МІКРОАНОМАЛІЇ РОЗВИТКУ СЕРЦЯ У ДІТЕЙ: ПРОГНОЗУВАННЯ ПЕРЕБІГУ ТА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНА ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАКТИЧНА ТАКТИКА

Краткое содержание

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач було проведено комплексне клінічне, лабораторне, інструментальне та психологічне обстеження 487 дітей із мікроаномаліями розвитку серця (МАРС) та 20 їх здорових однолітків, які склали групу контролю. Діагноз певного виду МАРС верифікували після детального клініко-інструментального обстеження та вивчення медичної документації.

Дослідження включало три етапи. Перший етап полягав у проведенні структурно-демографічного аналізу дисплазії сполучної тканини серця (ДСТС) у дітей Івано-Франківської області. На цьому етапі обстежено 487 дітей, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в ДОДКЛ впродовж 2001-2007 р.р. Проведено розподіл дітей за віком, нозологічною формою МАРС, регіоном проживання, вивчення їх генеалогічного анамнезу та поєднаної патології. Згідно до періодики дитячого віку виділили три вікові групи: 5-7 р.р., 8-12 р.р. та 13-18 р.р.

Завдання другого етапу дослідження полягало у визначенні на основі клініко- функціонального обстеження дітей із ДСТС діагностичних критеріїв МАРС із нормальним рівнем адаптації та вираженими дезадаптивними змінами. На цьому етапі провели аналіз клінічних особливостей перебігу різних варіантів МАРС у 352 дітей, рандомізованих на І етапі дослідження (із дослідження було виключено 135 дітей, у яких МАРС поєднувалися із тяжкою соматичною патологією, гострими та хронічними інфекційними захворюваннями). У формуванні клінічних груп за варіантами МАРС користувалися класифікацією С.Ф. Гнусаєва (1996). Згідно до класифікації, за формою МАРС обстежені діти були розподілені наступним чином:  пролапс мітрального клапана (ПМК) - 68 (у тому числі із ПМК І ст. - 42 дитини, ІІ ст. - 22 та ІІІ ст. - 4 пацієнти; з явищами трансмітральної регургітації (+ - ++) - 39 та без регургітації - 29 обстежених); міксоматозна дегенерація мітрального клапана (МДМК) - 51 (у тому числі із МДМК І ст. - 33 дитини,  ІІ ст. - 17 та ІІІ ст. - 1 пацієнт; з явищами трансмітральної регургітації (+ - ++) - 38 та без регургітації - 13 обстежених); аномальні хорди лівого шлуночка (АХЛШ) - 78 (у тому числі поодинокі АХЛШ мали місце у 31, множинні - у 47 обстежених; діагонально розміщені АХЛШ - у 29, поперечно розміщені - у 21 і повздовжньо розміщені – у 28 дітей); пролапс трикуспідального клапана (ПТК) – 36 (у тому числі з явищами трансклапанної регургітації – 15 та без регургітації – 21 обстежений); ідіопатична дилатація легеневої артерії (ІДЛА) – 38 (у тому числі з явищами трансклапанної регургітації – 8 та без регургітації – 30 обстежених; з явищами початкової легеневої гіпертензії – 6 пацієнтів); незначна дилатація кореня аорти (ДКА) - 36; невелика аневризма синуса Вальсальви (AnaСВ) - 17; невелика аневризма міжшлуночкової перетинки (АМШП) у поєднанні із ПМК чи МДМК- 28 дітей. Об’єм досліджень на цьому етапі включав клінічний моніторинг, дослідження вегетативного та психоемоційного статусу, ЕКГ із застосуванням навантажувальних тестів, ЕхоКГ та стрес-ЕхоКГ, доплер-картування серця та магістральних судин, цілодобового моні торування артеріального тиску (ЦМАТ), вивчення судиннорухової функції ендотелію. За результатами другого етапу дослідження було розроблено клініко-функціональні критерії дезадаптації у дітей із МАРС, на основі яких виділено групу обстежених (124 дитини) із вираженими дезадаптивними змінами, що стали об’єктом дослідження наступного етапу.

Завданням третього етапу дослідження було вивчення метаболічного підґрунтя розвитку дезадаптації у дітей із МАРС та апробація нових лікувальних технологій. На третьому етапі обстежено 124 дитини із вираженими дезадаптивними змінами на тлі МАРС. Середній вік обстежених на цьому етапі склав (15,0 ± 0,12) років. За нозологічними формами ДСТС група включала 24 дитини із ПМК (у тому числі із ПМК І ст. - 3, ІІ ст. - 17 та ІІІ ст. - 4 дитини; усі пацієнти із явищами трансмітральної регургітації), 34- із МДМК (у тому числі із МДМК І ст. - 16, ІІ ст. - 17 та ІІІ ст. - 1 пацієнт; усі пацієнти із явищами трансмітральної регургітації), 23 - із АХЛШ (у тому числі 19 обстежених із множинними АХЛШ; 3 дитини із діагонально, 15 - із поперечно та 5 - із повздовжньо розміщеними АХЛШ), 7 - із ПТК (у тому числі 6 пацієнтів із явищами трансклапанної регургітації), 8 - із ІДЛА (усі пацієнти із наявністю трансклапанної регургітації, у тому числі 6 дітей із явищами початкової легеневої гіпертензії ), 6 - із ДКА, 7 - із АnaСВ та 15 дітей із поєднанням ПМК (МДМК) із АМШП. Обстеження на третьому етапі включало вивчення синтетичної фукції ендотелія (рівень вазодилататорних та вазоконстрикторних факторів), гормонального статусу, ліпідного обміну, стану процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту (АОЗ), рівня васкулоендотеліального фактора росту (VEGF).

В рамках дослідження проведене також тривале 4-річне спостереження за перебігом МАРС у 47 дітей із ДСТС.

Оцінку вихідного тонусу вегетативної нервової системи (ВНС) проводили за опитувальником А.М. Вейна (1995) та шляхом розрахунку індексів внутрішньо- та міжсистемних співвідношень (Кердо і Хільдебрандта). Вегетативна реактивність оцінювалась при дослідженні очносерцевого рефлексу (Даньїні-Ашнера). Вегетативне забезпечення діяльності досліджували в ортокліностатичній пробі, яку проводили за методикою W. Birkmayer (1976). Оцінку вегетативного статусу дітей проводили шляхом аналізу варіабельності серцевого ритму (ВСР) згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрокардіостимуляції та електрофізіології (1996).

Визначення психологічного стану дітей проводили за методикою САН (самопочуття, активність, настрій) та оцінкою рівня реактивної та особистісної тривожності (за шкалою самооцінки Ч.Д. Спілберга та Ю.Л. Ханіна).

З метою обстеження функціонального стану серцево-судинної системи (ССС) в комплексі діагностичних заходів проводили ЕКГ в 12 відведеннях (стандартних, грудних та посилених однополюсних від кінцівок) на апараті “Електрокард” (ВО “Метекол”, Україна). Оцінювали зміну основних показників ЕКГ в спокої та після виконання дозованого стрес-навантаження.

В якості стрес-проб використовували ортостатичну пробу, пробу із дозованим фізичним навантаженням (ФН) по Шалкову, ізометричне навантаження, пробу із контрольованим диханням та велоергометрію (ВЕМ). Ортостатичну пробу проводили за методикою W. Birkmayer (1976). Частині пацієнтів проводилася проба з пасивним ортостазом (tilt-тест) за методикою В.Н. Хирманова (2003). Ізометричну навантажувальну пробу проводили за методикою Р.Т. Бокебаєвої (1986). Тест з контрольованим диханням проводили за модифікованою нами (раціоналізаторська пропозиція “Спосіб проведення проби із контрольованим диханням у дітей із МАРС” №10/2531 від 19.10.2006 (Івано-Франківський ДМУ)) методикою Д.В. Абрамкина (2003). Більшості пацієнтів проводили розроблений нами комплексний стрес-тест (раціоналізаторська пропозиція “Спосіб оцінки адаптаційних можливостей ССС у дітей із МАРС” за №9/2530 від 04.04.2006р (Івано-Франківський ДМУ). Визначали також показник загальної затримки дихання (ЗЗД) (А.К. Кадыралиев и соавт., 1988). ВЕМ проводили на велоергометрі “SIEMENS-440” в положенні хворого сидячи за переривчастою східцевою методикою (Ю.Г. Антипкин і співавт., 2000).

ЕхоКГ та доплер-картування серця проводили за рекомендаціями Американського ЕхоКГ товариства (1995). Дослідження проводили на апараті “PHILIPS” En Visor C HD з використанням ехокардіографії (у В- та М- режимах) та доплер-ЕхоКГ з частотою датчика 3,5 мГц. Ступінь мітральної регургітації визначали за Y. Nimura та співавт. (1983), трикуспідальної - за K. Migatake та співавт. (1982). Оцінку адаптивної характеристики скоротливості міокарда за умов ФН проводили за результатами стрес-ЕхоКГ (А.Н. Дядык и соавт., 2001). 

Дослідження стану церебральної гемоциркуляції проводили шляхом аналізу показників реоенцефалографії (РеоЕГ) та транскраніальної доплерографії (ТКДГ). РеоЕГ проводили за системою комп’ютерної реографії “Regina-2000”, ТКДГ - на апараті “Multigon” 500M ТСD.

ЦМАТ виконували апаратом АВРМ-04 фірми “Meditech” (Угорщина) згідно до рекомендацій Московського НДІ педіатрії і дитячої хірургії МОЗ Російської Федерації (2000). Математичну обробку результатів моніторування проводили комп’ютерною програмою для графічного виведення і розшифрування результатів АВРМВАSЕ.

Судиннорухову функцію ендотелію судин аналізували шляхом проведення доплерографії плечової артерії за умов реактивної гіперемії та у частини пацієнтів (із різким зниженням рівня ендотеліального оксиду азоту (NO)) при прийомі нітрогліцерину за методом D. Celermajer (1992).

Концентрацію в сироватці крові ендотеліну-1 (ЕТ-1) визначали за допомогою імуноферментних тест-систем “Peninsula Laboratories” (USA).

Визначення рівня основних метаболітів NO в сироватці крові проводили за допомогою імуноферментних тест-систем “RDS” (UK).

Рівень VEGF в сироватці крові визначали за допомогою імуноферментних тест-систем “BioSource” (USA).

Досліджували вміст оксипроліну в добовій сечі за методикою J. Bergman та R.Loxley в модифікації К.Д. Рибакова (1984).

Кількість холестерину в сироватці крові визначали по реакції з оцтовим ангідридом за методом Ilca (1962), ліпопротеїдів низької густини- за допомогою стандартних діагностичних наборів “Біо-Ла-Тест” (“Lachema”, Чехія).

Інтенсивність процесів ПОЛ в сироватці крові і відносну кількість гідроперекисів оцінювали шляхом визначення надслабкого світіння сироватки крові за характеристиками спонтанної та індукованої хемілюмінесценції за методикою Т.Б. Атанаєва і співавт. (1990). Оцінку стану АОЗ організму проводили за активністю ферментів-інгібіторів ПОЛ - каталази, карбоангідрази, церулоплазміну в сироватці крові та насиченістю трансферину залізом за методикою Бабенка Г.О. (1968).

Рівень адренокортикотропного гормону (АКТГ) в сироватці крові визначали за допомогою набору реактивів “ACTH KIT” (Biomerica, USA), а концентрацію кортизолу в сироватці крові -  імуноферментним методом із використанням соліднофазного ферментозв’язаного імуносорбційного набору, створеного за принципом конкуренції “CORTISOL ELISA KIT” (DRG, USA).

Проведене морфологічне дослідження матеріалу аутопсій 15 дітей, що загинули раптово в 2005-2006 роках в результаті ДТП чи травматичних ушкоджень іншого походження, у яких прижиттєво, чи за даними аутопсії було верифіковано наявність МАРС. Досліджено препарати яремної вени та артерій на різних рівнях структурної організації: артерії еластичного (аорта), м'язово-еластичного (підключична, загальна сонна, загальна клубова артерії) та м'язового типів (верхня брижова та ниркова артерії). Мікрофотографування гістологічних препартів здійснювали за допомогою цифрової фотокамери "Olympus Camedia C-480 ZOOM" (Olympus corp., Японія) та розробленої на кафедрі патологічної анатомії ІФДМУ системи для отримання мікроскопічних зображень гістологічних мікропрепаратів (І.О. Михай­люк і співавт., 2006). Морфометричне дослідження проводили з використанням програмного забезпечення Image Tool 2.0 for Windows.

Для оцінки суттєвості різниці між показниками, представленими середніми величинами, використовували t- критерій Стьюдента. Оцінка різниці у розмірах часток (відсотків) двох виборок проводилася за критерієм j (кутового перетворення Фішера). Проводили двохвибірковий та кореляційний аналізи з довірливою вірогідністю (1-Р) 0,95. Алгоритм прогнозування створений на основі патометричної процедури розпізнавання, розробленої Є.В. Гублером із співавторами (1978, 1990). Для оцінки ефективності лікування використовували однофакторний дисперсійний аналіз із множинним порівнянням середніх значень та побудовою ряду переваг (S- метод із врахуванням нерівної кількості дослідів) (П.Л. Свердан,  1998). Для статистичної перевірки гіпотез істотності впливу деякого фактора на ознаку використовували критерій знаків (П.Л. Свердан,  1998). Математична обробка медичних даних виконана за допомогою спеціального програмного забезпечення, що реалізує вказані методи і алгоритм прогнозування на комп’ютері.

Результати власних досліджень та їх обговорення.  Аналіз структури МАРС у обстежених на першому етапі дослідження показав, що найвищою частота госпіталізації була серед пацієнтів із ПМК та АХЛШ, що склали 13,9% та 16,0% серед усіх дітей із ДСТС, відповідно. Дещо рідше зустрічалися ІДЛА, ПТК та ДКА, частота яких становила 7,8%, 7,4% та 7,4% серед усіх пацієнтів, відповідно. У 21,8% обстежених на першому етапі дослідження дітей мали місце поєднані МАРС. Найчастіше виявляли поєднання АХЛШ із ПМК та АnaСВ; МДМК із ІДЛА.

В ході дослідження ми встановили, що МАРС є вікозалежним феноменом. Так, практично по всіх нозологіях максимальна частота ДСТС визначалася у дітей старшої вікової групи (13-18 р.р.). Така закономірність в певній мірі може визначатися зниженням інтенсивності основних процесів метаболізму сполучної тканини та нейрогуморальними особливостями, притаманними дітям цієї вікової категорії.

Аналіз розподілу госпіталізованих з приводу МАРС дітей Івано-Франківської області за регіоном проживання виявив превалювання частоти госпіталізації серед мешканців Надвірнянського, Коломийського, Косівського, Снятинського та Калуського районів. Ймовірно, що такі особливості регіонального розподілу можуть бути частково зумовлені як різною ефективністю роботи первинної ланки надання медичної допомоги пацієнтам із ДСТС, так і клімато-географічними та екологічними характеристиками місцевості (О.М.Лук’янова, 1996; Ю.Г. Антипкин і співавт., 2000).

Показовими виявилися і результати генеалогічного аналізу. Так, частина обстежених вказувала на наявність МАРС в родині. В третині випадків певний варіант ДСТС мав місце у сибсів, а в 19,7% випадків - у інших родичів І ступеня спорідненості. Ці дані стали підтвердженням результатів численних досліджень (Л.Г. Ерохина и соавт., 1989; Ю.М. Белозеров и соавт., 1997; W. Rokicki et al., 1995). Більшість обстежених нами дітей (чи їх батьків) вказували на наявність патології ССС в родинному анамнезі (серед родичів І-ІІ ступеня спорідненості). Найчастіше в родинах зустрічалися такі полігенні захворювання, як артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця та ревматизм. При цьому, в 14,6% сімей у анамнезі мали місце гострі судинні катастрофи (інфаркт міокарда, мозковий інсульт). Крім того, практично у половини обстежених в родинах діагностовано патологію сполучної тканини. Найчастіше зустрічалися варикозне поширення вен, сколіоз, плоскоступність, міопія та килоутворення. Ці дані обгрунтовують твердження про сполучнотканинні дисплазії (ДСТ) як самостійний синдром мультифакторіальної природи, що проявляється зовнішніми ознаками в поєднанні з ДСТ і клінічно значимою дисфункцією одного чи кількох органів (Э.В. Земцовский, 2000).

Аналіз поєднаної патології виявив переважання у дітей із МАРС таких захворювань, як хронічний тонзиліт (22,6%), дискінезія жовчовивідних шляхів (30,8%), реактивнй артрит (11,7%), ангіопатія сітківки (13,9%) та кардит (11,9%). Розподіл супутніх захворювань за варіантами МАРС був практично рівномірним і не мав виражених особливостей стосовно певного виду ДСТС. Особливо насторожує наявність в структурі поєднаної патології таких нозологій як кардит, ангіопатія сітківки, пароксизмальна тахікардія та транзиторні порушення мозкового кровоплину, які за певних умов можна розглядати не лише як супутні, але і як ускладнення МАРС (В.О. Бобров і співавт., 1995; О.П. Волосовець і співавт., 2004). Прогностично важливим вважаємо й високу частоту хронічного тонзиліту у обстежених дітей. Адже частина дослідників причиною прогресування диспластичних кардіопатій в дитячому віці вважає саме токсико- алергічний вплив на міокард супутніх вторинних хронічних захворювань, що асоційовані з ураженням сполучної тканини (Т.И. Кадурина, 1999; Н.Д. Вартазарян и соавт., 2000; А.А. Тер- Галстян и соавт., 2004).

Незважаючи на різноманітність морфологічних варіантів МАРС, клінічна картина захворювання в рамках кожного із них складалася із кардіалгічного, аритмічного, вегетативного, судинного, геморагічного, психопатичного синдромів та їх поєднань.

Провідним у дітей із ДСТС був кардіалгічний синдром, що зустрічався у 78,4% хворих. Максимальною частота кардіалгій була у дітей із ПМК (95,6%) та МДМК (90,2%). Дещо рідше наявність кардіалгічного синдрому констатували у дітей із АХЛШ, ПТК та АnaСВ. Виникнення кардіалгій у дітей із МАРС можна вважати як проявом вегетативної дисфункції (ВД), так і пов’язувати із виникненням синусової тахікардії у відповідь на фізичне і емоційне навантаження, локальною ішемією міокарда в результаті натяжіння папілярних м’язів та розвитком коронароспазму.

Аритмічний синдром у 62,5% обстежених проявлявся відчуттям серцебиття, а у 47,4% - перебоями в роботі серця, що найчастіше виникали у відповідь на фізичні чи психоемоційні навантаження, хвилювання,  перехід у вертикальне положення, гіпервентиляцію та супроводжувалися відчуттям дискомфорту в прекардіальній зоні, іноді головокружінням та страхом смерті. У більшості обстежених відчуття перебоїв в роботі серця зменшувалося або повністю зникало після ФН. Найчастіше прояви аритмічного синдрому мали місце у дітей із АХЛШ, ПТК та ІДЛА, дещо рідше - у обстежених із ПМК та МДМК. Існує думка, що виникнення аритмії є вікозалежним феноменом та опосередковується ВД (R. Ohki et al., 2001). Поза тим, аритмогенез у дітей із МАРС може бути зумовлений і неповноцінністю фізіологічних механізмів, що лімітують стресорні реакції і надмірним зростанням адренергічного компонента цієї реакції (А.В. Чуриліна, 2004).

Найчастішими проявами вегетативного дискомфорту у дітей були головний біль та задишка в спокої чи при незначному ФН. У деяких обстежених (28,1%) цефалгії виникали на тлі підвищення артеріального тиску (АТ). Частина дітей (48,3%), навпаки, відмічала періодичне головокружіння, відчуття запаморочення та потемніння в очах на фоні пониженого АТ. Типовим для цефалгій у дітей із МАРС було посилення їх при зміні метеоумов, фізичному чи психоемоційному навантаженні. Головний біль найчастіше виникав у обстежених із ПМК (82,4%) та МДМК (84,3%), дещо рідше - у пацієнтів із ДКА та АnaСВ. Мінімальною частота цефалгій виявилася у дітей із АМШП.

Скарги на задишку в спокої чи помірному ФН подавали 77,3% обстежених із МАРС. В основному, задишку діти описували як відчуття нестачі повітря, неможливість зробити глибокий вдих чи потребу в повторному вдиху. У більшості обстежених респіраторні скарги супроводжувалися вираженою тривожністю, страхом, виникали у відповідь на психотравмуючу ситуацію чи при незначному ФН. Доволі часто у дітей виникала потреба періодично глибоко вдихати повітря (“тоскливий вздох”). Характерною особливістю задишки було її зменшення при зміні психологічної домінанти, при виконанні відповідного дозованого ФН чи після прийому транквілізаторів. Такий факт наводить на думку про екстракардіальне походження задишки. Втім, близько третини обстежених вказували на задишку при ФН переважно середньої інтенсивності (підйом по сходах, біг чи швидка ходьба), яка супроводжувалася відчуттям серцебиття, кардіалгіями, загальною слабкістю. Домінуючими скарги на задишку були у обстежених із ПМК (89,7%), МДМК (92,2%) та ІДЛА (92,1%).

Більшість пацієнтів із МАРС скаржилися на підвищену втомлюваність (62,5%), зниження працездатності (55,9%), непереносимість спеки, транспорту, задушливих (багатолюдних) приміщень (34,4%), головокружіння (55,1%). Головокружіння, як правило, носило періодичний несистемний характер, найчастіше провокувалося різкою зміною положення тіла та супроводжувалося нудотою, мигтінням темних мушок перед очима, шумом у вухах. На головокружіння скаржилися переважно діти із ДКА (88,9%), АnaСВ (82,4%) та МДМК (74,5%).

У третини обстежених із МАРС перебіг вегетативного синдрому був пароксизмальним. Схильність до кризів була практично рівномірною серед дітей із усіма варіантами МАРС і лише дещо вищою у пацієнтів із ПТК (44,4%) та ІДЛА (39,5%). Найбільш істотнім фактором патогенезу вегетативних кризів вважають виникнення центральної вегетативної дисрегуляції з порушенням синергізму ерготропної та трофотропної діяльності (А.М. Вейн, 2000).

У переважної більшості обстежених відмічали зміни артеріального тиску (АТ). Так, 28,1% пацієнтів властивою була схильність до АГ. Підвищення АТ могло бути спонтанним, але частіше проявлялося у вигляді неадекватної реакції на емоційне чи ФН, гіпервентиляцію і перехід із горизонтального положення у вертикальне. В основному АТ у пацієнтів із МАРС підвищувався до рівня, що відповідав віковій пограничній АГ, втім мали місце й короткочасні підйоми АТ до більш високих величин. Схильністю до АГ відзначалися, в основному, діти із МДМК (41,2%), ПМК (39,7%) та ПТК (38,9%). У 48,9% обстежених із МАРС, навпаки, відмічали схильність до артеріальної гіпотензії (АГп). Найбільшу схильність до АГп відмічали діти із ДКА (77,8%) та АnaСВ (76,4%). Третині дітей властивою була виражена лабільність АТ впродовж доби та чітка залежність від емоційних факторів. Найбільш притаманною лабільність тиску була пацієнтам із ДКА (36,1%), ІДЛА (39,5%) та МДМК (43,1%). На нашу думку, особливу увагу при обстеженні дітей із МАРС необхідно звертати саме на лабільність АТ та АГ. Адже транзиторна АГ відноситься до ранніх ознак дезадаптації ССС (Л.Ф. Богмат и соавт., 2002; С.Н.Висляева и соавт., 2004; Р.Д. Сейфулла и соавт., 2006).

Серед проявів геморачічного синдрому у дітей з МАРС найчастіше зустрічалися носові кровотечі (15,6%) (що виникали на висоті головного болю чи мали спонтанний характер) та кровоточивість ясен (20,2%). Виникнення таких клінічних змін за умов ДСТ пояснюють наявністю парціальних тромбоцитопеній та зниженням агрегаційної функції тромбоцитів при незмінних параметрах коагуляційного гемостазу (В.Г. Арсентьев, 1998).

Доволі поширеним і поліморфним серед обстежених був психопатичний синдром. Діти скаржилися на швидку зміну настрою (34,4%), плаксивість, підвищену подразливість, відчуття роздратування (часто неадекватне ситуації). Поряд з цим, у пацієнтів із ДСТС виникало відчуття постійної тривоги (25,6%), невмотивоване передчуття нещастя, що часто супроводжувалося нічними сновидіннями (28,1%), порушенням засипання, частим пробуджуванням. Діти із МАРС скаржилися також на зниження настрою та працездатності, порушення уваги, швидку втомлюваність, апатичність, погіршення шкільної успішності. Частині пацієнтів (23,6%), навпаки, властивим було надмірне відчуття відповідальності, потреба в лідерстві, що поєднувалися із вираженими переживаннями (щодо ситуації в школі, стосунків у сім’ї та із друзями). Зміни в психологічному статусі були однаково притаманні пацієнтам із усіма варіантами ДСТС.

Об’єктивізація фенотипічних маркерів ДСТ у обстежених із МАРС встановила, що астенічний конституційний тип мав місце у 65,3%, підвищена розтяжимість шкіри - у 38,4%, міопія - у 2,9% пацієнтів. В той же час у 17,5% обстежених визначали деформацію грудної клітки чи кісток тазу, у 14,4% - сколіоз хребта, у 11,9% - синдром прямої спини, у 11,5% -  повздовжню чи поперечну плоскоступність. Для 23,6% дітей із МАРС властивою була ознака великого пальця чи зап’ястка, для 17,5% - гіпермобільність суглобів, для 14,4% - первинна трахеобронхіальна дискінезія, а для 51,3% -  зміни травної системи.

Аналіз генералізованих проявів ДСТ дозволив виявити ознаки марфаноїдного фенотипу у 27,7%, МАSS-подібного фенотипу - у 24,8% та елерсоподібного фенотипу - у 20,9% обстежених пацієнтів із МАРС. Ці дані вказують на те, що МАРС часто є локальним проявом синдрому генералізованої ДСТ.

У пацієнтів із МАРС верифіковано синдром ВД із переважанням тонусу симпатичної ланки ВНС та відносною збалансованістю міжсистемних взаємодій. У більшості із них визначали знижену вегетативну реактивність із переважанням парадоксального типу реагування. Найчастішою парадоксальна вегетативна реакція була у дітей із АХЛШ (70,5%), ІДЛА (63,2%) та ПМК (64,7%). Поза тим, у обстежених із МАРС спостерігали недостатнє вегетативне забезпечення за даними кліноортостатичної проби. Домінуючими серед стрес-детермінованих змін були симпатикозалежні порушення.

Аналіз показників ВСР у дітей із різними варіантами МАРС показав зниження загальної ВСР та зменшення частки високочастотної компоненти серцевого ритму (НF) у більшості обстежених, що, вочевидь, може бути зумовлено активацією симпатичного відділу ВНС та супутньою тахікардією. Так, відзначали вірогідне зниження (р_N<0,02-0,001) показника загальної потужності спектру в частотному діапазоні до 0,4 Гц (ТР) у пацієнтів із АХЛШ, ПТК, ДКА, ІДЛА та АnaСВ. При цьому, у пацієнтів із АХЛШ, ПТК та АnaСВ мало місце переважання церебральних ерготропних впливів (VLF) при зниженні активності сегментарних систем (VLF>LF>НF). У обстежених із іншими варіантами МАРС, навпаки, відзначали пригнічення VLF, над якими у пацієнтів із ПМК, МДМК та АМШП визначено чітке переважання симпатичної сегментарної ланки (LF>VLF>НF), а у пацієнтів із ІДЛА, ДКА та АnaСВ - парасимпатичної ланки (HF>VLF>LF). Крім того, у пацієнтів із МАРС визначено стійке напруження регуляторних систем організму, про що свідчить вірогідне зростання показника індекса напруги (ІН) Баєвського в усіх групах обстежених (р_N<0,001). Максимального вираження показник ІН досягнув у пацієнтів із АnaСВ та АМШП та становив (91,2±1,99) відн.од. та (88,4±1,95) відн.од., відповідно.

Вважають, що ВД у хворих із МАРС носить конституційний, генетично зумовлений характер і може відігравати важливу роль у виявленні сполучнотканинної аномалії, що опосередковано впливом гіпоталамуса на синтез колагену (И.П. Бондаренко и соавт., 2004).

За результатами тесту САН найбільш несприятливий стан щодо самопочуття виявлено у дітей із АХЛШ, МДМК та АМШП. У дітей із ПМК, МДМК та ІДЛА максимально вираженими були негативні тенденції щодо активності. Найбільш несприятливий стан щодо настрою визначали у дітей із ПМК, МДМК, ДКА та АnaСВ. Серед обстежених із МАРС високий рівень особистісної тривожності мав місце у 63,1%, реактивної - у 67,0%. Виділяли дві категорії хворих: одна - із рівнем середньої тривожності на межі із помірною, інша група - із дуже високими показниками тривожності. У третині випадків реактивна тривожність перевищувала рівень особистісної, в 10,8% випадків відмічалася дисоціація - низька реактивна і висока особистісна, в інших випадках їх рівні відрізнялися незначно. Максимальний рівень особистісної та реактивної тривожності був притаманний дітям із МДМК. В літературі широко розглядається твердження, що МАРС є варіантом конституційної психовегетативної патології і маркером вродженої психовегетативної недостатності, що проявляється у вигляді особливої чутливості до соматогенних і психогенних впливів (В.В. Аникин и соавт., 1992; G.W. Lambert et al., 1998).

Слід зазначити, що хворі відрізнялися вираженістю психоемоційної та вегетативної симптоматики. Так, у більшості обстежених із ПМК, МДМК, ДКА та ІДЛА переважали емоційно-афективні порушення при відносно помірних симптомах ВД. У хворих із ПТК та АХЛШ домінували симптоми ВД. В той же час, у пацієнтів із АМШП яскраво вираженими були зміни як в психоемоційній, так і у вегетативній сферах. Такі результати дозволили передбачити два варіанти етіопатогенетич­ного механізму розвитку та прогресування клінічної симптоматики у дітей із МАРС: психосоматичний та соматопсихічний. Цілком ймовірно, що ці механізми не є стійкими, і з часом можуть змінювати один одного. В процесі адаптації до захворювання та за умов адекватного психокорегуючого впливу може відбуватися вироблення механізмів психологічного захисту і компенсації з переносом акценту способу реагування з психічного на соматичний рівень.

Проведене вивчення функціонального стану ССС виявило ряд особливостей, притаманних дітям із МАРС. Так, серед змін на ЕКГ у обстежених із ДСТС домінували порушення процесів реполяризації (72,4%), підвищення електричної активності ЛШ (30,9%), суправентрикулярна екстрасистолія (31,5%), зниження вольтажу ЕКГ (22,4%), наявність синдромів ранньої реполяризації (22,2%) та подовження інтервалу QT (23,9%). У пацієнтів із ПМК, МДМК, АХЛШ, ПТК та ІДЛА визначали схильність до тахікардії. Характерною ЕКГ-ознакою для дітей із ПМК, ПТК, ІДЛА та АМШП була наявність синдрому преекзитації шлуночків та феномену вкороченого PQ.

Вивчення стану церебральної та екстракраніальної гемодинаміки показало, що у дітей із МАРС вся варіабельність змін стосувалася, насамперед, зростання судинного тонусу на тлі зміненої ригідності судинної стінки. У пацієнтів із ДСТС практично рівномірно розподілялися артеріальна ангіодистонія з тенденцією до гіпертонусу та гіпотонічний варіант ангіодистонії. При цьому у більшості обстежених виявляли порушення венозного відтоку. У пацієнтів із ДСТС визначено вірогідне зниження показника реографічного індекса (РІ) (р_N<0,05), що відображає відносну величину пульсового кровонаповнення. Мінімальними показники РІ були у обстежених із ПМК та МДМК та становили (1,47±0,04) у.о. та (1,43±0,04) у.о. (р_N<0,001), відповідно. Властивим для РеоЕГ дітей із ДСТС було також достовірне зростання тривалості анакроти (α), порівняно із показниками, визначеними у здорових дітей (р_N<0,001). Така тенденція свідчить в користь зміни резистивних властивостей судинної стінки. Про зміну тонічних властивостей судин свідчило і вірогідне зростання показників анакротичного та дикротичного індексів (ДКІ). Доволі істотньо (р_N<0,05-0,001) нижчим у дітей із МАРС виявився і показник діастолічного індекса, що відображає стан відтоку крові із артеріол у венули та тонус вен. Причому щодо цього показника, то розбіжності між обстеженими із різними варіантами ДСТС практично не було.

Ці дані знайшли своє підтвердження і при аналізі результатів ТКДГ. Так, у пацієнтів із МАРС мали місце зниження кровоплину по мозкових артеріях (54,5%), схильність до ангіоспазму (62,5%), міжпівкульова асиметрія мозкового кровоплину у каротидному (37,8%) та вертебробазилярному (46,3%) басейнах. У третини обстежених відмічалися ознаки артеріо- венозного шунтування в басейні середньо- і задньомозкових артерій (передчасний скид артеріальної крові у венозне русло), посилення венозного відтоку по надблокових венах та двобічна екстравазальна компресія надблокових артерій. Такі прояви спостерігалися, в основному, у пацієнтів із МДМК, ПМК та ПТК із наявністю трансклапанної регургітації. Дітям із МАРС притаманними виявилися і венозні дисциркуляції, про що свідчило зниження лінійної швидкості кровоплину (V) в системі внутрішньої яремної вени. Мінімальним показник V виявився у обстежених із ДКА і становив (30,0±2,0) см/с проти (34,3±0,6) см/с в контрольній групі (р_N<0,05). Крім того, за даними ТКДГ просвіт внутрішньої яремної вени у пацієнтів із ДСТС був ширшим, ніж у здорових осіб. Так, у пацієнтів із МДМК він становив (1,10±0,05) см² проти (0,45±0,03) см² в групі контролю (р_N<0,05), відповідно. Слід зазначити, що вагомої різниці в показниках діаметру внутрішньої яремної вени між обстеженими із різними варіантами МАРС не було. Для 13,6% пацієнтів із ДСТС властивою була систолічна регургітація крові у внутрішні яремні вени та включення в кровотік резервів колатерального кровоплину (вертебральне венозне сплетення, глибока вена шиї) як результат перевантаження венозної системи головного мозку. Можна стверджувати, що такі особливості у пацієнтів із ДСТС можуть бути наслідком ВД із супутньою їй дисрегуляцією венозного тонусу (венозною гіпотонією), що набуває свого яскравого вираження на тлі диспластичних судинних змін, притаманних МАРС.  

Дослідження судиннорухової функції ендотелію виявило залежність проявів ендотеліальної дисфункції (ЕД) від варіанту ДСТС. Так, у пацієнтів із АХЛШ та АМШП судиннорухова функція ендотелію не зазнала суттєвих змін. У межах норми залишалась і швидкість кровоплину. У обстежених із ІДЛА, ДКА та АnaСВ констатовано схильність до суттєвого збільшення діаметру плечової артерії, який, складаючи (4,21±0,12) мм, (4,24±0,12) мм та (4,18±0,11) мм, відповідно, достовірно перевищував аналогічний показник як у здорових, так і у обстежених із ПМК, МДМК та ПТК (р<0,05-0,01). У пацієнтів із АХЛШ, АМШП, ІДЛА, ДКА та АnaСВ відповідь на реактивну гіперемію була наближена до такої у здорових. При цьому, приріст діаметру плечової артерії у них становив 6,3%, 7,5%, 2,8%, 3,4% та 2,8%, відповідно. Стосовно до зміни діаметру судини відбувалася і зміна швидкості кровоплину по ній, причому у обстежених із ІДЛА, ДКА та АnaСВ вона була нижчою від такої у здорових (р_N>0,05). Судинна реакція у обстежених із ПМК, МДМК та ПТК була кардинально іншою. Так, за умов реактивної гіперемії діаметр плечової артерії у них вірогідно зменшувався (р_N<0,001), складаючи при цьому (3,29±0,11) мм (Δ=-9,2%), (3,25±0,12) мм (Δ=-10,0%) та (3,32±0,12) мм (Δ=-8,8%), відповідно. Такі зміни діаметру судини під впливом оклюзійного тесту супроводжувалися достовірним зростанням швидкості кровотоку (р_N<0,05). Таким чином, отримані дані вказують на те, що у дітей із МАРС має місце ЕД, ступінь вираженості якої і характерні особливості детермінуються варіантом ДСТ та є важливою передумовою розвитку суб’єктивних проявів недуги, функціональної здатності кардіо-васкулярної системи і визначають діапазон адаптивної здатності пацієнтів.

Вивчення добових коливань АТ за даними ЦМАТ у дітей із МАРС в залежності від варіанту ДСТС дозволяє вдосконалити клініко- діагностичні критерії захворювання. Незважаючи на те, що у всіх групах обстежених із МАРС вихідні показники АТ вкладалися у межі вікових нормативів, вони відрізнялися від таких у їх здорових однолітків та мали певні особливості щодо варіанту МАРС. Зокрема, у пацієнтів із ПМК, МДМК, АХЛШ, ПТК та АМШП добові показники АТ перевищували аналогічний у здорових. Так, максимальним показник добового САТ визначено у дітей із МДМК, що склав (120,83±1,57) мм.рт.ст (р_N<0,001). В той же час, у обстежених із ІДЛА, ДКА та АnaСВ добові показники АТ були нижчими за такі, визначені у їх здорових однолітків. Добова варіабельність (ДВ) САТ була найвищою у пацієнтів із ПТК, АХЛШ, АМШП, МДМК та ПМК. При цьому, у обстежених із ПТК та АМШП ДВ САТ вірогідно (р_N<0,05) перевищувала відповідні рівні, визначені у здорових, за всіма параметрами, в той час, як в групах із ПМК, МДМК та АХЛШ достовірно вищими були лише середньодобові та нічні показники ДВ (р_N<0,05). ДВ ДАТ була найбільшою у пацієнтів із ПТК, МДМК та АМШП, складаючи (15,47±0,27) мм.рт.ст, (14,61±0,23) мм.рт.ст та (14,65±0,27) мм.рт.ст (р_N<0,001), відповідно. У обстежених із ПМК, АХЛШ, ДКА та АnaСВ відмічали достовірне зростання показників нічної варіабельності ДАТ (р_N<0,02). У дітей із ІДЛА ДВ ДАТ практично не відрізнялася від такої у здорових. Таким чином, отримані дані свідчать про те, що у пацієнтів із МАРС рівень АТ упродовж доби та його варіабельність є важливими діагностичними ознаками захворювання. Більше того, наявність підвищеної ДВ АТ у більшості дітей із ДСТС може бути непрямою ознакою ЕД, проявом дезадаптації ССС та маркером прогресування патологічних змін та клінічної картини захворювання.

Аналіз основних показників серцевої діяльності за даними ЕхоКГ та доплер- ЕхоКГ показав їх варіабельність у дітей із ДСТС в залежності як від виду МАРС, так і від ступеня вираженості морфологічних змін (ступінь пролабування чи міксоматозної дегенерації клапанів, наявність трансклапанної регургітації і т.д.) всередині кожної із груп. Така залежність стосувалося і морфометричних параметрів, і показників функціональної спроможності міокарда. Так, зростання показників кінцевого систолічного та діастолічного індексів (КСІ, КДІ) (р_N<0,02), тенденція до збільшення ударного індекса (УІ) у пацієнтів із ПМК, МДМК, ДКА та АМШП свідчило про початкову гіперфункцію міокарда лівих камер та їх об’ємне перевантаження. Морфологічною компенсацією такої гіперфункції у дітей із ПМК та МДМК є тенденція до зростання діаметра лівого передсердя (ЛП) (р_N<0,02) та товщини міжшлуночкової перетинки (МШП). Навпаки, зменшення товщини МШП у пацієнтів із АМШП вказує на неповноцінність сполучнотканинної основи міокарда, притаманної МАРС. При цьому, тенденція до зниження показників фракції фигнання (ФВ) у обстежених із ПМК, МДМК та АМШП (р_N>0,05-<0,05) свідчить про ініціацію систолічної дисфункції, що детермінована зниженням компенсаторних механізмів міокарда лівих камер та визначає гіпокінетичний тип гемодинаміки. В той же час, зростання показників КДІ, КСІ, УІ (р_N<0,02) на тлі тенденції до збільшення ФВ у пацієнтів із ДКА та АnaСВ вказує на наявність компенсаторної гіперфункції лівих камер та гіперкінетичного типу гемодинаміки.

У обстежених із ПМК та МДМК виявлені порушення трансмітрального кровоплину, а саме: достовірне зниження швидкості раннього діастолічного відкриття передньої стулки мітрального клапана (DE) до (212,8±4,1) мм/с та (236,2±4,2) мм/с (р_N<0,001), відповідно, і індуковане ним зростання часу зниження половини градієнта тиску трансмітрального кровоплину (РНТ) (р_N<0,001) при відносно нормальних показниках швидкості раннього діастолічного закриття передньої стулки мітрального клапана (ЕF) та зростанні діаметру ЛП. Сукупність цих змін свідчить про ініціацію діастолічної дисфункції (ДД) у таких пацієнтів. У дітей із АХЛШ зниження показника DE (р_N<0,001) і пов’язане з ним зростання показника РНТ (р_N<0,001) при збільшенні ЕF (р_N<0,001) на тлі зростання часу ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (IVRT) до (108,5±1,0) мс (р_N<0,001) також вказує на початкову ДД. Це, вочевидь, може бути детерміновано затрудненням релаксаційних можливостей лівого шлуночка (ЛШ) за наявності аномальних хорд як механічної перешкоди інтравентрикулярному кровоплину. ДД при АМШП, на нашу думку, може бути індукована спотворенням нормальної геометрії ЛШ і, як наслідок, його компресійним комплайнсом. За таких умов, наростання залишкових об’ємів (КСІ та КДІ) до рівня (29,28±0,55) мл/м² та (72,14±1,34) мл/м² (р_N<0,001), відповідно, та пов'язане з ним наростання кінцевого систолічного та кінцевого діастолічного тисків в порожнині ЛШ створює перешкоду для адекватного трансмітрального кровоплину і призводить до виникнення ДД. При ПТК зниження IVRT (р_N<0,01) при наближених до норми інших показниках може опосередковано вказувати на гіперсимпатикотонію, властиву обстеженим цієї групи. На наявність гіперсимпатикотонії у обстежених із ПТК вказує і визначене у цих пацієнтів вірогідне зростання показника ФВ до рівня (72,1±0,9)% (р_N<0,05).

Таким чином, у більшості дітей із МАРС визначається початкова дисфункція ЛШ за релаксаційним типом, зумовлена зміною нормальної геометрії та підвищеною жорсткістю його камери, у поєднанні із природженою неповноцінністю сполучнотканинного каркасу та прихованою систолічною дисфункцією. Компенсація вказаних гемодинамічних порушень досягається частково за рахунок підвищення скоротливості міокарда, частково- за допомогою механізму Франка - Старлінга при помірній дилатації порожнини лівих камер.

В ході дослідження було встановлено, що клінічні зміни при МАРС стають найбільш відчутними за умов стресу. У хворих із ДСТС під час стресорного навантаження відзначалася більш суттєва активація адренергічної ланки реакції серцевої діяльності, ніж у здорових. В більшості випадків (56,5%) превалював гіперсимпатикотонічний варіант реакції ВНС, що супроводжувався ознаками надмірного вегетативного забезпечення. Однак, частими були й прояви недостатнього вегетативного забезпечення (19,0%) та апсимпатикотонії (11,1%). Виявлено варіабельність реакції на неспецифічний стрес в залежності від виду МАРС та варіанту стрес-навантаження. При цьому, за даними комплексного стрес- тесту нозологічно найвищою виявилась толерантність до стресу у пацієнтів із ПТК. Мінімальну толерантність до стресу визначили у обстежених із МДМК та при поєднанні ПМК (МДМК) із АМШП.

В ході проведення ВЕМ-навантаження у дітей із ПМК, МДМК, АХЛШ, ПТК та АМШП спострігали суттєвий приріст на висоті тесту систолічного АТ (р_N<0,05) і його швидке і значне (яке у більшості обстежених перевищувало вихідні величини) зниження у відновному періоді (р_N<0,01). Динаміці діастолічного АТ у пацієнтів із МДМК, ІДЛА, АnaСВ та ДКА властивим було зниження (у інших групах відмічали недостатній приріст) як на навантаження, так і у відновному періоді. За таких умов, середньогемодинамічний АТ на всіх етапах навантажувального тесту у обстежених із МАРС перевищував його рівні у здорових дітей (р_N<0,05). ЧСС у переважної більшості дітей із ДСТС мала схильність до тахікардії на початку навантаження. Відмічався значно більший її приріст на 1-й та 2-ій сходинках ВЕМ-проби і тривале утримання тахікардії у відновному періоді. Більшість ЕКГ-змін, що виникли при проведенні ВЕМ-проби у дітей із МАРС (депресія сегмента ST, поява екстрасистол та зникнення порушень реполяризації, зростання амплітуди зубця Т, подовження інтервалу R-R в періоді реституції і ін.) мали чіткий дисвегетативний генез. Період відновлення основних гемодинамічних показників та індукованих навантаженням ЕКГ-змін у більшості пацієнтів із МАРС перевищував 5 хвилин. Особливо чисельною була група пацієнтів із сповільненою гемодинамічною адаптивністю серед обстежених із АМШП (83,3%), ПМК (73,1%), МДМК (83,3%) та АnaСВ (62,5%).

При виконанні стрес-ЕхоКГ пацієнтам із ПМК, МДМК та ПТК властивим був гіпердинамічний тип реакції із значним зростанням показника КДІ (р_N<0,001), зниженням показника КСІ (р_N<0,001) та, відповідно, надмірним зростанням показника ФВ (р_N<0,01) на висоті стрес-тесту. Обстеженим із АХЛШ, ДКА та АnaСВ властивим був гіподинамічний тип реакції, що супроводжувався достовірним зниженням показника КДІ (р_N<0,001), зростанням показника КСІ (р_N<0,001) та неадекватним приростом (чи навіть зниженням) ФВ (р_N<0,001). Найбільш адекватною стрес-детермінована реакція гемодинамічного забезпечення була у пацієнтів із АМШП та ІДЛА.

Таким чином, для більшості обстежених із ПТК, ПМК, МДМК та АМШП характерним був розвиток стрес-індукованого гіпердинамічного синдрому із зростанням серцевого викиду, підвищенням ЧСС, що вимагає зростання метаболічних та енергетичних затрат серцевого м’яза, а за умов частих і значних ФН- провокує зрив регуляторних механізмів та зниження працездатності пацієнтів.

В той же час, у переважної частини обстежених із ІДЛА, ДКА, АnaСВ, АХЛШ, навпаки, функціональний стан ССС в умовах ФН вказував на наявність виснаження адаптивних резервів, що проявляється вираженою загальною слабкістю, тенденцією до зниження АТ чи його неадекватного приросту, низьким рівнем працездатності навіть при виконанні незначного об’єму ФН.

Втім, провести чіткої межі щодо типових ознак перебігу кожного із варіантів МАРС не вдалося. Кожна із груп обстежених характеризувалася вираженою варіабельністю як клінічних, так і функціональних змін, причому ступінь вираженості цих змін відрізнявся всередині групи.

Виходячи із отриманих результатів, нами був проведений розподіл дітей за ступенем адаптивних змін. Ми визначили певні критерії адаптивності і до подальшого обстеження (ІІІ етап дослідження) включили лише дітей із вираженими дезадаптивними змінами.

Критеріями дезадаптивних змін у дітей із МАРС за даними проведених нами клініко- функціональних досліджень були:

- вираженість та різноманітність скарг (кардіального, церебрального та астено- вегетативного характеру), їх резистентність до загальнорежимних заходів; наявність в анамнезі дитини вегетативних кризів, ліпотімії, синкопальних станів;

- виражені зміни вегетативного гомеостазу (зниження вегетативної реактивності із переважанням парадоксального типу реагування; зниження загальної ВСР; напруження регуляторних систем організму (зростання ІН Баєвського); незадовільний рівень адаптації чи її зрив (за адаптаційним потенціалом));

- наявність психопатичного синдрому (несприятливий стан щодо самопочуття, активності та настрою; високий рівень реактивної та особистісної тривожності);

- клінічно та гемодинамічно значимі порушення ритму та провідності на ЕКГ (синдром подовженого QT, часта екстрасистолія, синдром передчасного збудження шлуночків,  пароксизмальна тахікардія);