Оптимизация прогнозирования характера объёмных образований яичников Егунова Мария Алексеевна

Короткий опис

Егунова Мария Алексеевна. Оптимизация прогнозирования характера объёмных образований яичников: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Егунова Мария Алексеевна;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Оптимизация прогнозирования характера объёмных образований яичников Егунова Мария Алексеевна
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Егунова Мария Алексеевна
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ИСТОРИЯ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ХАРАКТЕРА ОБЪЁМНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Начальный этап истории развития дифференциальной диагностики объёмных образований яичников

1.2 Лучевые методы в дифференциальной диагностике объёмных образований яичников

1.3 Иммунологические и комплексные методы оценки риска малигнизации при обследовании пациенток с объёмными образованиями яичников

1.4 Роль протеомных технологий в поиске маркеров и методов для прогнозирования характера

объёмных образований яичников

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Принципы сбора и объём материалов исследования

2.2 Алгоритм обследования пациенток, участвовавших в исследовании

2.3 Измерение концентрации опухолевого маркера НЕ-4 методом хемилюминисцентного иммуноанализа (ARCHITECT, Abbott)

2.4 Выделение ДНК и оценка полиморфизма гена WFDC2

2.5 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты ретроспективного исследования

3.2 Общая характеристика группы проспективного исследования (клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные данные)

3.3 Морфология объёмных образований яичников у пациенток группы проспективного исследования

3.4 Прогностическая значимость СА-125, НЕ-4, RMI, CPH-I и ROMA в определении характера объёмных образований яичников

3.5 «Модифицированный» индекс малигнизации

3.6 Прогностическая значимость СА-125, НЕ-4, RMI, CPH-I, ROMA и RMI М при различных типах объёмных образований яичников

3.7 Полиморфизм гена WFDC2 у пациенток с объёмными образованиями яичников

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Обсуждение результатов ретроспективного исследования

4.2 Обсуждение клинико-анамнестических данных и результатов лабораторно-инструментальных методов обследования пациенток группы проспективного исследования

4.3 Обсуждение диагностической ценности СА-125, НЕ-4, RMI, CPH-I, ROMA и RMI М при

прогнозировании характера объёмных образований яичников

4.4 Обсуждение прогностической значимости СА-125, НЕ-4, RMI, CPH-I, ROMA и RMI M у

пациенток с эндометриоидными кистами яичников

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНАДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ

Список літератури

Лучевые методы в дифференциальной диагностике объёмных образований яичников
Лучевые методы диагностики позволяют определить характер, расположение патологического процесса и объём поражения, что, безусловно, учитывается при выборе рациональной тактики ведения пациенток [38]. На современном этапе для дифференциальной диагностики ДОЯ и ЗОЯ используется комплекс лучевых методов: ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) [53].
Первое применение ультразвука в клинической практике было описано в 1960-х и 1970-х годах у беременных женщин [33; 83]. С течением времени рабочие характеристики ультразвуковых визуализационных методик совершенствовались, классы аппаратов для УЗИ повышались, накапливались клинические данные, метод стал широко применяться специалистами различных областей медицины.
Некоторые авторы считают эхографическую картину ЗОЯ очень разнообразной, требующей детальной систематизации [11; 150]. Но C. Cohen и T. Jennings (1994) высказывали мнение о том, что УЗИ можно использовать в качестве скрининга для выявления РЯ [11]. В.Н. Демидов, Б.И. Зыкин (1990) так же считали, что при помощи сонографии в 70 80 % случаев возможна постановка диагноза РЯ. В качестве дифференциальных критериев ДОЯ и ЗОЯ некоторыми авторами были предложены следующие характеристики: большой размер образования яичника, неправильная форма и неровный контур. Однако по этим признакам не было получено достоверных отличий ДОЯ от ЗОЯ [11]. По данным М.В. Буланова, неправильную форму имели 33,3 % ДОЯ и 67,2 % ЗОЯ; неровный контур 49,4 % и 86 % соответственно, что свидетельствовало о том, что вышеназванные критерии не являлись надежными [6; 7]. Результаты оценки внутренней эхоструктуры образования также являются неоднозначными. R. Osmers с соавторами (1998) в своих исследованиях сообщают, что эхографическая картина простой кисты наблюдалась в 35,7 % случаях, обнаруженных в постменопаузе, но при этом каждая десятая «простая киста» (9,6 %) оказывалась ЗОЯ [11].
В 1991 г. А.М. Sassone с соавторами одними из первых была предложена балльная система для дифференциальной диагностики ДОЯ и ЗОЯ при УЗИ с учетом следующих критериев: неровность или наличие папиллярных разрастаний на внутренней стенке образования (1 балл), толщина стенки (2 балла), наличие тонких или толстых перегородок (3 балла), а также тип эхогенности образования (4 балла) [11]. При достижении порогового количества баллов делался вывод о высоком риске малигнизации. Разработанная авторами система характеризовалась чувствительностью 83 % и специфичностью 100 %, но был выявлен недостаток: методика не позволяла надежно дифференцировать РЯ и дермоидные кисты [11].
Наиболее распространенной и общепринятой шкалой для оценки морфологии ООЯ является разработанная Международной группой по изучению опухолей яичников шкала IOTA (International Ovarian Tumor Analysis). Она позволяет дифференцировать признаки доброкачественного и злокачественного роста опухоли. Признаками ДОЯ, согласно данной шкале, являются: однокамерные ООЯ, наличие солидного компонента не более 7 мм, наличие акустического затемнения, комплексные многокамерные ООЯ общим размером не более 10 см, отсутствие кровотока в структуре ООЯ. К признакам злокачественного поражения относятся: солидные образования неоднородного строения, наличие асцита, наличие 4 и более папиллярных структур, смешанные ООЯ общим размером более 10 см, наличие признаков кровотока в структуре ООЯ [15; 39; 140; 188]. Используемый метод продемонстрировал чувствительность 93 % при специфичности 90 % [188].
С конца 1990-х годов в России специалисты ультразвуковой диагностики начали применять метод цветного допплеровского картирования (ЦДК) в сочетании с УЗИ для оценки внутриопухолевого кровотока, что позволило добиться существенного улучшения дифференциальной диагностики ДОЯ и ЗОЯ. Метод ЦДК является результатом совмещения двумерной эхографии и традиционной импульсной допплерометрии, обеспечивает отображение допплеровского сигнала кровотока различными цветами в режиме реального времени, позволяет оценить основные параметры кровотока направление, скорость и характер потока (однородность и турбулентность) одновременно. К. Taylor сколлегами были первыми, кто применил этот метод в онкологии. Позднее А. Kurjak было сообщено о выраженных различиях допплерометрических показателей в ДОЯ и ЗОЯ при проведении трансвагинальной цветовой допплерографии [11].
Согласно исследованиям М.Н. Буланова (1999), при ЦДК для ЗОЯ в сравнении с ДОЯ характерно большее количество сосудов в опухоли, наличие цветовых локусов в перегородках и солидных папиллярных разрастаниях, преимущественно центральное расположение зон васкуляризации. Скорость кровотока (как артериального, так и венозного) в ЗОЯ выше, чем в ДОЯ (мышечная оболочка во вновь образованных сосудах злокачественных опухолей слабо развита, они хаотично расположены и имеют большое количество анастомозов, что и отличает их от питающих сосудов в ДОЯ). Резистентность артериального кровотока снижается по мере увеличения размера ЗОЯ, уменьшения степени ее дифференцировки, возрастания стадии онкологического процесса [11]. Чувствительность метода УЗИ в дифференциальной диагностике ООЯ повысилась с появлением ЦДК. По мнению В.Н. Демидова (2001), само наличие или отсутствие внутриопухолевого кровотока является наиболее важным диагностическим признаком при разграничении ДОЯ и ЗОЯ: по результатам проведенных исследований, в 97,8 % случаев наличие кровотока свидетельствовало о злокачественном характере ООЯ, а отсутствие кровотока в 75 % случаев о доброкачественном [14]. Однако остаются противоречивыми данные о диагностической ценности числовых пороговых значений пульсационного индекса (PI), индекса резистентности (RI), максимальной систолической скорости кровотока (Vs), а также других показателей кровотока, которые, по данным разных авторов, колеблются в широких пределах: PI от 0,7 до 1,0; RI от 0,4 до 0,6; Vs от 10 до 16 см/с [14]. По данным F. Hossain (2010), точность PI в дифференциальной диагностике опухолей яичника составила 63,3 % [168]. Продолжая поиск пороговых значений RI, М.Н. Буланов (2010) опубликовал показатели диагностической значимости изолированного критерия RI: значение этого показателя 0,4 имеет чувствительность 67,2 % при специфичности 96,3 %, а значение 0,46 чувствительность 85,9 % и специфичность 93,8 % [6]. Обнаружение локусов кровеносных сосудов в папиллярных разрастаниях, перегородках, в солидном компоненте опухоли является важным в дифференциальной диагностике ООЯ и по мнению ряда других исследователей, в то время как количественные показатели не играют решающей роли [55; 80; 140].
Ранние результаты применения ЦДК показали высокую чувствительность (96 %) и специфичность (95 %) при выявлении злокачественного поражения яичников. Однако при последующем изучении был обнаружен большой разброс этих данных: чувствительность 18 100 %, специфичность 46 98 % [11]. По данным S. Guerriero и коллег (2010), применение ЦДК в дифференциальной диагностике ДОЯ и ЗОЯ повышает точность обычной серошкальной эхографии. По результатам их исследования, специфичность УЗИ в сочетании с ЦДК выше, чем отдельно УЗИ (94 и 89 % соответственно), но с близкими показателями чувствительности (95 и 98 % соответственно) [192]. По данным других авторов, УЗИ в сочетании с ЦДК обладает чувствительностью 88100 %, но специфиность колеблется в широких пределах от 39 до 89 %, что обусловлено высокой зависимостью от опыта оператора, выполняющего исследование [50].
М.Н. Булановым (2014) была предложена балльная шкала для дифференциальной диагностики ДОЯ и ЗОЯ при УЗИ, учитывающая эхогенность ООЯ, толщину перегородок, размеры папиллярных включений и солидного компонента, характер распределения и количественные показатели внутриопухолевого кровотока. Сумма баллов оценивалась следующим образом: 8 и более баллов высокий риск ЗОЯ; менее 8 баллов низкий риск ЗОЯ. Прогностическая ценность разработанной шкалы, по данным автора, превышает 90 % [6; 8].
В настоящее время помимо ЦДК с кодированием допплеровского сдвига частот, существует энергетический допплер (ЭДК), в основе которого находится кодирование площади (количество частиц, проходящих за единицу времени через площадь поперечного среза сосуда) [11]. Благодаря режиму ЭДК на современных аппаратах появилась возможность визуализировать кровоток в мельчайших сосудах вплоть до системы микроциркуляторного русла, невидимых при сканировании в В-режиме [22]. Исследование характера васкуляризации ООЯ при ЦДК и ЭДК открывает большую перспективу в неинвазивной дифференциальной диагностике ДОЯ и ЗОЯ [11; 192]. Визуализация сосудов, по данным ЦДК, возможна в 2347 % ДОЯ и в 9598 % ЗОЯ. При этом артериальный кровоток регистрируется в 69 % случаев при доброкачественных и в 100 % случаев при злокачественных опухолях; венозный кровоток в 54 % и 73 % случаев соответственно. Применение ЭДК увеличивает частоту визуализации сосудов преимущественно за счет венозных [7].
Результаты ретроспективного исследования
С целью оценки частоты выявления доброкачественных и злокачественных процессов у женщин с ООЯ различных возрастных групп, поступающих в стационары негинекологического профиля, был проведен ретроспективный анализ 2177 протоколов патологоанатомического исследования женщин, умерших в клиниках ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России в период с 1976 по 2016 гг. В 100 (4,6 %) протоколах содержалось описание макро- и/или микроскопического исследования патологически измененных яичников, из них 51 (2,4 %) протоколы секций пациенток младше 55 лет, 49 (2,2 %) старше 55 лет (постменопаузального периода). На основании данных протоколов аутопсий была изучена морфология ООЯ.
Возраст пациенток на момент смерти варьировал от 18 до 85 (52,5 [41,0-68,0]) лет.
Смерть 31 (31 %) женщины наступила по причине воспалительных заболеваний различных органов и тканей и их осложнений (гнойный пиелонефрит, панкреатит, дивертикулит, дерматомиозит, аппендицит, эндокардит, холецистит, менингит, гепатит, флегмона мягких тканей), 30 (30 %) вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда у 22 (22 %), инсульта головного мозга у 8 (8 %)). У 27 (27 %) пациенток смерть наступила вследствие злокачественных новообразований различных локализаций (молочных желез, легких, плевры, желудка, кишечника, тела матки, яичников, крови). Реже причинами смерти являлись осложнения следующих заболеваний: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) 3 (3 %), сахарный диабет 2 (2 %), бронхиальная астма 3 (3 %), эпилепсия 1 (1 %), туберкулез брюшины 1 (1 %), псориатическая эритродермия 1 (1 %), интраоперационное ранение внутренней подвздошной артерии 1 (1 %). Ведущими причинами смерти пациенток младше 55 лет оказались воспалительные заболевания различных органов, в возрасте старше 55 лет заболевания системы кровообращения (таблица 1).
У 84 (84 %) пациенток ООЯ не были указаны в заключительном клиническом диагнозе, то есть стали «находкой» при проведении патологоанатомического исследования. Размеры ООЯ, впервые выявленных на аутопсии, варьировали от 6 до 160 (40,0 [22,5; 60,0]) мм.
По результатам гистологического исследования, у 89 (89 %) женщин были верифицированы ДОЯ, у 11 (11%) ЗОЯ (таблица 2). Возраст пациенток со ЗОЯ на момент смерти составлял от 60 лет до 81 года (67 [63,3; 77,0] лет), то есть женщины находились в периоде постменопаузы. Таким образом, у 8 из 49 (16,3 %) пациенток в постменопаузе был диагностирован первичный РЯ (то есть, у каждой шестой пациентки в постменопаузе ООЯ являлось злокачественным). У 3 из 51 (5,9 %) пациенток младше 55 лет (в возрасте 18, 32 и 37 лет) были обнаружены метастатические поражения яичников.
В структуре ДОЯ как среди пациенток младше 55 лет, так и у женщин старше 55 лет, наиболее распространены были опухолеподобные поражения (33 (64,6 %) и 26 (53,1 %) соответственно), представленные фолликулярными кистами, простыми (неклассифицируемыми) кистами, кистами желтого тела, стромальным гипертекозом и фиброматозом яичников; а также эпителиальные опухоли яичников (14 (27,5 %) и 12 (24,5 %) соответственно). Помимо этого, были идентифицированы опухоли стромы полового тяжа (фиброма у 2 пациенток старше 55 лет) и герминогенные опухоли в варианте зрелой тератомы у 2 больных (по 1 пациентке в каждой возрастной группе). Статистически значимых различий при сравнении частоты встречаемости различных гистологических типов ООЯ у пациенток младше и старше 55 лет выявлено не было (р 0,05). Выявленные у пациенток постменопаузального возраста ЗОЯ были представлены следующими гистологическими типами: серозная цистаденокарцинома 2 (4,1 %), муцинозная цистаденокарцинома 3 (6,1 %), эмбриональный РЯ 1 (2,0 %), недифференцированный РЯ 2 (4,1 %).
Первичной локализацией метастатических опухолей, поразивших яичники у 3 пациенток группы ретроспективного исследования, являлись: желудок (метастаз Крукенберга), мезотелиома плевры и острый миелобластный лейкоз.
Размеры ДОЯ варьировали от 3 до 195 (30 [15; 40]) мм, ЗОЯ от 20 до 240 (80 [40; 130]) мм. Размеры ЗОЯ достоверно превышали размеры ДОЯ (U=1725; Z=-3,52; р=0,0001), при этом у 3 из 8 (37,5 %) пациенток с РЯ в постменопаузе размеры опухолей были менее 4 см.
В заключительном клиническом диагнозе РЯ был указан у 4 из 8 больных (50 %), в заключительном патологоанатомическом (как основной) у 7 из 8 (87,5 %). У 4 (50 %) пациенток с ЗОЯ, указанными в заключительном клиническом диагнозе, были обнаружены множественные отдаленные метастазы и верифицирована IV стадия заболевания,. В протоколах патологоанатомического вскрытия 4 (50 %) пациенток с ЗОЯ, впервые диагностированными в ходе аутопсии, были описаны изменения, характеризующие поражение яичников и брюшины малого таза; данных о распространении опухолевого процесса по брюшине за пределы малого таза и наличии отдаленных метастазов у данных пациенток получено не было, что свидетельствовало об обнаружении начальных (III) стадий РЯ.
Таким образом, по результатам анализа протоколов патологоанатомического исследования, частота выявления ООЯ у пациенток стационаров негинекологического профиля составила 4,6 %. Наиболее распространёнными ООЯ являлись опухолеподобные поражения, опухолевидные процессы и истинные доброкачественные опухоли яичников. Тем не менее, у каждой шестой пациентки с ООЯ в постменопаузе был верифицирован РЯ, у половины из которых диагноз был поставлен только в ходе аутопсии, когда были выявлены начальные (III) стадии онкологического заболевания.
Полученные данные еще раз подтверждают сложность обнаружения ЗОЯ на начальных стадиях, что свидетельствует об актуальности и важности проблемы прогнозирования характера ООЯ и формирования групп риска по наличию РЯ на этапе предоперационного обследования.