Ярмольчук Володимир Станіславович Синтез функціоналізованих піролідинів за реакцією 1,3-диполярного цикло- приєднання азометинових ілідів

Короткий опис

Ярмольчук Володимир Станіславович, інженер І катего­рії Інституту високих технологій Київського національного університету імені Тараса Шевченка: «Синтез функціоналізованих піролідинів за реакцією 1,3-диполярного цикло- приєднання азометинових ілідів» (02.00.03 - органічна хімія). Спецрада Д 26.001.25 у Київському національному університеті імені Тараса Шевченка

Київський національний університет імені Тараса Шевченка
ВУЗ або наукова установа, де виконана робота
Міністерство освіти і науки України
Орган, до сфери управління якого належить установа
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Назва установи, де проводився захист дисертації
Міністерство освіти і науки України
Орган, до сфери управління якого належить установа
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
ЯРМОЛЬЧУК ВОЛОДИМИР СТАНІСЛАВОВИЧ
УДК 577.112.34

ДИСЕРТАЦІЯ
СИНТЕЗ ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ ПІРОЛІДИНІВ ЗА РЕАКЦІЄЮ 1,3-
ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИЄДНАННЯ АЗОМЕТИНОВИХ ІЛІДІВ
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
_______________ Ярмольчук В. C.

Науковий керівник Комаров I. В., д.х.н., професор

ЗМІСТ
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ....................................................................................................................13
ВСТУП................................................................................................................................................................17
РОЗДІЛ 1 ЛІТЕРАТУРНИЙ ОГЛЯД...................................................................................................................22
1.1 Реакція 1,3-диполярного циклоприєднання........................................................................................22
1.2 1,3-диполь/ілід та диполярофіл............................................................................................................23
1.3 Механізм реакцій 1,3-циклоприєднання.............................................................................................25
1.4 Основні способи генерування азометинових ілідів ...........................................................................29
1.5 Вивчення процесу деструкції реагенту 10 ..........................................................................................33
1.6 Асиметричні реакції 1,3-диполярного циклоприєднання азометинових ілідів...............................37
1.7 Інші приклади застосування реагенту 10............................................................................................40
РОЗДІЛ 2 РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ ....................................................................................................43
2.1 Синтез та дослідження властивостей β-трифторметилзаміщених похідних піролідину ...............43
2.1.1 Дизайн та синтез CF3-заміщених піролідинів..............................................................................44
2.1.2 Вплив трифторметильної групи на значення pKa
.......................................................................50
2.1.3 Вплив трифторметильної групи на ліпофільність молекул .......................................................53
2.1.4 Вплив трифторметильного замісника на значення метаболічної стабільності........................54
2.1.5. 3а,6а-біс(трифторметил)октагідропіроло[3,4-c]пірол................................................................56
2.1.6. Можливі застосування СF3-похідних піролідинів у медичній хімії.........................................59
2.2 Синтез β-фтор-β-проліну......................................................................................................................62
2.3. Cинтез (R-) та (S-)-3-фтор-3-амінометилпіролідину в енантіомерно чистому вигляді .................66
2.3.1. Синтез 3-амінометил-3-фторпіролідину .....................................................................................69
2.3.2 Розробка стратегії та проведення запланованого синтезу..........................................................70
2.4. Синтез хіральних трифторметилзаміщених похідних β-проліну ....................................................79
2.4.1. Дизайн цільових структур ............................................................................................................80
2.4.2. Синтез енантіомерно чистого 4-(трифторметил)-β-проліну .....................................................82
2.4.3. Синтез хірального 3-(трифторметил)-β-проліну 132 та 133......................................................84
2.5. Синтез дифторметилзаміщених похідних β-проліну........................................................................87
2.6. Синтез біс(трифторметил)заміщених похідних β- та α-пролінів.....................................................89
12
2.6.1. 4-Біс(CF3)-β-пролін .......................................................................................................................89
2.6.2. 4-Біс(CF3)-α-пролін .......................................................................................................................90
2.6.2а. Синтез реагенту – попередника карбоксилатзаміщеного азометинового іліду ....................92
2.6.2b. Синтез пролінів реакцією [3+2]-циклоприєднання карбоксилатзаміщеного азометинового
іліду...........................................................................................................................................................93
2.7. 3,4-Mетано-β-пролін ............................................................................................................................95
2.7.1. Планування синтезу 3,4-метано-β-проліну.................................................................................98
2.7.2. Синтез енантіомерів 3,4-метано-β-проліну.................................................................................99
2.7.3.Синтез фторованих похідних на основі молекули 3,4-метано-β-проліну...............................103
РОЗДІЛ 3 Синтез та властивості похідних гексагідро-2H-тієно[2,3-с]пірол-1,1-діоксиду.....................107
3.1 Дизайн нової гетероциклічної системи.............................................................................................107
3.2. Синтез похідних гексагідро-2H-тієно[2,3-с]пірол-1,1-діоксиду....................................................110
3.3. Аналіз будови нових похідних 2,3-дигідротіофен-1,1-діоксиду ...................................................114
ВИСНОВКИ...............................................................................................................................................119
РОЗДІЛ 4 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА ................................................................................................120
4.1 Загальна частина..................................................................................................................................120
4.2. Методики синтезу ..............................................................................................................................121
4.3 Додаток.................................................................................................................................................182
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...............................................................................................................188
ДОДАТОК .......................................................................................................................................................204
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА...................................................................................204

Список літератури

ВИСНОВКИ
1) Розроблено практичний синтетичний підхід для отримання ряду
ізомерних β-трифторметилзаміщених піролідинів за допомогою реакції
1,3-диполярного циклоприєднання азометинових ілідів до активованого С=C
зв`язку. Встановлено, що введення трифторметильного замісника в
піролідиновий фрагмент мало значний вплив на значення рКа
, logD і
метаболічну стабільність отриманих сполук.
2) Вперше синтезовано невідомий раніше монофторований аналог βпроліну – β-фтор-β-пролін та його найпростіші N-захищені похідні. Виходячи з
β-фтор-β-проліну було також розроблено зручні та практичні методики синтезу
перспективних будівельних блоків для дизайну лікарських засобів – (R)- та (S)-
енантіомерів 3-фтор-3-амінометилпіролідину, сполуки, яка до цього часу була
відома лише у вигляді рацемату.
3) Вперше синтезовано 4-біс(трифторметил)-заміщені похідні β- та
α-пролінів. Для синтезу похідних α-проліну вдалося розробити принципово
новий метод синтезу з використанням нового реагенту – етил
2-(бензил((триметилсиліл)метил)аміно)-2-етоксиацетату.
120
4) Синтезовано нові дифторметилзаміщені похідні β-проліну – 4-CF2H-βпролін та 3-CF2H-β-пролін.
5) Розроблено ефективний метод отримання енантіомерів 4-CF3-β-проліну
та 3-CF3-β-проліну.
6) Розроблено принципово новий метод синтезу 3,4-метано-β-проліну, що
включав в себе розділення стереоізомерів. Крім того, були вперше синтезовані
фторовані аналоги 4-метано-β-проліну – 1-(трифторметил)-3-азабіцикло-
[3.1.0]гексан та 1-(дифторметил)-3-азабіцикло[3.1.0]гексан.
7) Синтезовано похідні нової гетероциклічної системи – гексагідро-2Hтієно[2,3-с]пірол-1,1-діоксиду, яка є комбінацією піролідинового та
сульфоланового фрагментів. Наш підхід до синтезу цих сполук полягав в
анелюванні піролідинового кільця шляхом використання реакції
[3+2]-циклоприєднання азометинових ілідів до похідних 2,3-дигідротіофен-1,1-
діоксиду. Важливою перевагою розробленого методу є те, що реакція
відбувалася діастереоселективно.