что диагноз СПКЯ при этом был установлен лишь у 8 (6,0%) больных с ФГА.
Беременности в анамнезе, закончившаяся родоразрешением через естественные родовые пути отмечены у 12 (9,02%) больных с ФГА, при этом 22 (16,54%) пациентки при обращении указывали на заинтересованность в беременности в течение текущего года.
Оценка возраста возникновения ФГА показала, что наиболее часто ФГА манифестирует у женщин в возрасте 18-25 лет 50% (66/133), однако примерно с одинаковой частотой встречается как у женщин до 18 лет 22% (29/133), так и в возрасте 25-30 лет 20% (27/133). Более того, возникновение ФГА было характерно для 8% (11/133) больных в возрасте 30-35 лет. Средний возраст возникновения ФГА составил 21,12±6,99. Данные представлены на рисунке 4.
Максимальная длительность аменореи у пациенток с ФГА к моменту включения в исследования составила 15 лет, при этом 50% больных продолжительность ФГА составляла от 1 до 2 лет, а у 40% больных свыше 2 лет. Более раннее возникновение ФГА являлось прогностически неблагоприятным фактором и было ассоциировано с большей длительностью аменореи. Подтверждением этому служит выявленная отрицательная корреляция между этими показателями (r= -0,336 p 0,01).
Известно, что ФГА развивается на фоне стресса, диеты или чрезмерных физических нагрузок. Из 133 больных с ФГА 67 (50,27%) пациенток указали на наличие стрессового фактора в анамнезе, 65 (72,18%) - на приверженность диете, а у 56 (42,10%) больных были отмечены чрезмерные физические нагрузки. При этом комбинация факторов наблюдалась у 74 (55,64%) больных с ФГА. Снижение массы тела перед возникновением ФГА было отмечено у 101 (75,94%) пациентки с ФГА. Время, за которое происходило снижение массы тела в среднем составило 8,76+8,85 мес, при этом доля потерянной массы тела варьировала от 4,62% до 35,35% от исходной и в среднем составила 15,94+8,01%. Потеря массы тела менее 10% от исходной отмечалась у 27 (27,6%) больной с ФГА, 10-15% - у 24 (23,8%) больной, 15-20% - у 25 (24,8%) пациенток и более 20% - у 25 (24,8%) пациенток с ФГА. Полученные результаты позволили рассчитать скорость потери массы тела у больных с ФГА, которая в среднем составила 2,26+2,96 кг/мес, что соответствовало потери 3,75+4,72 % от исходной массы тела в месяц. Скорость и доля потери массы тела от исходной отрицательно коррелировали с возрастом возникновения ФГА (г= -0,227 р 0,01 и г=-0,237 р 0,01 соответственно).
Поскольку развитие ФГА ассоциировано со снижением массы тела, был проведен анализ взаимосвязи снижения массы тела с провоцирующими факторами возникновения ФГА. Как видно из таблицы 4 наиболее часто потеря массы тела была ассоциирована с приверженностью диете (р 0,001).
Не было выявлено достоверных отличий в частоте потери массы тела среди пациенток, где провоцирующим фактором развития ФГА были изолированный стресс и комбинация стресса и чрезмерных физических нагрузок (р=0,034 и р=0,109). Более того, у 88,89% больных не было отмечено потери массы тела при наличии чрезмерных физических нагрузок без указаний на стресс или диету (р 0,001).
Дальнейший анализ показал, что к моменту включения в исследование в группе женщин со снижением массы тела, восстановление массы тела до исходных значений (перед началом снижения веса) наблюдалось у 51 (50,49%) пациентки, однако это не привело к восстановлению ритма менструаций.
Учитывая высокую частоту потери массы тела и приверженность диете у пациенток с ФГА было проведено диетологическое консультирование с анализом фактического питания. Это позволило выявить у 50% пациенток неадекватно низкую энергетическую ценность рациона (таблица 5). Однако, достоверных различий в потреблении макро- и микронутриентов, между пациентками с нормальным ИМТ и дефицитом массы тела (р 0,05) не выявилось. Сниженное потребление белка наблюдалось у каждой восьмой пациентки, а у 70,8% превышение рекомендуемой суточной нормы потребления белка. Как выяснилось, пациентки, занимающиеся фитнесом, увеличивали квоту животного белка (белое мясо птицы, куриное яйцо, обезжиренный творог) по рекомендации фитнес-тренеров для «увеличения мышечной массы». С этой же целью 12,5% пациенток дополнительно использовали белок в питании, в виде протеиновых батончиков, основ для протеиновых коктейлей или изготовления мороженого, выпечки.