ВПЛИВ ТІОТРИАЗОЛІНУ НА ПОКАЗНИКИ ФУНКЦІЇ НИРОК ТА ВОДНО-СОЛЬОВОГО ОБМІНУ

Короткий опис

Міністерство охорони здоров’я України
Буковинська державна медична академія
На правах рукопису
Геруш Олег Васильович
УДК 612.46+612.015.31-06:615254
Вплив тІотриазолІну
на показники функцІЇ нирок
та водно-сольового обмІну
14.03.05 - Фармакологія
Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Науковий керівник:
Косуба Раїса Борисівна
доктор медичних наук, професор
Чернівці
2003

Зміст

Перелік умовних скорочень 5
Вступ 6
Розділ 1. функціональний стан нирок та показники водно-сольового гомеостазу за умов дії
тіотриазоліну (огляд літератури) 13
1.1. Сучасні погляди на механізми регуляції функції нирок та
водно-сольового гомеостазу 13
1.2. Тіотриазолін новий оригінальний препарат вітчизняного
виробництва 24
1.3. Вплив тіотриазоліну на функцію нирок та водно-сольовий обмін 35
Розділ 2. Матеріали та методи досліджень 41
2.1. Дослідження функціонального стану нирок 41
2.2. Дослідження участі гормонально-месенджерних систем
у механізмі ренальних ефектів тіотриазоліну 45
2.3. Дослідження розподілу води і електролітів в організмі щурів 48
2.4. Дослідження розподілу тіотриазоліну в тканинах різних органів 50
2.5. Дослідження тканинного фібринолізу та необмеженого
протеолізу 51
розділ 3. Вплив тіотриазоліну на показники функції нирок у щурів 54
3.1. Вплив одноразового введення тіотриазоліну на показники
функції нирок у щурів за умов спонтанного добового діурезу 54
3.2. Вплив багаторазового введення тіотриазоліну на показники
функції нирок у щурів за умов спонтанного добового діурезу 55
3.3. Вплив одноразового введення тіотриазоліну на показники
функції нирок у щурів за умов водного навантаження 60
3.4. Вплив багаторазового введення тіотриазоліну на показники
функції нирок у щурів за умов водного навантаження 65
Розділ 4. Вплив тіотриазоліну на інтеграцію
діяльності структур нефрона 71
Розділ 5. механізми ренальних ефектів тіотриазоліну 95
5.1. Вплив тіотриазоліну на екскрецію електролітів і води
нирками при різній мінералокортикоїдній активності у щурів 96
5.1.1. Вплив тіотриазоліну на функцію нирок за умов підвищеної мінералокортикоїдної активності у щурів 96
5.1.2. Вплив тіотриазоліну на функцію нирок за умов зниженої мінералокортикоїдної активності у щурів 98
5.2. Участь натрійуретичного гормону (НУГ) у ренальному
ефекті тіотриазоліну 99
5.2.1. Вплив тіотриазоліну на натрійуретичну активність
плазми крові та концентрацію в ній НУГ 100
5.2.2. Визначення чутливості нирок щурів до НУГ на фоні
введення тіотриазоліну 102
5.3. Участь ендотеліального релаксуючого фактора оксиду
азоту (ІІ) у ренальному ефекті тіотриазоліну 104
5.3.1. Вплив тіотриазоліну на функцію нирок за умов
підвищеного рівня NO (введення L-аргініну) в організмі щурів 104
Розділ 6. Вплив тіотриазоліну на показники водно-сольового гомеостазу 109
6.1. Вплив тіотриазоліну на розподіл води у водних секторах
організму щурів 109
6.2. Вплив тіотриазоліну на вміст води і електролітів
(іонів натрію та калію) в тканинах організму щурів 111
Розділ 7. показники тканинної протеолітичної та фібринолітичної активності під Впливом тіотриазоліну
та його фармакокінетичні параметри у щурів 116
7.1. Розподіл тіотриазоліну в тканинах і органах щурів 116
7.2. Вплив одноразового введення тіотриазоліну на тканинну протеолітичну та фібринолітичну активність у щурів 118
7.3. Вплив багаторазового введення тіотриазоліну на тканинну протеолітичну та фібринолітичну активність у щурів 122
Розділ 8. Аналіз і Узагальнення результатів досліджень 127
Висновки 149
практичні рекомендації 151

Список використаних джерел 152
ВСТУП
Актуальність теми. Розвиток фармацевтичної науки в Україні за останні десятиріччя ознаменувався появою нових лікарських засобів, які за якістю і ефективністю дії не поступаються світовим стандартам [49, 137, 192].
Вченим України належить пріоритет розробки нового оригінального високоефективного лікарського засобу тіотриазоліну [42, 150]. Йому властива антиоксидантна, мембраностабілізувальна, протиішемічна, анти­аритмічна, гепатопротекторна, протизапальна, імуномодулювальна, проти­вірусна, ранозагоювальна дії [25, 42, 54, 86, 130, 155]. Політропна дія на організм дозволяє застосовувати препарат у різних галузях медицини кардіології, гепатології, хірургії, офтальмології, стоматології тощо. Унікаль­ні властивості тіотриазоліну, розмаїття зручних фармацевтичних форм, безпечність при застосуванні, низька собівартість обумовили широку популярність препарату. Тіотриазолін знаходиться в центрі уваги науков­ців, які ведуть пошуки нових аспектів його фармакодинаміки та клінічного застосування [26, 176, 226], в тому числі і в нефрологічній практиці [166, 216].
Привертають увагу поодинокі дані літератури, які свідчать, що тіотриа­золін дещо збільшує сечовиділення [33, 167], виявляє нефропротекторні властивості [75, 155]. Водночас залишаються нез’ясованими механізми фармакологічного впливу тіотриазоліну на систему водно-сольового гомео­стазу, на клубочкові і канальцеві процеси в нирках, які лежать в основі сечоутворення. Не досліджено участь систем регуляції водно-сольового обміну в ренальних ефектах тіотриазоліну, не визначені месенджерно-клітинні особливості його дії. Розкриття нових аспектів фармакодинаміки тіотриазоліну в цьому напрямку є досить актуальним. Воно може стати науковим обгрунтуванням подальшого клінічного застосування препарату, зокрема, при порушеннях водно-сольового гомеостазу та функції нирок.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є частиною планової науково-дослідної роботи кафедри фармакології та фармації Буковинської державної медичної академії Вивчення впливу вазоактивних лікарських засобів (диметилксан­тини, інгібітори кальцієвих каналів, тіотриазолін, даларгін та інші) на показники функції нирок та водно-сольовий обмін” (№ державної реєстрації 0199V001761), в якій автор провів вивчення впливу тіотриазо­ліну на екскреторну, іонорегулювальну, кислотовидільну, волюморегулю­вальну функції нирок, з’ясував провідні механізми ренальних ефектів тіотриазоліну.
Мета і задачі дослідження. З’ясувати характер та механізми впливу тіотриазоліну на функцію нирок та показники водно-сольового обміну для експериментального обгрунтування його застосування при затримці води та солей в організмі.
Для досягнення поставленої мети сформульовані наступні завдання:
1. Дослідити характер впливу тіотриазоліну на показники функції нирок (іонорегулювальна, екскреторна, кислотовидільна) за умов спонтанного діурезу та при гіпергідратації організму.
2. З’ясувати залежність ренальних ефектів тіотриазоліну від тривалості його застосування.
3. Проаналізувати вплив тіотриазоліну на основні показники водно-сольового гомеостазу процеси волюморегуляції, розподіл води в вод­них секторах організму, вміст електролітів та води у тканинах і органах.
4. Вивчити залежність ренальних ефектів тіотриазоліну від рівня натрійза­тримувальних (мінералокортикоїди), натрійуретичних (натрійуретич­ний гормон) та месенджерних (оксид азоту ІІ) чинників регуляції водно-сольового гомеостазу.
5. Проаналізувати механізми ренальних ефектів тіотриазоліну, інтеграцій­ну діяльність різних відділів нефрону (клубочково-канальцевий, каналь­цево-канальцевий баланси, тубуло-гломерулярний зворотний зв’язок).
6. Визначити фармакокінетичні параметри тіотриазоліну на основі розпо­ділу його в тканинах організму.
7. Зіставити ренальні ефекти тіотриазоліну з впливом на тканинну протеолітичну та фібринолітичну системи.
Об’єкт дослідження: ренальні ефекти тіотриазоліну у білих лабора­торних щурів.
Предмет дослідження: екскреторна, волюморегулювальна, кислото­видільна функції нирок, нирковий транспорт іонів натрію, водні сектори організму, іонно-водний баланс тканин, тканинний фібриноліз і протеоліз за умов дії тіотриазоліну.
Методи дослідження: фармакологічні, фізіологічні, біохімічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше з’ясовано характер змін функціональної діяльності нирок і показників водно-сольового гомеостазу на фоні введення вітчизняного препарату широкого спектру клінічного застосування тіотриазоліну. Виявлено, що м’яка сечогінна дія препарату обумовлена посиленням процесів клубочкової ультрафільтрації та зменшенням канальцевої реабсорбції при збереженні процесів інтегративної діяльності різних відділів нефрону. Доведено, що ренальні ефекти тіотриазоліну більш виразні при тривалому застосуванні та на фоні гіпергідратації організму.
Уперше з’ясовано, що препарат підвищує натрійуретичну активність плазми крові і вміст у ній натрійуретичного гормону (фактора). Салуре­тична дія тіотриазоліну в більшій мірі проявляється при зниженні мінера­локортикоїдної активності, стимуляції волюморецепторів і збільшенні натрійуретичного гормону (фактора) та оксиду азоту ІІ (NO) в організмі.
Поряд з ренальними ефектами, уперше виявлено підсилення протеолі­тичної і фібринолітичної активності тканин нирок, серця та печінки під впливом тіотриазоліну.
Уперше встановлені особливості фармакокінетичного розподілу тіотриазоліну в тканинах і органах у залежності від тривалості застосування препарату: після одноразового введення найбільший вміст препарату спостерігається в нирках (сосочок) > товстій кишці > серці > селезінці > скелетному м’язі; при курсовому (7 днів) введенні в кишечнику (тонка, товста кишка) > скелетному м’язі > шлунку > печінці > нирках.
Уперше з’ясовано вплив тіотриазоліну на секторальний розподіл рідини в організмі: зменшується об’єм позаклітинної рідини, зокрема інтерстицій­ного простору, без істотних змін внутрішньоклітинного та внутрішньосудин­ного секторів. Тіотриазолін зменшує вміст іонів натрію в тканинах серця, іонів натрію та води в печінці, істотно не впливаючи на вміст іонів натрію, калію і води в нирках.
Новизна роботи підтверджена деклараційним патентом Спосіб лікування набрякового синдрому” (№ 62843 А від 15.12.2003 р.).
Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані поглиб­люють фармакодинаміку тіотриазоліну і можуть бути використані як експериментальне обгрунтування більш раціонального клінічного застосу­вання препарату. Встановлена здатність тіотриазоліну збільшувати діурез і екскрецію іонів натрію, калію обгрунтовує його застосування при пору­шеннях водно-сольового обміну і функцій нирок, які супроводжуються затримкою солей і води в організмі, підсилення кислотовидільної діяль­ності нирок при корекції порушень кислотно-лужного гомеостазу. Потенціювання сечогінного ефекту блокатора мінералокортикоїдних рецепторів верошпірону тіотриазоліном дає можливість включення останнього в комплексне лікування хворих з набряковим синдромом при серцевій і нирковій недостатності, тим більше, що особливістю впливу препарату на об’ємний гомеостаз є зменшення інтерстиційного водного сектору. Властивість тіотриазоліну підвищувати швидкість клубочкової фільтрації, а також активізувати інтегративну діяльність різних відділів нефрону може бути використана при лікуванні гострої ниркової недостат­ності. Здатність препарату збільшувати протеолітичну та фібринолітичну активність тканин може знайти застосування у комплексному лікуванні тромбоемболічних станів, зокрема, при нирковій патології.
Результати дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на кафедрі фармакології та фармації Буковинської державної медичної ака­демії, м. Чернівці (акти впровадження від 12.03.2003 р. та 17.04.2003 р.); кафедрах фармакології Національного фармацевтичного університету, м. Харків (акт впровадження від 8.11.2000 р.); Львівського національно­го медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 20.03.2003 р.); Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова (акт впровадження від 23.06.2003 р.); кафедрах фармако­логії з курсом клінічної фармакології Івано-Франківської державної медичної академії (акт впровадження від 10.04.2003 р.), Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 17.04.2003 р.).
За матеріалами дисертації опубліковані методичні рекомендації Ренальні ефекти тіотриазоліну” (Київ, 2003), дані яких впроваджено в лікувальний процес обласного клінічного кардіологічного диспансеру, м. Івано-Франківськ (акти впровадження від 4.12.2003 р.), гастроенте­рологічного та кардіологічного відділень міської клінічної лікарні №3, м. Чернівці (акти впровадження від 9.12.2003 р.), обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, м. Вінниця (акти впровадження від 12.12.2003 р.), нефрологічного і гастроентерологічного відділень обласної клінічної лікарні, м. Івано-Франківськ (акти впровадження від 16.12.2003 р.) та в навчальний процес на кафедрах фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова (акт впровадження від 10.12.2003 р.), Національного фармацевтичного університету, м. Харків (акт впроваджен­ня від 15.12.2003 р.); кафедрі фармакології з курсом клінічної фармако­логії Івано-Франківської державної медичної академії (акт впровадження від 18.12.2003 р.).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана здобу­вачем самостійно. Особисто проведені: патентно-інформаційний пошук, експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та системати­зація одержаних результатів, сформульовані висновки та практичні реко­мендації, написані всі розділи дисертації. В працях опублікованих одно­осібно та в співавторстві, дисертант самостійно провів експериментальні дослідження та брав участь в аналізі та узагальнені одержаних даних, написанні та підготовці статей до друку.
Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено на: ІІ Українській науковій конференції з міжнарод­ною участю Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1998), науково-практичній конференції Актуальні питання ендокринології та імунології” (Чернівці, 1998), V Національному з’їзді фармацевтів України Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999), міжнародному симпозіумі Актуальні питання медичної допомоги населенню” (Чернівці, 2000), VI з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Чернівці, 2001), науково-практичній конференції Актуальні питання клініко-лабораторної діагностики захворювань людини” (Чернівці, 2001), ІІ Національному з’їзді фармакологів України Фармакологія 2001 крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001), науково-практичній конференції Тіотриазолін підсумки та перспективи викорис­тання в медицині” (Запоріжжя, 2002), розширеному засіданні Чернівецько­го регіонального відділення асоціації фармакологів України (2003).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових робіт, з них 6 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (2 одноосібно), 9 тез у матеріалах з’їздів, симпозіумів та конфе­ренцій, а також методичні рекомендації. Отримано деклараційний патент на винахід.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 186 сторін­ках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекоменда­цій, списку використаних джерел літератури, який містить 327 робіт, у тому числі 94 англомовних авторів. Робота ілюстрована 22 рисунками, 23 таблицями.

Список літератури

Висновки
У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, яка полягає у з’ясуванні механізмів впливу тіотриазоліну на функцію нирок та показники водно-сольового гомеостазу з метою експериментального обгрунтування застосування при затримці води і солей в організмі.
1. Тіотриазолін (100 мг/кг) за умов тривалого (7 днів) введення щурам (per os) викликає помірний діуретичний і салуретичний ефекти. Спонтан­ний діурез зростає в 1,3 раза (p<0,05), натрійурез в 1,5 раза (p<0,01), екскреція іонів калію в 1,3 раза (p<0,05) при збільшенні швидкості клубочкової ультрафільтрації. Одноразове введення препарату істотно не впливає на іонорегулювальну та екскреторну функції нирок.
2. При гіпергідратації організму тіотриазолін проявляє більш виразну калійуретичну дію. Екскреція іонів натрію збільшується в 1,6 раза (p<0,01), калійурез в 2,7 раза (p<0,01), діурез в 1,3 раза (p<0,01).
3. На рівні нирок тіотриазолін підсилює кореляційно-регресійні зв’язки, які характеризують інтеграцію діяльності різних відділів нефрону. Активуються механізми гломерулярно-тубулярного, канальцево-канальце­вого балансів і тубуло-гломерулярного зворотнього зв’язку.
4. Ренальні ефекти тіотриазоліну зростають за умов зниженої мінера­локортикоїдної активності: натрійурез збільшується в 11,3 раза (p<0,001), діурез в 1,6 раза (p<0,01). Сумісне застосування тіотриазоліну (100 мг/кг) і антиальдостеронового препарату верошпірону (20 мг/кг) в 2,8 раза (p<0,001) підсилює натрійуретичну дію верошпірону і в 1,8 раза (p<0,01) стримує калійуретичну дію тіотриазоліну.
5. Тіотриазолін активує волюморегулювальну функцію нирок, збільшує натрійуретичну активність плазми крові (в 4,3 раза, p<0,05) і синтез (активацію) натрійуретичного гормону, гальмує NO-опосередковану актив­ність ренін-ангіотензинової системи. Препарат в 1,2 раза (p<0,05) зменшує об’єм інтерстиційної рідини при відносній сталості внутрішньосудинного і внутрішньоклітинного секторів без істотних змін вмісту іонів натрію та калію в досліджуваних тканинах (нирки, серце, печінка, скелетний м’яз).
6. Фармакокінетичний розподіл тіотриазоліну в організмі залежить від частоти введення препарату і особливостей тканин. Після одноразового введення найбільший вміст тіотриазоліну спостерігається в нирках 31,4% від загального вмісту у досліджуваних органах, далі в товстій кишці (16,5%), серці (13,7%), селезінці (11,9%), скелетному м’язі (8,8%). Після курсового (7 днів) застосування в кишечнику (тонка, товста кишка) > скелетному м’язі > шлунку > печінці > нирках.
7. Тіотриазолін підвищує протеолітичну, зокрема, колагенолітичну активність у тканинах нирок (у сосочку в 2,8 раза, p<0,01), серці (в 1,2 раза, p<0,01), печінці (в 1,3 раза, p<0,05). У цих органах зростає також ферментативний і неферментативний фібриноліз.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Авраменко М.О., Нестерова Н.О., Беленічев І.Ф. Пошук біологічно активних сполук у ряді похідних 3-алкіл-5-тіо-1,2,4-триазолу // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ. - 1997. - вип. 1. - С. 3 - 13.
2. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология). - М.: Изд-во Моск. ун-та, 1979. 352 с.
3. Бабаджанян Е.И. Применение тиотриазолина при хронических гепа­титах // Российский журнал гастроэнтеролог., гепатолог., колопрокто­логии. - 1995. - Т.5, №3. - С. 12 - 13.
4. Багров Я.Ю. Водно-солевой гомеостаз при недостаточности крово­обращения. - Л.: Наука, 1984. 176 с.
5. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза. - М.: Медицина, 1995. - 293 с.
6. Бачурин В.И., Василенко С.Л. Состояние гепатобилиарной системы у больных хроническим пиелонефритом пожилого и старческого возраста с применением тиотриазолина // Матер. наук.-практ. конф. Актуальні пи­тання фармацевтичної науки та практики”. - Запоріжжя. - 1995. - С. 40 - 41.
7. Бачурин В.И., Гапоненко Г.Н. Динамика изменений креатина и мочеви­ны крови на фоне комплексной консервативной терапии острого пиело­нефрита беременных с применением тиотриазолина // Матер. наук.-практ. конф. Актуальні питання фармацевтичної науки та практики” - Запоріжжя. - 1995. - С. 41 - 42.
8. Бачурін В.І., Смага Є.М., Подгайний Ю.Л. та ін. Лікування інфекції сечових шляхів з застосуванням тіотриазоліну та фуромагу // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ. 2002. С. 130 - 132.
9. Бачурін В.І., Хаджихіє Фардін. Динаміка змін імунологічних показників у хворих на гострий калькульозний пієлонефрит на основі цукрового діабету при комплексному лікуванні з застосуванням вітчизняного препарату тіотриазоліну // Урологія. - 2000. Т. 4, № 2. - С. 14 - 17.
10. Безбородько Б.Н., Величко О.Б., Косовский В.Г., Мазур А.И. Примене­ние тиотриазолина в комплексном лечении больных ИБС с постин­фарктным и атеросклеротическим кардиосклерозом, осложненным мерцательной аритмией // Матер. наук.-практ. конф.Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”. - Запоріжжя. - 1995. - С. 43 - 44.
11. Безбородько Б.Н., Косовский В.Г., Мазур А.И., Петрик В.В. Тиотриазо­лин и наджелудочковая экстрасистолия // Матер. наук.-практ. конф. Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”. - Запоріжжя. - 1995. - С. 44 - 45.
12. Безуглый Б.С., Саржевская Л.Э., Буянова Е.В. и др. Комплексное лечение ожогов глазного яблока с применением тиотриазолина // Матер. наук.-практ. конф.Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”. - Запоріжжя. - 1995. - С. 48.
13. Белай И.М. Клинико-экспериментальное исследование нового препа­рата тиотриазолина при гиперлипидемии // Матер. ІІ Укр. наук. конф. з міжнародною участю Актуальні проблеми клінічної фармакології”. - Вінниця. - 1998. - С. 115.
14. Белай И.М. Применение нового препарата тиотриазолина у больных с нестабильной стенокардией // Укр. кардіол. журн. - 1994. - № 4. С. 25.
15. Беленичев И.Ф. Фармакокоррекция патобиохимических нарушений мозковой ткани в период моделирования острой ишемии и реперфузии головного мозка некоторыми производными 1,2,4-триазола // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. - Запоріжжя: ЗДМУ. - 1998. - Т. ІІ, Вип.2. - С. 10 - 16.
16. Беленичев И.Ф. Целенаправленный поиск веществ с антиоксидантной активностью в ряду производных 1,2,4-триазола и хиназолина: Автореф. дис ... канд. фарм. наук. Львов, 1991. - 26 с.
17. Беленичев И.Ф., Гуйтур М.М., Гуйтур Н.М. и др. Патогенетическое обоснование комплексной инфузионной терапии с включением анти­оксидантов группы 1,2,4-триазола при тяжелых повреждениях головного мозга // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя: ЗДМУ.-1998.- Т.ІІ, Вип.2.-С. 81-84.
18. Беленичев І.Ф., Мазур І.А., Стець В.Р. та ін. Вплив багаторазових інєкцій тіотриазоліну та пірацетаму на стан ГАМК-шунта у головному мозку щурів // Фізіолог. журн.-1998.-Т.44, № 3.-С. 16.
19. Беленичев І.Ф., Мазур І.А., Стець В.Р. та ін. Функціональні і патобіохімічні зміни мозкової тканини за умов експериментальної ішемії та їх корекції сумішшю тіотриазоліну та пірацетаму // Фізіолог. журн.-1998.-Т.44, № 3.-С. 16.
20. Беленічев І.Ф. Порівняльна оцінка антиоксидантної і протиішемічної активності тіотриазоліну і пірацетаму за умов експериментальної ішемії головного мозку //Одеський медичний журнал.-1999.-№4 (54).- С. 29-31.
21. Береговая Е.Г., Стец В.Р., Мазур И.А. и др. Сравнительная характе­ристика токсичности производных триазола и хиназолина, обладающих противоаритмической активностью // Фармакология и токсикология.-К., 1992.-Вып.27.-С. 19-23.
22. Березін О.Є., Крайдашенко О.В. Особливості фармакодинаміки тіотриазоліну при ішемічній хворобі серця // Тези доп. Першого нац. з’їзду фармакологів України Сучасні проблеми фармакології”.-Київ.- 1995.- С. 9.
23. Берхин Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы.-М.: Медицина, 1979.-336 с.
24. Берхин Е.Б., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена.-Барнаул, 1972.-199 с.
25. Бибик В.В., Болгов Д.М. Тиотриазолин: фармакология и фармако­терапия (обзор литературы) // Український медичний альманах. - 2000. Т. 3, № 4. - С. 226-229.
26. Бибик О.Ю. Експериментальне обгрунтування комбінованого засто­сування ацелізину та тіотриазоліну в умовах гострої ішемії головного мозку: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.03.05 / АМН України. Ін-т фармакології та токсикології.-К., 2002.-20 с.
27. Болгов Д.М. Вплив тіотриазоліну на рівень цАМФ у тканинах щурів за умов синдрому тривалого роздавлювання // Ліки. - 2002. - № 1-2. - С. 122 - 124.
28. Братчик А.М. Клинические проблемы фибринолиза.-К.: Здоров’я, 1993.-344 с.
29. Булбука И., Гаврилеску С., Дейтш Г., Диоконеску П. Методы исследо­вания гидроэлектролитного равновесия.-Бухарест, 1962.- С. 176.
30. Бучковська А.Ю. Застосування 2% мазі тіотриазоліну в комплексному лікуванні парадонтиту // Актуальні питання фармацевтичної та медич­ної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ.-1999.-вип. 3.- С. 161-162.
31. Бучковська А.Ю., Голейко М.В., Голейко Д.М. Ефективність застосу­вання 2% мазі тіотриазоліну в комплексному лікуванні катарального гінгівіту // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ.-2002.-С. 138-141.
32. Вандер А. Физиология почек: Пер. с англ. - 5-е изд. - СПб.: Питер, 2000. - 256 с.
33. Василенко С.Л., Бачурин В.И. Особенности водно-электролитного обмена у больных хроническим пиелонефритом под влиянием тиотриазолина // Матер. наук.-практ. конф. Актуальні питання фарма­цевтичної науки та практики”.-Запоріжжя.-1995.-С. 56-57.
34. Васильєва Н.В., Мещишен І.Ф. Вплив тіотриазоліну на показники оксидантної та глутатіонової систем крові у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію // Вісник проблем біології і медицини. - 1998. - № 24.- С. 37 - 40.
35. Васильєва Н.В., Мещишен І.Ф., Мудрик З.А. Мембраностабілізуюча та антиоксидантна дія тіотриазоліну // Укр.наук.медичний молодіжний журн.-1998.-№ 2-3.-С. 38-41.
36. Великанова Л.К. Осморецепторы.- Новосибирск: Наука, 1985.-89 с.
37. Веремеенко К.Н. Биохимические основы системной энзимотерапии // Системная энзимотерапия. Биохимические основы, применение в кардиологии.-Киев.-1998. - С. 10-29.
38. Веремеенко К.Н. Генетический полиморфизм альфа-1-ингибитора протеиназ и его диагностическое значение // Лаб. диагностика.-1997.-№1. - С. 5-10.
39. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и патологии.-К.: Здоров’я, 1988.-199 с.
40. Виговський В.П., Олійник Т.С., Харченко І.А. та ін. Застосування тіотриазоліну при хронічних гепатитах // Ліки.-1994.-№ 1-3.- С. 38-40.
41. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Влияние тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с явлениями недостаточности кровообращения // Укр. кардіол. журн.-1996.-№ 4.-С. 15-17.
42. Визир А.Д., Визир В.А., Дунаев В.В., Мазур И.А. Тиотриазолин создание, механизм действия, достижения и перспективы применения в медицине // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ. 2002. С. 3-11.
43. Визир А.Д., Дунаев В.В., Визир В.А. и др. Основные направления поиска и создания новых лекарственных средств сотрудниками Запорожского государственного медицинского университета // Актуаль­ні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ.-1997.-вип. 1.- С. 3-13.
44. Визир А.Д., Евтушенко В.А. Влияние тиотриазолина, назначаемого в комплексе с традиционными препаратами, на показатели центральной и периферической гемодинамики у больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда // Матер. наук.-практ. конф.Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”.-Запоріжжя.-1995.-С. 49-50.
45. Виноград И.А., Жировецкий М.И., Стец В.Р. и др. Исследование антибактериального, фунгистатического и противовирусного действий тиотриазолина // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя: ЗДМУ.-1998.- Т.ІІ, вип.2. - С. 23-27.
46. Візір А., Мазур І., Дунаєв В., Стець В., Волошин М. Створення синте­тичних препаратів кардіопротекторної дії // Українські медичні вісті.-1997.-Т.1,число 2-3. - С. 105.
47. Візір А.Д., Григор’єва З.С., Поливода С.В. Новий антиоксидант-тіотриазолін у комплексному лікуванні хворих на хронічну ішемію серця // Ліки.-1994.-№ 5-6. - С. 80-84.
48. Візір А.Д., Дунаєв В.В, Тішкін В.С., Візір В.А., Мазур І.А. Клініко-експериментальне вивчення кардіопротекторної дії тіотриазоліну // Тези доп. Першого нац. з’їзду фармакологів України Сучасні проблеми фармакології”.-Київ.- 1995.- С. 28.
49. Вікторов О. Ліки і сучасне суспільство (Частина IV) // Вісник фармакології та фармації. 2002. № 11. - С. 19-23.
50. Власык Л.И., Косуба Р.Б., Невская Т.Л., Иванов Ю.И. К механизму действия калия оротата на экскрецию натрия из организма // Фармакол. и токсикол.- 1988.- Т. 51, № 2. - С. 91-92.
51. Волошин Н.А., Артюх Е.В., Штанько И.Ф., Холодная Е.И. Эмбрио­токсичность тиотриазолина в пренатальном периоде развития крыс // Матер. наук.-практ. конф.Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”.-Запоріжжя.-1995. - С. 55-56.
52. Волошина Н.Н., Луценко Н.С., Волошин Н.А., Кучеренко Л.И. Применение тиотриазолина для ускорения репаративных процессов после криодеструкции фоновых заболеваний шейки матки // Вісник фармації. - 2002. - № 2 (30). - С. 87-89.
53. Волошина Н.Н., Луценко Н.С., Кучеренко Л.И. Использование тиотриазолина в комплексном лечении дисплазий шейки матки на фоне вирусного инфицирования // Актуальні питання фармацевтич­ної та медичної науки та практики.-Запоріжжя: ЗДМУ. 2002. С. 142-145.
54. Гагаріна А.А. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.01.11 / Крим. держ. мед. ун-т ім. С.І.Георгієвського.-Сімф., 2001.-20 с.
55. Гапон Л.И. Изменение активности натрийуретического фактора при некоторых видах экспериментальной патологии // Матер V Всес.конф. по физиологии почек и водно-солевого обмена.-Ленинград.-1978.- С. 79.
56. Георгієвський Г.В., Гризодуб О.І., Мазур І.А. Аналіз і стандартизація препарату тіотриазолін” та його лікарських форм // Фармац. журн.-1995.-№ 2. - С. 86-88.
57. Геруш О.В. Вплив одноразового введення тіотриазоліну на функцію нирок у щурів // Зб. наук. статей Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики”.- Запоріжжя.-1998.- Т. ІІ, Вип.2. - С. 28-31.
58. Геруш О.В. До фармакології тіотриазоліну // Українські медичні вісті. Матер. VІ з’їзду всеукр. лікарського товариства.-Чернівці.-2001.-Том.4, число 1 (62). - С. 30.
59. Геруш О.В. Розподіл тіотриазоліну у тканинах організму щурів // Тез. доп. ІІ Нац. з’їзду фармакологів України Фармакологія 2001-крок у майбутнє”.-Дніпропетровськ, 2001. - С. 53-54.
60. Геруш О.В. Фібринолітична та протеолітична активність тканин після курсового застосування тіотриазоліну та деякі параметри його фармакокінетики // Вісник фармації.-2003.-№1 (33). - С. 63-66.
61. Геруш О.В. Функціональний стан нирок за умов підвищеного рівня оксиду азоту в організмі і введення тіотриазоліну // Матер. наук.-практ. конф., присвяченої 10-річчю Чернівецького обласного мед. діагностич­ного центру Актуальні питання клініко-лабораторної діагностики захворювань людини”.-Чернівці, 2001. - С. 41-42.
62. Геруш О.В., Кишкан І.Г., Куковська І.Л. Фібринолітична активність засобів, які впливають на функціональну діяльність нирок // Тез. доп. ІІ Нац. з’їзду фармакологів України Фармакологія 2001-крок у майбутнє”.-Дніпропетровськ, 2001.- С. 54.
63. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив одноразового введення тіотриазоліну на тканинну фібринолітичну активність у щурів // Матер. міжнар. симпозі­уму Актуальні питання медичної допомоги населенню”.-Чернівці, 2000. - С. 176-178.
64. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на екскреторну функцію нирок у щурів // Ліки.-1998.-№ 5. - С. 93-95.
65. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на екскрецію електролітів і води нирками при різній мінералокортикоїдній активності у щурів // Бук. мед. вісник.-1998.-№3-4. - С. 80-84.
66. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на сечогінний ефект верошпірону // Матер. ІІ Укр. наук. конф. з міжнар. участю Актуальні проблеми клінічної фармакології”.-Вінниця, 1998. - С. 122.
67. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на тканинну протеолітич­ну активність і деякі параметри його фармакокінетики у щурів // Ліки.-1999.-№ 3-4. - С. 103-106.
68. Геруш О.В., Косуба Р.Б. До механізму натрійуретичної дії тіотриазоліну // Фармакологічний вісник.-1998.-№ 3. - С. 57-59.
69. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Зміни показників функції нирок та водно-сольового обміну у щурів на фоні введення тіотриазоліну // Матер. V Нац. з’їзду фармацевтів України Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”.-Харків, 1999.-С. 562-563.
70. Геруш О.В., Косуба Р.Б., Геруш І.В. Вплив тіотриазоліну на інтеграцію діяльності структур нефрону // Зб. наук. статей Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики”.- Запоріжжя.-2003.- Вип. Х.-С. 164-170.
71. Гломерулонефрит / Дядык А.И., Василенко И.В., Багрий А.Э. и др.: Под ред. А.И.Дядыка. - Киев: Здоров'я, 1991. - 252 с.
72. Гоженко А.И. Некоторые общие закономерности формирования патоло­гического процесса в почках // Труды VIII Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена.- Харьков, 1989. - С. 50.
73. Головкін В.О., Дуєва О.В., Логвин П.А. Оптимізація технології та дослідження ректальних лікарських форм // Фармац. журн.-1988.-№ 1.-С. 54-57.
74. Головкін В.О., Дуєва О.В., Стець В.Р., Логвин П.А. Особливості фармакокінетики препарату Е при експериментальному гострому гепатиті // Фармац. журн.-1989.-№ 6.-С. 59-62.
75. Гордієнко В.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на функціональний стан нирок при кадмієвій інтоксикації // Клінічна фармація. 2003. № 4. - С. 61.
76. Горн М.М., Хейтц У.И., Сверинген П.Л. Водно-электролитный и кислотно-основной баланс / Пер. с англ. М., СПб.: БИНОМ, Невский диалект, 1999. - 319 с.
77. Грицюк О.Й., Амосова К.М., Грицюк І.О. Практична гемостазіологія.-К.: Здоров΄я, 1994.-256 с.
78. Деклараційний пат. 30727 Україна, МПК G 01 N 33/48. Спосіб визначен­ня тканинної фібринолітичної активності: Деклараційний пат. 30727 Україна, МПК G 01 N 33/48 Б.М.Боднар, О.Л.Кухарчук, В.М.Магаляс, Я.І.Пенішкевич, О.В.Пішак, Ю.Є.Роговий, В.І.Сливка, В.П.Шаповалов (Україна).-№98042121; Заявл. 28.04.98; Опубл. 15.12.00; Бюл. № 7-11.-2 с.
79. Деклараційний пат. 62843 А Україна, МКВ А 61 К 31/00. Спосіб лікування набрякового синдрому: Деклараційний пат. 62843 А Україна, МКВ А 61 К 31/00/ О.В.Геруш, Р.Б.Косуба, І.В.Геруш (Україна).-№2003076731; Заявл. 17.07.03; Опубл. 15.12.03; Бюл. № 12.-3 с.
80. Детьен П. Функция почек // Физиология человека. Под ред. Шмидта Р. и Тевса Г.-М.:Мир, 1996.-Т.3.-С. 785-812.
81. Довбиш М.А. Застосування тіотриазоліну при гострих обструкціях верхніх сечових шляхів // Актуальні питання фармацевтичної та медич­ної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ. 2002. С. 154-158.
82. Довганюк Л.І. Патогенетичні механізми порушень функції нирок при комбінованій дії на організм хлористих сполук важких металів, зовніш­нього та інкорпорованого іонізуючого випромінювання: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.03.04 / Тернопільська держ. мед. акад. ім.І.Я.Горба­чевського.-Тернопіль, 2002.-20 с.
83. Довганюк Л.І., Роговий Ю.Є., Бойчук Т.М. Корекція порушень функції нирок після поєднаного впливу зовнішнього g-опромінення та введення в організм солей важких металів // Галицький лікарський вісник.-2001.-Т.8, № 4.-С. 48-51.
84. Дроговоз С.М., Сальникова С.І. Експериментальне і клінічне обгрунту­вання показань до використання гепатопротектора тіотриазоліна // Матер. конф. Школа академіка О.І.Черкеса: ідеї, розвиток, перспекти­ви”.-Київ, 1994.- С. 126.
85. Дроговоз С.М., Сальникова С.І. Механізм гепатозахисної дії тіотриазо­ліну // Вісник фармації.-1995.-№ 1-2.-С. 73-76.
86. Дроговоз С.М., Харченко Н.В., Бородіна Т.В. Порівняння ефективності вітчизняних гепатопротекторів за умов ураження печінки тетрациклі­ном // Фармакологічний вісник. - 2000. - № 1. - С. 11-13.
87. Дуєва О.В., Головкін В.О., Книш Є.Г. Оптимізація технології та дослідження ректальних лікарських форм // Фармац. журн.-1987.-№ 6.-С. 41-45.
88. Дунаев В.В., Белай И.М., Мазур И.А., Тишкин В.С. Оценка фармако­динамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ. 2002. С. 70-72.
89. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Применение нового кардиопротекторного средства тиотриазолина в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста // Эксперим. и клин. фармакол.-1996.-№ 1.-С. 21-23.
90. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Красько Н.П. и др. Тиотриазолин в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Запоріжжя: ЗДМУ. 2002. С. 158-162.
91. Дунаев В.В., Филимонов В.И., Мазур И.А. и др. Влияние тиотриазолина на динамику изменения свертывающей системы крови при гипербари­ческой оксигенации // Матер. наук.-практ. конф. Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”.-Запоріжжя.-1995.-С. 58-59.
92. Емельянов Н.А. Применение отечественного пламенного фотометра типа ФПК-58 для определения содержания натрия и калия в биологических материалах // Методическое и техническое обеспечение научных исследований.- Л., 1966.- Вып. 9-10.-С. 99-158.
93. Жалко-Титаренко В.Ф. Водно-электролитный обмен и кислотно-основное состояние в норме и при патологии.-К.:Здоровья, 1989.-199с.
94. Жила В.В., Кушнирук В.И. Местный фибринолиз почек.-К.: Наукова думка, 1986.-168 с.
95. Журавель О.В. Порівняльне вивчення ефективності ліоліву та тіо­триазоліну при гострій ішемії печінки// Тези доп. Першого нац. з’їзду фармакологів України Сучасні проблеми фармакології”.-Київ.- 1995.- С. 63.
96. Звягіна Т.В., Дьяков І.М., Губанова О.О., Кривоший А.А. Донатори і стимулятори синтезу оксиду азоту у клінічній практиці // Ліки. 2002. № 3-4. - С. 55-59.
97. Иванов Ю.И., Власык Л.И., Косуба Р.Б. и др. Содержание натрийурети­ческого атриопептида в организме крыс при увеличении объема внеклеточной жидкости // Тез. докл. третьей Всероссийской науч. конф. Фармакология почек”.-Барнаул, 1990.-С. 50.
98. Иванов Ю.И., Капиносов И.К. О роли печени в образовании натрийурети­ческого фактора //Проблемы эндокринологии.-1986.-Т.32, № 5.-С. 63-66.
99. Иванов Ю.И., Косуба Р.Б., Кучер В.И. и др. К фармакологии натрий­уретического гормона печеночного происхождения // Тез. докл. VI Всесоюз. Съезда фармакологов Фармакология и научно-техничес­кий прогресс”.-Ташкент.-1988.-С. 143-144.
100. Иванов Ю.И., Стец В.Р. Влияние нового кардиотропного средства, препарата Е на деятельность почек // Сборник науч. трудов Современ­ные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболева­ний”.-Запорожье.-1992.- С. 118-124.
101. Ільяшева Н.Е., Коляда А.А., Карпова О.І. Місце тіотриазоліну в ряду сучасних гепатопротекторів //Матер. наук.-практ. конф. Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”.-Запоріжжя.-1995. - С. 175-176.
102. Карнаух С.Є., Кривець М.О., Кучеренко Л.І., Кісельова В.О. Місце тіотриазоліну серед кардіопротекторних препаратів // Матер. наук.-практ. конф. Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”.-Запоріжжя.-1995. - С. 178.
103. Карнаух С.Є., Лисенко Д.Ю., Кучеренко Л.І. Маркетингові дослідження ринку антиаритмічних лікарських засобів // Матер. наук.-практ. конф.Актуальні питання фармацевтичної науки та практики”.-Запоріжжя.-1995.-С. 177.
104. Кишкан І.Г., Косуба Р.Б. До механізму натрійуретичної дії тренталу і ксантинолу нікотинату // Ліки. 1998. № 6. - С. 83-86.
105. Клиническая морфология в урологии и нефрологии / А.М. Романенко, Л.А. Пыриг, В.С. Карпенко и др. / Под ред. А.М. Романенко. К.: Здоров'я, 1990. - 192 с.
106. Косуба Р.Б. Фармакологические аспекты транспорта воды и электроли­тов в кишечнике : Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.25/ НИИ Фармакологии и токсикологии.-К., 1990.- 43 с.
107. Косуба Р.Б., Кишкан І.Г., Геруш О.В. Участь натрійуретичного гормону в механізмі діуретичної дії лікарських засобів, які покращують мікроциркуляцію // Матер. наук.-практ. конф. Актуальні питання ендокринології та імунології”.-Чернівці, 1998. - С. 17-18.
108. Косуба Р.Б., Кишкан І.Г., Куковська І.Л., Геруш О.В., Філіпець Н.Д., Кучер В.І., Петрюк А.Є. Екскреторна функція нирок під впливом лікарських засобів, які застосовують в кардіологічній практиці // Матер. ІІ Укр. наук. конф. з міжнар. участю Актуальні проблеми клінічної фармакології”.-Вінниця, 1998.-С. 141.
109. Косьмицки М., Садовски З. Нитраты при лечении коронарной болезни // Новости фармации и медицины.-1996.-№ 2-3.-С. 54-60.
110. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания.-М.: Медицина, 1975.-482 с.
111. Кухарчук О.Л. Патогенетична роль та методи корекції інтегративних порушень гормонально-месенджерних систем регуляції гомеостазу натрію при патології нирок: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.05/ Одеський мед. ін-т.-Одеса, 1996.-37 с.
112. Кухта С.Й., Бучковська А.Ю. Вплив тіотриазоліну на вміст пародон­тальних кишень при запальних ураженнях тканин пародонта // Новини стоматології. 1999. № 4 (21). - С. 38-39.
113. Кухта С.Й., Мазур І.А., Бучковська А.Ю. Морфологічні дослідження запального процесу слизівки ясен при лікуванні тіотриазоліном // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя: ЗДМУ.-1998.- Т. ІІ, вип. 2.-С. 85-87.
114. Кучер В.И., Тереножкина Н.П., Иванов Ю.И. К вопросу о структуре и некоторых особенностях действия натрийуретического фактора // Матер.VII Всес.конф. по физиологии почек и водно-солевого обмена.-Чернигов.-1985. - С. 117.
115. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. и др. К.: Вища школа, 1983.-383 с.
116. Лебедев А.А. Диуретики и кровообращение.-М.:Медицина, 1984.-208 с.
117. Лук’янчук В.Д., Савченкова Л.В., Бібік О.Ю. Окисний гомеостаз мозку при ішемії і досвід експериментальної фармакотерапії // Журн. АМН України. - 2001. Т. 7, № 4. - С. 647-659.
118. Лысенко Е.А., Бибик Е.Ю., Кравец Д.С. Биохемилюминисцентный а