Корекція ускладнень супресивної фармакотерапії захворювань щитоподібної залози.

Краткое содержание

Загальна характеристика хворих та методи їх обстеження. Для обґрунтування можливості нових підходів проведення пригнічення рівня секреції ТТГ у хворих з патологією щитоподібної залози до дослідження були залучені 133 пацієнта віком від 17 до 65 років. Серед пацієнтів, які брали участь в дослідженнях, було 84 хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми щитоподібної залози та 49 осіб з дифузним нетоксичним зобом. Для вивчення впливу супресивної терапії
L-тироксином та комбінованої терапії L-тироксину з тиротриколом пацієнти з папілярною / фолікулярною карциномою були розділені на три групи в залежності від характеру лікування. На час введення в дослідження пацієнти, які були прооперовані з приводу зазначених вище форм карциноми щитоподібної залози, приймали з метою супресивної терапії препарат
L-тироксин, виробництва фірми “Берлін-Хемі”, Німеччина.

В групу 1 ввійшли 15 пацієнтів (середній вік 50,15±2,53 років), що приймали супресивну дозу L-тироксину (2,51±0,15 мкг/кг/добу) і знаходились в стані екзогенного тиреотоксикозу. Рівень ТТГ в групі 1 становив
0,05±0,01 мОд/л. Серед пацієнтів групи 1 двоє страждали на гіпертонічну хворобу (ГХ) ІІ ст., 1 – на ішемічну хворобу серця (ІХС), 1 – на цукровий діабет 2 типу без ознак вегетативної полінейропатії.

Групу 2 складали 20 хворих (середній вік 45,33±2,45 років), що приймали L-тироксин (2,50±0,2 мкг/кг/добу) та перебували в стані медикаментозного еутиреозу (рівень ТТГ – 1,56±0,34 мОд/л). Серед них на ГХ ІІ ст. страждало 7 осіб, в сполученні з ІХС – 5 хворих.

В групу 3 увійшли 13 пацієнтів (середній вік 50,92±2,77 років), які внаслідок незадовільного сприйняття супрафізіологічних доз гормону приймали L-тироксин в середньодобовій дозі 1,85±0,14 мкг/кг/добу й знаходились в стані гіпотиреозу (ТТГ – 11,54±1,70 мОд/л). Більшість пацієнтів групи 3 мали супутні захворювання: ГХ ІІ ст. у 8 осіб, з них у 6 – в сполученні з ІХС, у 2 – цукровий діабет 2 типу без ознак вегетативної полінейропатії.

Всім пацієнтам другої та третьої груп призначалася комбінована супресивна терапія протягом 2-3 місяців, яка містила, поряд з L-тироксином, препарат тиротрикол (торгова назва – Тріакана, виробництва “Лабораторії Лафаль”, Франція), реєстраційне посвідчення МОЗ України № 01.99./00027. Тиротрикол призначали в дозах: у групі 2 – 14,05±1,07 мкг/кг/добу, у групі 3 – 14,49±0,65 мкг/кг/добу.

Пацієнти першої групи продовжували приймати L-тироксин в попередніх дозах. До контрольної групи ввійшли 15 здорових осіб віком від 19 до 58 років (11 жінок та 4 чоловіків), які не мали документальних свідчень про захворювання щитоподібної залози.

Стан вегетативної регуляції серцевого ритму, частота та характер аритмічних ускладнень було досліджено у 41 хворого, які після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми приймали супресивну терапію L-тироксином (в середньому 2,5±0,2 мкг/кг/добу) та знаходились в стані екзогенного тиреотоксикозу (ТТГ≤0,1 мОд/л). До цієї групи увійшли 5 осіб з групи 1.

Внаслідок значної відмінності в величині отриманих показників варіабельності серцевого ритму (ВСР), пацієнти були розділені на групи в залежності від віку. До групи 1 ввійшли хворі молодого віку: 20-39 років (n=15). Група 2 складалась з пацієнтів середнього віку (40-59 років, n=26), серед них 8 осіб страждали на ГХ ІІ ст., яка в свою чергу поділялась на дві підгрупи в залежності від тривалості супресивної терапії L-тироксином: підгрупа 2А (n=8, тривалість лікування 1,06±0,31 років) і підгрупа 2Б (n=18, тривалість лікування 4,58±0,79 років), P<0,05. При цьому суттєвої різниці між групами в дозах L-тироксину, рівні пригнічення ТТГ не спостерігалось. Контролем слугували показники ВСР здорових осіб відповідного віку: 20-39 років (контрольна група 1, n=20) та 40-59 років (контрольна група 2, n=15).

Після визначення стану вегетативної регуляції серцевого ритму та характеру аритмічних ускладнень 13 пацієнтам підгрупи 2Б (середній вік 46,46±2,39 років; 2 чоловіків, 11 жінок), які тривалий час приймали супресивну терапію L-тироксином, в середньому 4,64±1,19 років, додатково призначалось лікування β-адреноблокатором бісопрололом. Бісопролол застосовувався під тор­говою назвою Конкор, виробництва фірми “Нікомед”, Данія в дозі 2,5-5 мг/добу протягом 2 місяців з метою корекції виявлених порушень вегетативної регуляції ритму серця та аритмічних ускладнень у зазначеної групи хворих.

Згідно поставлених задач було обстежено 49 хворих на дифузний нетоксичний зоб. Серед обстежених: 42 жінки (85,5 %) та 7 чоловіків (14,5 %), віком від 18 до 65 років. За даними пальпації була встановлена наявність дифузного зобу І ст. у 3 осіб, ІІ ст. – у 46 хворих. При проведенні ультразвукового дослідження (УЗД) об’єм щитоподібної залози у пацієнтів з
І ст. зобу становив, в середньому 19,03±0,51 см³, що перевищувало нормативні вікові параметри на 46,33±3,85%. У пацієнтів з ІІ ст. зобу об’єм щитоподібної залози складав 35,30±1,52 см³, що на 179,41±12,12% перевищувало нормативні вікові параметри.

Функціональну активність щитоподібної залози встановлювали на підставі визначення вмісту в крові рівнів ТТГ, вільного Т₄ (вільний тироксин), вільного Т₃ (вільний трийодтиронін).

З метою лікування зобу пацієнти були розподілені на дві групи за способом терапії. Група 1 складалась із 19 пацієнтів, віком від 18 до 57 років, які застосовували терапію L-тироксином в середньодобових дозах
1,88±0,12 мкг/кг/добу. До групи 2 входили 30 хворих, віком від 18 до 65 років, які лікувались тиротриколом в середньодобових дозах 16,01±0,93 мкг/кг/добу. Клінічне, гормональне та інструментальне обстеження проводилось на початок дослідження та через 10 тижнів (мінімальний термін для оцінювання результатів терапії).

Для оцінки функціонального стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у всіх пацієнтів до та після лікування визначали вміст ТТГ за допомогою гіперчутливого ТТГ-дослідження, що базується на принципі хемілюмінесцентного імунологічного аналізу з використанням парамагнітних часток за допомогою імуноаналізатора ACCESS (норма 0,34-4,05 мОд/л, межа чутливості – 0,003 мОд/л), фірми Sanofi Diagnostic Pasteur, Франція. Концентрацію вільного Т₃ визначали за допомогою хемілюмінесцентного імунологічного аналізу з використанням імуноаналізатора ACCESS тієї ж фірми, вільний Т₄ – радіоімунологічним способом, використовуючи набори фірми “Immynotex”, Чехія. Ультразвукове дослідження щитоподібної залози або її кукси проводилось за допомогою ехографа TOSHIBA SSA – 240A з лінійним датчиком 7,5 МГц.

Електрокардіографічне дослідження серцевої діяльності проводилося за допомогою електрокардіографа ЕКІТ-03М2 в стандартних, посилених від кінцівок та грудних відведеннях. Інтегральна оцінка впливу вегетативної нервової системи на стан серцево-судинної ґрунтувалась на визначенні величини коригованого інтервалу QTc під час електрокардіографічного дослідження. Оцінка динаміки артеріального тиску визначалась за методом Короткова.

Дослідження варіабельності серцевого ритму (ВСР) проводили за допомогою програмно-апаратного комплексу “Холтерівські системи моніторування ЕКГ “DiaCard”, розробленого АТЗТ “Сольвейг” (Україна, Київ) відповідно до рекомендацій Європейського Товариства Кардіологів та Північно-Американського Товариства Електорокардіостимуляції та Електро­фізіології (1996). Аритмічні ускладнення діяльності серця визначали під час Холтерівського моніторингу ЕКГ паралельно дефініції показників ВСР.

Для оцінки специфічної ефективності синтезованої сполуки
3,5,3’-трийодтирооцтової кислоти (ТТОК) на пригнічення секреції ТТГ проведено експериментальне дослідження на 40 білих щурах-самцях лінії Вістар з видаленою щитоподібною залозою. Специфічність дії сполуки та ефективність експериментальних моделей визначали по вмісту ТТГ у сироватці щурів методом імуноферментного аналізу із використанням наборів фірми “DSL” (США).

Статистичне опрацювання матеріалу проведено за допомогою варіаційної та описової статистики з використанням стандартних пакетів статистичних розрахунків Origin 7.0. Для порівняння середніх абсолютних величин в дослід­жуваних групах використовувався параметричний критерій Стьюдента для незалежних та парних вибірок. При порівняльному аналізі відносних величин між групами обстежених пацієнтів застосовували критерій Фішера-Ірвіна.

Результати дослідження та їх обговорення.

Дослідження впливу комбінованої супресивної терапії L-тироксином та тиротриколом у хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми щитоподібної залози. Клініко-лабораторні дослід­ження проводилися у хворих на папілярну / фолікулярну карциному щитоподіб­ної залози через 1-4 роки після тиреоїдектомії на тлі прийому L-тироксину. Застосування супресивної терапії L-тироксином не давало можливості досягти необхідного рівня пригнічення секреції ТТГ в групі 2 – внаслідок розвитку толерантності до супрафізіологічних доз гормону, в групі 3 – через незадовільне сприйняття вказаного лікування в результаті наявних супутніх захворювань (ІХС, ГХ). Це стало показанням до призначення комбінованої супресивної терапії L-тироксином та тиротриколом пацієнтам груп 2 та 3. Через те, що більшість пацієнтів групи 2 незадовільно сприймали супрафізіо­логічні дози L-тироксину, ми вважали за можливе знизити дозу екзогенного гормону на 20% (P<0,05), поліпшуючи тим самим самопочуття пацієнтів та посилюючи супресію ТТГ за рахунок додаткового призначення тиротриколу; при цьому добова доза L-тироксину становила 2,03±0,09 мкг/кг/добу.

В результаті прийому комбінованої супресивної терапії в групі 2 самопочуття пацієнтів покращилося, а зменшення частоти стенокардичного болю та збудженості дістало статистичне підтвердження, відповідно (50% проти 10%, P<0,05; 50% проти 5%, P<0,05). Ми пересвідчилися, що рівень ТТГ в хворих групи 2 значно знизився (P<0,02). При цьому показник вільного Т₄ знизився (P<0,01) за рахунок достовірного зменшення екзогенної дози L-тироксину. Рівень вільного Т₃ підвищився (P<0,01) як прояв перехресних імунологічних реакцій з тиротриколом (табл. 1).

В результаті комбінованого лікування пацієнтів групи 3 спостерігалося зниження показника секреції ТТГ (P<0,05), при цьому рівень вільного Т₄ залишився практично незмінним (P>0,05), а вільного Т₃ зріс (P<0,01) (табл. 1).

Слід наголосити на тому, що якщо серед 20 хворих групи 2 на початок дослідження тільки у 4 осіб рівень ТТГ був пригніченим (≤0,1 мОд/л), то через 2 місяці прийому комбінованої супресивної терапії кількість цих пацієнтів зросла до 18 (P<0,05), навіть за умови достовірного зниження добової дози