Репкина Марина Юрьевна. Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии с контролем биомаркеов метаболических нарушений

Короткий опис

Репкина Марина Юрьевна. Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии с контролем биомаркеов метаболических нарушений : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.07 / Репкина Марина Юрьевна; [Место защиты: ГОУДПО "Российская медицинская академия последипломного образования"].- Москва, 2010.- 144 с.: ил.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»
О'Ч ¿0/0018$^ На правах рукописи
Репкина Марина Юрьевна
ПРОФИЛАКТИКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОИ РЕТИНОПАТИИ С КОНТРОЛЕМ БИОМАРКЕРОВ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
14.01.07 - Глазные болезни 03.01.04 - Биохимия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научные руководители: академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Л.К. Мошетова доктор биологических наук, профессор
В1А. Метельская
Москва - 2010
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений 4
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1. Основные механизмы этиопатогенеза диабетической ретинопатии 12
1.2. Роль оксида азота в патогенезе диабетической ретинопатии... 23
1.3. Основные принципы консервативного и хирургического лечения диабетической ретинопатии 28
1.4. Применение альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом и ее роль в организме человека 44
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48
2.1. Объем исследований и общая характеристика пациентов 48
2.2. Методы офтальмологического исследования 49
2.3. Биохимические методы исследования 52
2.4. Статистическая обработка данных 57
ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 58
3.1. Исследование метаболитов оксида азота в слезной жидкости .... 68
3.2. Показатели углеводного обмена 72
3.3. Показателей липидного обмена 73
3.4. Динамика остроты зрения на фоне лечения 74
3.5. Картина глазного дна 77
3.6. Результаты оптической когерентной томографии 81
3.7. Переносимость препарата 98
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 100
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 115
ВЫВОДЫ 117
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 120
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛК — альфа-липоевая кислота
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
ДР - диабетическая ретинопатия
ИЗСД - инсулинозависимый сахарный диабет
ИНСД - инсулинонезависимый сахарный диабет
ЛНП — липопротеиды низкой плотности
ЛВП - липопротеиды высокой плотности
ОКТ - оптическая когерентная томография
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПССП - пероральные сахароснижающие препараты
СД - сахарный диабет
СЖ - слезная жидкость
ТГ - триглицериды
ФАГ - флюоресцентная ангиография
ХС - холестерин
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ELAM - endothelial leucocyte adhesion molecule
FGF - fibroblast growth factor
Hb Ale - гликозилированный гемоглобин
1С AM - intercellular adhesion molecule
IGF - insulin-like growth factor
IL - интерлейкины
NO - оксид азота
NO2 - нитраты
NO3 - нитриты
VEGF - vessels endothelial growth factor
ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы.
Сахарный диабет занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Слепота при СД встречается в двадцать пять раз чаще, чем в общей популяции. Скрининг и ранняя диагностика диабетической ретинопатии (ДР) позволяют сохранить зрение по данным ВОЗ в 70% случаев. Многие исследования направлены на новые подходы к ранней диагностике и лечению этой тяжелой патологии.
По данным Л.А. Кацнельсона, 1990г. в этиопатогенезе ДР ведущим механизмом является процесс нарушения проницаемости ретинальных капилляров и прогрессирующая облитерация ретинальной капиллярной сети с последующим развитием ишемии сетчатки, что приводит к стимуляции синтеза факторов роста, пролиферации и образованию неоваскулярных сосудов.
Исследования последних лет показали, что ведущее значение в этих процессах играют нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия, которые в значительной мере определяются способностью эндотелия продуцировать оксид азота (N0). Оксид азота играет роль универсального регулятора клеточного и тканевого метаболизма: ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к клеточной стенке, регулирует сосудистый тонус, функционирует как нейромедиатор в центральной и вегетативной нервной системе, оказывает цитотоксическое действие, участвуя в иммунных процессах [А.Ф.Ванин, 1998]. Поскольку дисфункция эндотелия является наиболее ранним нарушением, задолго предшествующим клиническим проявлениям ДР, разработка подходов к ее оценке с помощью адекватных биохимических маркеров представляется особенно важной с точки зрения ранней диагностики и прогноза заболевания.
Существует гипотеза о том, что при ДР в связи с нарушением клеточного дыхания и развитием гипоксии происходит активация синтеза N0 из Ь-аргинина, что приводит к активации свободно-радикальных процессов в результате увеличения продукции пероксинитрита, повреждающего многие клеточные структуры, включая ДНК. При прогрессировании заболевания происходит истощение синтеза N0, приводящее к повышению агрегационной способности тромбоцитов, нарушению регуляции сосудистого тонуса и развитию микротромбозов сосудистой системы сетчатки [А.Ф.Ванин, 1998]. При сильно выраженной патологии преобладает действие индуцибельной ЫО-синтазы, что приводит к повышению уровня оксида азота.
Использование лабораторного метода исследования метаболитов оксида азота в слезной жидкости можно применить для оценки степени выраженности метаболических изменений в сетчатке на ранних стадиях ДР, что поможет своевременно начать антигипоксическую и антиоксидантную терапию.
С целью предупреждения прогрессирования ДР на кафедрах эндокринологии и офтальмологии РМАПО в 2002-2004 гг. проводилось двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с фоторегистрацией семи полей зрения по оценке эффективности применения альфа-липоевой кислоты на ранних стадиях ДР. В результате исследования была доказана возможность предупреждения диабетической ретинопатии на ранних стадиях, а также выявлена клиническая эффективность этого препарата при диабетической полинейропатии.
В последнее время появился новый препарат тиоктовой кислоты быстрого высвобождения — Тиоктацид БВ. Исследование Бус1пеу-11 показало, что Тиоктацид БВ в дозе 600 мг при пероральном применении дает такой же эффект, как и Тиоктацид 600Т, вводимый внутривенно. Тиоктацид БВ является эндогенным антиоксидантом, связывающим свободные радикалы, гепатопротектором, способствует утилизации глюкозы тканями, преодолевает инсулинорезистентность, регулирует обмен веществ и энергетический баланс клеток.
Поскольку ишемия сетчатки считается ведущим патогенетическим механизмом в развитии ДР, то изучение подходов к ее ранней диагностике является актуальным.
Цель исследования - ранняя диагностика и лечение ДР у больных СД 2 типа с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.
Задачи:
1. Определить клиническое состояние сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР и выявить корреляционную
I
зависимость с содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота;
2. Сравнить клинико-биохимические результаты у больных СД 2 типа до лечения и на фоне терапии препаратом тиоктацид БВ с учетом данных оптической когерентной томографии;
3. Провести сравнительный анализ клинико-биохимических результатов терапии препаратом тиоктацид БВ у больных СД 2 типа с пациентами, получающими традиционную терапию;
4. Разработать тактику лечения ДР на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.
Научная новизна:
1. Впервые применен экспресс-метод определения конечных стабильных суммарных метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа в качестве метода ранней диагностики ДР;
2. Впервые установлена корреляционная зависимость между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим
состоянием сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР;
3. В ходе исследования установлено, что пероральный прием препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг оказывает стабилизирующее влияние на течение ранних стадий ДР у больных СД 2 типа, подтвержденное данными визометрии, офтальмоскопии, ОКТ и данными биохимических исследований (снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак, общего холестерина крови и метаболитов оксида азота в слезной жидкости);
4. Разработана тактика лечения ДР на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.
Практическая значимость:
1. Предложен новый неинвазивный способ доклинической диагностики сосудистых осложнений СД 2 типа (определение конечных стабильных метаболитов оксида азота в слезной жидкости) с целью своевременного проведения поддерживающей консервативной терапии;
2. Установлено общее благоприятное влияние перорального препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг на состояние сетчатки у пациентов с непролиферативной ДР по различным клинико-биохимическим показателям (достоверное повышение остроты зрения, данные ОКТ, уровень метаболитов оксида азота в слезной жидкости, показатели углеводного и липидного обменов).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Увеличение содержания метаболитов N0 в слезной жидкости у больных СД 2 типа является ранним прогностическим маркером прогрессирования ДР (эндотелиальная дисфункция).
2. Пероральная терапия препаратом Тиоктацид БВ в дозе 600 мг в течение 6 месяцев является эффективным и безопасным методом профилактики прогрессирования ДР на ее ранних стадиях.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в практику Офтальмологической клинической больницы г.Москвы. Материалы исследования применяются в учебном процессе при чтении лекций на циклах повышения квалификации, проведении семинаров на кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии, офтальмоонкологии и орбитальной патологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования».
Апробация работы
Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии, офтальмоонкологии и орбитальной патологии РМАПО и сотрудников Офтальмологической клинической больницы 13 октября 2009 года. Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на конференции «Всероссийская школа офтальмолога» (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 статей, из них одна в центральной печати. Издано одно учебно-методическое пособие и одно учебное пособие для врачей.
Структура и объем работы.
Диссертация представлена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 225 источников,
из них 140 - отечественных и 85 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 42 рисунками.

Список літератури

Заключение.
В результате проведенного исследования, были выявлены основные особенности метаболических нарушений у пациентов с доклинической и непролиферативной ДР и изучены особенности влияния препарата Тиоктацид БВ на углеводный, липидный обмены и уровень метаболитов N0 в слезной жидкости. Доказана высокая эффективность препарата, что проявлялось в виде нормализации обменных процессов, стабилизации состояния сетчатки и частичном обратном развитии диабетических изменений на глазном дне.
Диагностическая значимость новой медицинской технологии (экспресс-метод определения метаболитов оксида азота в биологических жидкостях) заключается в том, что она позволяет на ранних этапах развития ДР выявить нарушения функциональной активности эндотелия сосудов. Можно полагать, что такие сведения позволят более точно прогнозировать течение заболевания и планировать дифференцированную тактику ведения пациентов. Кроме того, появляется возможность оценивать способность фармакологических препаратов стимулировать >Ю-продуцирующую активность эндотелия сосудов, что в значительной мере увеличит эффективность проводимой терапии.
Подводя итоги исследования метаболитов N0 в СЖ у больных СД 2 типа необходимо выделить основные результаты:
• Установлено участие N0 в патогенезе сосудистых осложнений СД уже на ранних стадиях, в частности диабетической ретинопатии;
• Исследование уровня метаболитов N0 в СЖ больных СД 2 типа показало статистически достоверно более высокое содержание конечных метаболитов N0 в СЖ в сравнении с показателями группы контроля (р<0,05);
• Установлена зависимость содержания метаболитов N0 в СЖ от тяжести клинических проявлений ДР на глазном дне, оцененной в баллах, что подтверждается выявленными прямыми корреляционными связями (р<0,05, г=0,39).
Таким образом, использование методики определения конечных метаболитов N0 в слезной жидкости позволяет выявлять прогрессирование диабетических осложнений еще на ранних стадиях ДР. Оценка конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости может применяться с целью выявления ДР на доклиническом этапе у пациентов с СД 2 типа и служить скрининговым методом для раннего выявления ДР, так как методика проста в исполнении, неинвазивна, низка по стоимости, методику можно наладить в условиях стандартной клинико-диагностической лаборатории, получение результатов анализа в тот же день.
Субклиническая стадия является обратимой стадией ДР, поэтому ранняя диагностика является важной для своевременного начала лечения. Для скрининговой диагностики и динамики офтальмологических осложнений сахарного диабета целесообразна фоторегистрация глазного дна и проведение оптической когерентной томографии.
На основании полученных результатов исследования с учетом патогенетических особенностей, клинических стадий течения ДР нами разработан лечебная тактика ДР на ранних стадиях с учетом динамики маркера эндотелиальной дисфункции - метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2типа.
ВЫВОДЫ
1. Определение метаболитов оксида азота в слезной жидкости может служить скрининговым неинвазивным тестом ранней диагностики ДР и мониторирования консервативной терапии. Установлена прямая корреляционная зависимость (г=0,39; р<0,05) у больных СД 2 типа на ранних стадиях ДР между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим состоянием сетчатки.
2. Обнаружены высокие концентрации метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа с непролиферативной ДР, что свидетельствует о дисфункции эндотелия сосудов сетчатки. На фоне лечения препаратом Тиоктацид БВ уровень метаболитов оксида азота в слезной жидкости достоверно снижается, что свидетельствует о нормализации эндотелиальной функции.
3. Доказан положительный эффект перорального препарата Тиоктацид БВ на клинико-биохимические показатели: достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак, снижение уровня общего холестерина крови, достоверное улучшение остроты зрения в 31,7% случаев и картины глазного дна в 40% случаев. У пациентов, получавших традиционную терапию, отмечалось повышение остроты зрения только в 4% случаев.
4. Разработана тактика лечения диабетической ретинопатии на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.
5. Доказана информативность оптической когерентной томографии в диагностике ДР на субклинической стадии. При непролиферативной стадии на фоне терапии Тиоктацидом БВ отмечается достоверное уменьшение ретинальной толщины и объема макулярной зоны сетчатки по данным оптической когерентной томографии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Лечебная тактика при диабетической ретинопатии
1. При отсутствии диабетических изменений на глазном дне (ДР 0 по Международной шкале тяжести) рекомендуется использовать экспресс- метод определения уровня метаболитов оксида азота в слезной жидкости для выявления эндотелиальной дисфункции.
При отсутствии метаболитов оксида азота в слезной жидкости осмотры один раз в год.
При обнаружении метаболитов оксида азота в слезной жидкости рекомендуется назначение антиоксиданта Тиоктацида БВ в течение трех месяцев.
После постановки диагноза ДР осмотры один раз в 6 месяцев с обязательным назначением антиоксидантов (Тиоктацид БВ) на 6 месяцев и контроль уровня метаболитов оксида азота в слезной жидкости.
При выявлении ДР II, ДР III назначение антиоксидантов рекомендуется сочетать с другими методами лечения (лазеркоагуляция, витреальная хирургия).
2. С целью предупреждения прогрессирования и лечения ДР у больных СД 2 типа рекомендуется применение препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг в сутки за 30 минут до еды в течение 3-6 месяцев; при выраженных проявлениях диабетической полинейропатии с целью замены внутривенных введений а-липоевый кислоты рекомендуется применение препарата Тиоктацид БВ в дозе 1800 мг/сутки в течение трех недель с дальнейшим переходом на обычную дозу - 600 мг однократно утром. Положительные результаты применения препарата
Тиоктацид БВ (не имеет побочных эффектов и противопоказаний при длительном приеме) в лечении непролиферативной ДР позволяют рекомендовать его для широкого клинического применения с целью профилактики и лечения сосудистых осложнений СД.