Ларичев Владимир Сергеевич. Биядерные саленовые комплексы титана(IV) - новый тип катализаторов для асимметрического синтеза циангидринов

Короткий опис

Ларичев Владимир Сергеевич. Биядерные саленовые комплексы титана(IV) - новый тип катализаторов для асимметрического синтеза циангидринов : диссертация ... кандидата химических наук : 02.00.03.- Москва, 2001.- 110 с.: ил. РГБ ОД, 61 01-2/627-8

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА
На правах рукописи

ЛАРИЧЕВ ВЛАДИМИР СЕРГЕЕВИЧ
БИЯДЕРНЫЕ САЛЕНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ THTAHA(IV) - НОВЫЙ ТИП КАТАЛИЗАТОРОВ ДЛЯ АСИММЕТРИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
ЦИАНГИДРИНОВ
02.00.03 - органическая химия
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель доктор химических наук Ю. Н. Белоконь
Москва - 2001
ОГЛАВЛЕНИЕ
I. Введение. 4
П. Литературный обзор. 6
П. 1. Использование циангидринов в органическом синтезе. 7
П.2. Асимметрические каталитические методы синтеза циангидринов 9
П.2.1. Синтез энантиомерночистых свободных циангидринов при помощи
ферментов. 10
П.2.2. Химические асимметрические методы синтеза циангидринов. 12
П.2.2.1. Синтез циангидринов при катализе циклическими дипептидами. 12
ІІ.2.2.2. Хиральный металлокомплексный катализ в синтезе циангидринов 14
Ш. Постановка задачи исследования. 30
IV. Обсуждение результатов. 31
IV. 1. Триметилсилицинирование альдегидов, катализируемое комплексами Ti(TV), получающимися in situ. 31
IV. 1.1. Выбор модельной реакции ж синтез хиральных тетрадентатных
лигандов. 31
IV. 1.2. Зависимость каталитических свойств комплексов Ti(lV), полученных in
situ, от строения хиральных лигандов 33. 32
IV.2. Изучение влияния природы апикального заместителя на каталитическую активность хиральных саленовых комплексов Ti(IV). 35
IV. 3. Синтез и каталитическая активность комплексов, образующихся в результате контролируемого частичного гидролиза саленовых комплексов Ti(IV). 45
IV.3.1. Строение и физические свойства биядерных комплексов 41. 47
IV.3.2. Каталитическая активность биядерных комплексов 41. 52
IV.4. Изучение механизма реакции асимметрического синтеза циангидринов, катализируемого биядерными комплексами 41а-е 55
IV. 4.1. Кинетические исследования асимметрического присоединения
триметилсилилцианида к бензальдегиду, катализируемого комплексами 41. 55
IV.4.2. Изучение комплексов, образующихся в реакционной смеси из биядерных комплексов 41а,е в условиях реакции.
IV.4.4. Предполагаемый механизм асимметрического присоединения триметилсилилцианида или синильной кислоты к альдегидам или кетонам, катализируемого биядерными саленовыми комплексами Ti(IV).
IV.4.5. Работы по использованию комплексов Ti(IV) с тетрадентатными лигандами для синтеза циангидринов, проводившиеся параллельно другими исследователями (дополнительный литературный обзор).
IV.4.5.1 Катализаторы на основе тетрадентатных лигандов, сходных по строению с саленовыми лигандами 33.
IV.4.5.2. Пример эволюции от катализаторов на основе бидентатных лигандов к катализаторам на основе тетрадентаных лигандов.
IV.5. Препаративный синтез энантиомерночистой (7?/)-(-)-2-гидрокси-4- фенилбутановой кислоты.
V. Экспериментальная часть.
VI. Выводы.
VH. Список цитируемой литературы. 
I. Введение.
Одним из практических направлений современной химии является целенаправленный синтез хиральных биологически активных соединений. Очень часто физиологическая активность энантиомеров различается. Согласно современному законодательству, каждый из возможных оптических изомеров лекарственного препарата обязательно проверяется на токсичность. Поэтому в настоящее время есть тенденция использовать только энантиомерночистые препараты. Естественно, что методы синтеза энантиомерночистых соединений энергично развиваются в настоящее время и разработки в этой области активно поддерживаются фармацевтическими компаниями. Очень многие биологические соединения встречаются в природе, поэтому существует конкуренция биологических и химических методов синтеза хиральных соединений. Ферменты, созданные природой катализаторы химических процессов, позволяют проводить синтез хиральных соединений, встречающихся в организмах, с очень высокой энантиоселективностью. Но в последнее время конкуренцию ферментативному синтезу составляет хиральный металлокомплексный катализ [1, 2]. Он открывает доступ к самым разным классам хиральных органических соединений, синтез которых при помощи ферментов затруднён или практически невозможен [3.. - 6].
NC OZ
>^—н
RX
№
. NCI OZ R
(S)
Z=H 1
Z= Si(R')3 или Ac 2
Рис. 1. Циангидрины (Z=H - свободные, 2=триалкилсшшл или ацетил- защищенные). Ферменты катализируют присоединение синильной кислоты к альдегидам с чрезвычайно высокой стереоспецифичностью и поэтому занимают ведущие позиции в синтезе энантиомерночистых свободных циангидринов 1. Однако, в последнее время,
Для построения сложных молекул очень часто используют хиральные фрагменты - синтоны. Из одного и того же синтона можно синтезировать различные хиральные соединения. Одним из важных типов синтонов являются циангидрины (Рис. 1), которые занимают важное место в синтезе биологически активных соединений. Они содержат гидрокси и нитрильную группы, которые можно подвергать дальнейшей модификации. 
количество и возможности известных в настоящее время ферментов не удовлетворяют все возрастающую потребность в самых различных энантиомерночистых циангидринах на основе алифатических и ароматических субстратов. Использование хирального металлокомплексного катализа для синтеза циангидринов имеет ряд преимуществ перед ферментативным методом синтеза поскольку:
• позволяет проводить реакцию в органических растворителях для водо¬
нерастворимых субстратов и синтезировать непосредственно стабильные защищенные циангидрины 2.
• возможности для оптимизации хиральных лигандов практически не ограничены.
• активность катализатора стабильна в широком диапазоне температур.
» Легче иммобилизовать и регенерировать катализатор без потери им каталитической активности.
Присоединение синильной кислоты к альдегидам хорошо изученная реакция, являющаяся типичным примером общекислотного катализа. Реакция катализируется любыми кислотами Льюиса, в том числе солями и комплексами металлов. Использование хиральных комплексов металлов позволяет проводить реакцию асимметрически и достигать блестящих результатов. Однако, область хирального металлокомплексного катализа остается плохо изученнной, поскольку, целенаправленных и систематических исследований в этой области очень мало. Во многих случаях механизм катализа выводится лишь на основе общих представлений с катализе кислотами Льюиса.
В настоящей диссертационной работе представлено исследование образования защищенных циангидринов из альдегидов и триметилсилилцианида при катализе хиральными саленовыми комплексами Ti(IV). В качестве хиральных лигандов использовали тетрадентатные основания Шиффа (IR.2R’)- или (JS.2SJ- циклогександиамина и различных замещенных салициловых альдегидов. В результате всестороннего изучения комплексов Ti(IV), образующихся в реакционной смеси, удалось выделить и охарактеризовать самыми различными методами новый тип саленовых комплексов Ti(IV), которые показали выдающуюся каталитическую активность в реакции присоединения триметилсилилцианида к альдегидам. Используя их стабильность и особые спектральные свойства, впервые удалось изучить механизм присоединения триметилсилилцианида к альдегидам, катализируемого комплексами Ti(IV).
Литературный обзор посвящен основным достижениям в области асимметрического синтеза циангидринов к моменту начала диссертационной работы. Данные, полученные другими авторами для похожих каталитических систем и опубликованные во время выполнения диссертации, помещены в обсуждение результатов.
П. Литературный обзор.
Свободные и защищенные циангидрины имеют огромное практическое значение. Исходя из энантиомерночистых циангидринов можно получать известные коммерческие лекарственные препараты. Среди них можно назвать эфедрин 3 и группу препаратов от повышенного кровяного давления (пропранолол 4, изадрин 5, эналаприл 6) (Рис. 2). Применение энантиомерночистых лекарственных препаратов позволяет уменьшить дозу препарата и, следовательно, нагрузку на организм больного, избежать побочного влияния примесей других оптических изомеров. Поэтому синтез этих соединений в энантиомерночистой форме очень важная практическая задача.

5
6
Рис. 2. Некоторые лекарственные препараты, которые можно получить из циангидринов.
Сами циангидрины в энантиомерночистой форме входят в состав известных инсектицидов (фенвалерат 7, циперметрин 8 Рис. 3).

Рис. 3. Некоторые инсектициды, содержащие фрагмент энантиомерночистых
циангидринов.
Все представленные выше соединения можно синтезировать путем модификации энантиомерночистых циангидринов по гидрокси- и нитрильной- группам. Ниже рассмотрены некоторые, наиболее характерные, модификации циангидринов с сохранением асимметрического центра и основные методы синтеза энантиомерночистых циангидринов.

Список літератури

Синтез комплексов 40а-е (типовая методика).
К раствору лиганда 33 (9.14 ммоль) в 100 мл сухого хлористого метилена добавляли 1 мл (9.14 ммоль) ТІСЦ под аргоном при комнатной температуре и перемешивали в течении 2 часов. Реакционную смесь упаривали, остаток коричневого цвета промывали эфиром или смесью серный эфир/петролейный эфир в соотношении 1/1. Полученный порошок дополнительно перекристаллизовывали из хлороформа. Получали комплексы 40а-е.
Комплекс 40а: выпадает из реакционной смеси в виде оранжевого порошка
нерастворимого в органических растворителях. Элементный анализ указывает на
содержание большого количества атомов хлора на одну молекулу комплекса 40а. Длительное высушивание комплекса 40а над щелочью в вакууме не приводит к улучшению соотношения элементов в комплексе.
Комплекс 40Ь: Выход 89%; тр 250-300 °С; [a]21D +390 (с 0.033, СНСІз); Найдено: С, 59.0; Н, 6.8; N, 5.2. С28Нз6К202С12ТІ*1/ЗСН2С12. Вычислено: С, 59.3; Н, 6.4, N, 4.9; vmax (Nujol) cm-1, 1618 s, 1583 m, and 1560 m; Спектр *H ЯМР (CDCI3, 5, м.д.): 1.4-1.6 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.7, 1H), 7.41 (d, J =
7.7, 1H), 7.58 (d, J = 7.7, 1H), 8.31 (s, 1H); Спектр 13C ЯМР (CDC13): 24.1, 28.4, 29.8, 35.4,
67.7, 122.2, 126.2, 133.5, 133.7, 137.6, 160.2, 161.7.
Комплекс 40c: Выход 76%; mp 280-300 °С разлагается; [a]34o +153° (c 0.01, CHCI3);
Найдено: С, 53.4; H, 6.3; N, 4.4. СзоНюІЧ204С12ТІ*СН2С12 Вычислено: С, 53.5; Н, 6.1; N, 4.0; vmax(Nujol) 1615 s, 1594 s, and 1560 cm-1 s; Спектр ^ЯМР (CDCI3, 5, м.д.): 1.2-1.4 (m, 2Н), 1.51 (s, 9Н), 2.0-2.1 (m, 1Н), 2 4-2.6 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 6.85 (d, J=3.0, 1H), 7.16 (d, J=3.0, 1H), 8.25 (s, 1H); Спектр 13C ЯМР (DMSO-d6): 23.9, 29.0, 29.7, 35.1,
55.8, 67.8, 115.7, 124.8, 128.1, 138.3, 141.0, 152.2, 161.1.
Комплекс 40d: Выход 100%; mp 280-300 °С разлагается; [a]21D +268 (с 0.0125, CHC13); Найдено: С, 52.0; H 5.7; N, 8.3. СиНзв^ОбСІгТі. Вычислено: С, 52.3; Н, 5.6, N, 8.7; vmax (Nujol) см-1, 1620 s, 1592 s, and 1513 m; Спектр •НЯМР (CDC13, 5, м.д.): 1.2-1.5 (m, 2Н), 1.56 (s, 9Н), 2.1-2.2 (m, 1Н), 2.6-2.1 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, ЗН); Спектр 13C ЯМР (CDCI3): 23.9, 28.6, 29.4, 35.9, 68.4, 125.6, 128.8, 129.1, 139.7, 157.0, 159.5, 160.2.
Комплекс 40e: Выход 95%; mp 330 °С разлагается; [a]22D +736° (c 0.0125, CHC13); Найдено: С, 63.8; H, 8.1; N, 4.4. СзбН52Ы202С12П Вычислено: С, 63.9; Н, 8.0; N, 4.1); vmax (KBr) cm-1, 3449 m, 2955 s, 1617 s, and 1561 m; Спектр.*H ЯМР (CDC13, 5, м.д.): 1.35 (s, 9Н), 1.4-1.65 (m, 2Н), 1.54 (s, 9Н), 2.05-2.1 (m, 1H), 2.5-2.65 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.3, 1H), 7.61 (d, J=2.3, 1H) 8.32 (s, 1H); Спектр 13C ЯМР (CDC13): 24.1, 28.5, 29.9, 31.4, 34.5, 35.5, 67.7, 125.7, 130.1, 131.1, 136.7, 144.6, 159.7, 160.5.
Присоединение триметилсилилцианида к бензальдегиду, катализируемое комплексами 40а-е (типовая методика).
К раствору 0.13 мл (1.25 ммоль) бензальдегида и комплекса 40, взятого в соответствующем количестве в 1.5 мл хлористого метилена, добавляли под аргоном 0.18 мл (1.38 ммоль) триметилсилилцианида. Реакционную смесь перемешивали в течении 24 часов и затем пропускали через небольшой слой силикагеля (0 10 мм, 50 мм). Продукт реакции смывали с силикагеля смесью гексан/этилацетат в соотношении 5/1. Раствор упаривали и полученный продукт реакции анализировали 'Н ЯМР, а энантиомерный состав определяли методом газожидкостной хроматографии. По данным 'Н ЯМР образовывался только продукт реакции 38, количество непрореагировавшего бензальдегида не превышало 10%. Данные опытов представлены в таблице 2.