ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ФАРМАКОКІНЕТИКА ПОХІДНИХ ТІОБАРБІТУРОВОЇ КИСЛОТИ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. У роботі використовувались радіоактивні аналоги сполук: ¹⁴С-2-(b-діетиламіно)-етилмеркапто-5-ізопропіл-3,4-ди­гідропіримідино-6-он-4-ол гідрохлорид (сполука І), 2-¹⁴С-5-ізопропіл-2-тіобар­бітурова кислота (сполука ІІ), синтезовані під керівництвом к. х. н. С. Г. Соболєвої у проблемній науково-дослідній лабораторії № 5 ОНУ ім. І. І. Мечникова. Визначення питомої активності та радіохроматографічної чистоти синтезованих зразків виявило високий ступінь їх чистоти (99,6 %); питома активність сполук I і II становила 0,77 і 1,0 Ci/mol відповідно. Як мітчик використовувався можливий метаболіт сполуки ІІ — 5-iзопропіл-2-барбітурова кислота (сполука ІІІ).

Досліди були проведені на 84 нелінійних мишах-самцях масою 18–25 г та 112 білих щурах лінії Вістар масою 180–220 г розведення віварію Одеського державного медичного університету. Досліди проводилися відповідно до вимог GLP, методичних рекомендацій ДФЦ МОЗ України [Стефанов О. В., 2001] та комісії з біоетики ОНУ ім. І. І. Мечникова (протокол № 1 від 15.12.2008 р.).

Для оптимізації процесів вилучення загального радіоактивного матеріалу й окремих метаболітів сполуки І із біосубстратів була вивчена кінетика рн-залежної рідин-рідинної екстракції хлороформом із водної фази (сечі) вільних метаболітів у дослідах іn vіtro [зиньковский В. Г. и соавт., 1983], що дозволило здійснити іn vіvo селективний витяг основних груп метаболітів сполуки І із заданим ступенем точності та наступну зонну радіохроматографію її окремих метаболітів [Головенко Н. Я. и соавт., 1999; Slater R. J., 2002].

Досліджувані сполуки вводили внутрішьоочеревинно (в/о) в ізотонічному розчині натрію хлориду. При вивченні процесів розподілу досліджуваних сполук в організмі мишей і щурів через 0,25; 1; 2; 4; 6; 8 і 24 год після введення їм сполук І і ІІ дозою 50 мг/кг відбирали зразки органів і тканин для визначення загального вмісту радіоактивного матеріалу. Для вивчення процесів екскреції сполуки І та її метаболітів з організму тварин вводили речовини однократно в/о дозою 100 мг/кг щурам і 50 мг/кг — мишам. Відбір сечі і калу проводився одноразово на добу протягом 5 діб за методикою [зиньковский В. Г. и соавт., 1983]. Визначення [¹⁴С]-продуктів у досліджуваних біосубстратах проводили на сцинтиляційному фотометрі “Trі Carb 2700 TR” фірми “Сambera Pakkard” (США).

Розрахунок параметрів розподілу досліджуваних сполук здійснювали з використанням методів позамодельного аналізу [Gibaldi M., 1999; Зіньковський В. Г., Щукін С. І., 2005; Годован В. В., 2008]. Площі під фармакокінетичними концентраційними кривими розраховували за методами трапецій і статистичних моментів [Boroujerdi M., 2002].

Усі отримані результати обробляли загальноприйнятими в медико-біо­логічних дослідженнях методами статистичного аналізу з використанням стандартних пакетів комп’ютерних програм [Гланц С., 1999].