Отсроченные нарушения слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией Вихнина Софья Модестовна

Короткий опис

Вихнина Софья Модестовна. Отсроченные нарушения слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфкцией: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.03 / Вихнина Софья Модестовна;[Место защиты: ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Отсроченные нарушения слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией Вихнина Софья Модестовна
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Вихнина Софья Модестовна
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция

1.1.1 Распространенность и пути передачи

врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.2 Варианты клинического течения врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.3 Патогенез врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.4 Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.5 Лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.1.6 Профилактика врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.2 Нарушения слуха при врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.2.1 Вклад врожденной цитомегаловирусной инфекции

в общую структуру сенсоневральной тугоухости у детей

1.2.2 Патогенез тугоухости при врожденной цитомегаловирусной инфекции

1.2.3 Отсроченная сенсоневральная тугоухость у детей

с врожденной цитомегаловирусной инфекцией

1.3 Диагностика нарушений слуха у детей раннего возраста

1.3.1 Оценка состояния периферических отделов

слухового анализатора

1.3.2 Диагностика центральных слуховых расстройств

1.4 Особенности реабилитации детей с тугоухостью

вследствие врожденной цитомегаловирусной инфекции

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОНТИНГЕНТА ИСПЫТУЕМЫХ,

МЕТОДИК И АППАРАТУРЫ

2.1 Объем исследований. Контингент испытуемых

2.2 Методы аудиологического обследования

2.2.1 Объективные методы обследования

2.2.2 Психоакустические методы обследования

2.2.3 Тесты по оценке состояния центральных отделов

слуховой системы

2.3 Методы статистической обработки результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОТДЕЛОВ СЛУХОВОЙ СИСТЕМЫ

3.1 Анализ факторов риска по тугоухости и глухоте у детей

основной группы и группы сравнения

3.2 Результаты аудиологического наблюдения детей

с врожденной цитомегаловирусной инфекцией

3.3 Результаты аудиологического наблюдения детей группы сравнения

3.4 Сравнительный анализ этиологических факторов

и клинического течения тугоухости у детей основной группы и группы сравнения

3.5 Обсуждение полученных результатов

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ СЛУХОВОЙ СИСТЕМЫ

4.1 Сравнительный анализ результатов оценки состояния центральных отделов слуховой системы у детей разных групп

4.2 Обсуждение полученных результатов

Глава 5 ТИПЫ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ОТСРОЧЕННЫХ НАРУШЕНИЙ СЛУХА

ПРИ ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Глава 6 АЛГОРИТМ АУДИОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Глава 7 РЕАБИЛИТАЦИЯ ДЕТЕЙ С ТУГОУХОСТЬЮ

НА ФОНЕ ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

7.1 Лечение и реабилитация при кондуктивных формах тугоухости

7.2 Реабилитация пациентов

при хронической сенсоневральной тугоухости

7.3 Обсуждение полученных результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Список літератури

Патогенез тугоухости при врожденной цитомегаловирусной инфекции
Патогенез врожденной ЦМВИ пока недостаточно хорошо изучен, следовательно, механизм развития вирус-индуцированной СНТ также остается не вполне ясным. Существует множество теорий патогенеза развития ЦМВ-ассоциированной тугоухости, однако единого понимания механизма ее развития нет. Для выявления точек приложения ЦМВ во внутреннем ухе использовались экспериментальные модели животных - в основном морские свинки и мыши. Также выполнено множество работ по исследованию аутопсийного материала плодов на разных сроках гестации. Полученные гистохимические находки послужили основанием для различных теорий патогенеза.
Выделяют три возможных пути проникновения ЦМВ во внутреннее ухо: ствол слухового нерва с последующим повреждением структур гемато-лабиринтного барьера (менингогенный путь), тимпаногенный путь (через водопровод улитки) и гематогенный [95, 99, 119]. По данным D. Buonsenso et al. (2012), ЦМВ проникает во внутреннее ухо через сосудистую полоску [61, 126]. Основные теории патогенеза у различных авторов сводятся к развитию вирусного лабиринтита, нарушению гомеостаза жидкостей внутреннего уха, повреждению капиллярной сети и структур улитки.
Кроме того, можно выделить целую группу генетических теорий, где одни авторы делают акцент на различных ЦМВ-ассоциированных хромосомных поломках, другие изучают синтез проапоптозных и антиапоптозных белков. Однако очевидно, что патогенез не может сводиться к какому-либо одному механизму. В случае с врожденной ЦМВИ запускается каскад нарушений, которые в дальнейшем приводят к развитию СНТ. Кроме того, необходимо отдельно рассмотреть механизм развития периферических нарушений слуха сенсоневральной тугоухости и аудиторной нейропатии (АН), а также патогенез центральных слуховых расстройств. Ниже приведены основные теории развития ЦМВ-ассоциированной тугоухости.
Внутреннее ухо является сложно организованной структурой, а потому в развитии ЦМВ-ассоциированной тугоухости значимую роль играют сразу несколько факторов [97]. Для нормального функционирования улитки необходимыми условиями являются: нормальная работа гематолабиринтного барьера, поддержание гомеостаза эндолимфы и перилимфы [67, 95], как следствие положительный эндолабиринтный потенциал [68]. В норме гематолабиринтный барьер препятствует проникновению инфекционных агентов во внутреннее ухо, его повреждение является прямым путем для ЦМВ в улитку. Под воздействием неблагоприятных факторов плотные контакты между компонентами барьера могут повреждаться, что ведет к нарушению его проницаемости. Дисфункция сосудистой полоски неизбежно влечет за собой нарушение акустической передачи [136]. Гематолабиринтный барьер может повреждаться из-за непосредственного цитопатического действия ЦМВ и быть следствием диссеминации инфицированных вирусом моноцитов по кровеносному руслу [95]. При исследовании аутопсийного материала обнаружено, что поверхностный маргинальный слой сосудистой полоски всегда инфицирован ЦМВ, а именно эти клетки ответственны за поддержание эндокохлеарного потенциала путем рециркуляции ионов калия. Другой точкой приложения ЦМВ могут быть ионные каналы, повреждение которых неизбежно вызывает тугоухость. К возникновению СНТ могут приводить любые факторы, нарушающие эндокохлеарный потенциал: изменения гомеостаза ионов хлора и натрия или повреждение клеточных контактов. В отсутствие эндокохлеарного потенциала волосковые клетки повреждаются из-за избыточной концентрации ионов кальция или просто не могут быть активированы [97]. В экспериментальных работах ЦМВ был выделен из сосудистой полоски и спирального лимба, перилимфы, лестниц водопровода и преддверия, между тем, в эндолимфе, scala media и Кортиевом органе вирус обнаружен не был [67, 96, 97, 99, 126].
M. Carraro et al. (2017) изучали влияние ЦМВ на внутреннее ухо на примере новорожденных мышей, так как они рождаются с незрелой слуховой системой, аналогичной таковой у плода человека. Было обнаружено, что при первичном повреждении страдает в большей степени сосудистая полоска и капиллярная сеть лимба; капиллярная сеть спиральной связки, как правило, повреждается в меньшей степени. Авторы предполагают, что повышение порогов слуха при первичном инфицировании внутреннего уха связано с поражением сосудистой полоски, что влечет за собой нарушение эндокохлеарного потенциала.
В начальный период дисфункции сосудистой полоски возможно ее восстановление, однако при длительном нарушении эндокохлеарного потенциала наступают необратимые изменения, которые влекут за собой стойкое снижение слуха [68]. Предположение, что мишенью ЦМВ является сосудистая полоска, а также возможность восстановления эндокохлеарного потенциала, позволяет объяснить тот факт, что своевременное назначение противовирусной терапии приводит к улучшению слуховой функции [151].
При гистологическом исследовании пораженной ЦМВ улитки была выявлена гиперемия сосудистой полоски и очаги кровоизлияний в барабанной лестнице и лестнице преддверия. Согласно данным L. Xui et al. (2014), ЦМВ индуцирует повышенную секрецию фактора некроза опухоли- (TNF-) и интерлейкина 6 (IL-6). Результаты исследования аутопсийного материала показали, что врожденная ЦМВИ, возникающая в первые 7-8 недель беременности, вызывает развитие мальформации улитки, расширение водопровода и деформацию Мондини. Инфекция, перенесенная после 12 недель беременности, никаких морфологических изменений в височной кости не вызывает [61].
Несмотря на то, что точный механизм патогенного влияния ЦМВ неизвестен, очевидно, что в развитии СНТ играет роль прямое цитопатическое воздействие вируса и местный воспалительный ответ. Все это указывает на развитие вирусного лабиринтита, который может повлечь за собой возникновение СНТ [61]. Таким образом, тугоухость, возникшая вследствие врожденной ЦМВИ, является следствием местной воспалительной реакции, электролитных нарушений и повреждения структур внутреннего уха [95].
Флюктуирующее и прогрессирующее течение СНТ может быть следствием реактивации вируса и развития противовирусного иммунологического ответа. Наблюдаемая у пациентов с врожденной ЦМВИ флюктуация с понижением порогов слуха свидетельствуют о том, что транзиторное воспаление в улитке вносит существенный вклад в патогенез СНТ, по крайней мере у части пациентов. Кроме того, репликация вируса во внутреннем ухе приводит к повреждению не способных к регенерации клеток Кортиева органа, что, безусловно, играет важную роль в развитии СНТ.
Еще одной возможной причиной развития СНТ, ассоциированной с ЦМВИ, является возникновение эндолимфатического гидропса. Повышение эндолимфатического давления в первую очередь приводит к возникновению высокочастотной тугоухости, которая со временем затрагивает низко- и среднечастотный диапазон [60, 104].
ЦМВ занимает ведущее место по числу вызываемых им врожденных аномалий развития [50] это указывает на исключительную значимость генетических исследований, которые проводятся в этой области. Предполагается, что при первичном воздействии вируса может произойти хромосомная мутация или модуляция генной экспрессии. Выделены два локуса, расположенные рядом с местом хромосомной поломки: DFNA7 и USH2A. Ген DFNA7 сцеплен с наследованием аутосомно-доминантной, несиндромальной, прогрессирующей тугоухости. Поломка этого гена, спровоцированная ЦМВ, может привести к развитию прогрессирующей СНТ. Ген USH2A, ближайший к месту поломки, индуцированной ЦМВ, кодирует синтез белка, значимого в патогенезе синдрома Ушера 2 типа аутосомно-рецессивного заболевания, для которого характерна прогрессирующая СНТ и слепота [61].
По данным других исследований, белок UL76, специфический для всего семейства герпесвирусов, индуцирует мутацию клеточной ДНК [96] эти специфические поломки генома могут быть причиной морфологических изменений и, как следствие, развития СНТ [154]. Кроме того, ЦМВ приводит к повреждению хроматина, при этом генотоксический эффект не связан с межнуклеосомными разрывами ДНК [21].
В настоящее время активно ведутся исследования по влиянию ЦМВ на запрограммированную клеточную гибель. Очевидно, что особое значение среди механизмов, приводящих к деструктивным нарушениям клетки, имеет апоптоз. Белки ЦМВ ингибируют развитие апоптоза на нескольких уровнях, а механизмы реализации апоптоза связаны с пролиферативной активностью клеток. Заражение клеток ЦМВ запускает внутриклеточные процессы апоптоза параллельно с активацией антиапоптозных процессов для достижения полноценной репликации и продукции вируса. Скорость развития процессов апоптоза находится в зависимости от факторов, контролирующих пролиферативную активность инфицированной клетки. Наиболее выраженная активность большинства изученных про- и антиапоптозных белков (Bcl-2, цитохрома-С, каспаз) выявлена в клетках, инфицированных в состоянии покоя [21]. Таким образом, нельзя не учитывать роль запрограммированной клеточной гибели в патогенезе СНТ, в том числе отсроченной, у детей с врожденной ЦМВИ.
Наряду с повреждением улитки, в воспалительный процесс также могут вовлекаться другие структуры лабиринта, при этом поражаются волосковые клетки маточки и мешочка, иногда также полукружные каналы все это может стать причиной последующего развития эндолимфатического гидропса. Эта теория подтверждена результатами гистологических исследований внутреннего уха плодов, перенесших врожденную ЦМВИ. Было обнаружено повреждение таких структур, как вестибулярная эндолимфатическая система, маточка, мешочек, коллапс саккулярной мембраны. Клиническая ценность этих данных пока не до конца понятна, на сегодняшний день исследование вестибулярной функции младенцам с ЦМВИ не проводится [61, 97, 153].