ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГНОЙНОМ САЛЬПИНГООФОРИТЕ У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА

Краткое содержание

Об’єкт та методи дослідження. Робота виконувалася на протязі 2004–2007 років на кафедрах акушерства, гінекології та перинатологии ФІПО і акушерства та гінекології № 1 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького. Для досягнення мети та вирішення поставлених задач була розроблена програма дослідження, яка містила чотири етапи.

На 1‑му етапі було обстежено 187 жінок репродуктивного віку з хронічним гнійним сальпінгоофоритом і 30 здорових жінок того ж віку. Виходячи з нашої наукової концепції, на підставі чутливості до ГК‑Р і рівня кортизолу жінки були поділені на чотири групи. В 1‑шу групу були включені 13 пацієнток зі значеннями сенситивності ГК‑Р і рівня кортизолу, які не відрізнялися від контрольної групи, 2‑гу групу склали 68 хворих з низькою сенситивністю ГК‑Р і високим рівнем кортизолу, 3‑ю — 70 жінок з високою сенситивністю ГК‑Р і низьким рівнем кортизолу, 4‑ту — 36 пацієнток зі зниженими сенситивністю ГК‑Р і вмістом кортизолу.

На 2‑му етапі всім пацієнткам з хронічним гнійним сальпінгоофоритом, згідно з наказом МОЗ України № 582 від 15.12.2003 р., на протязі трьох днів проведено традиційне консервативне лікування (ТКЛ) і оцінено його ефективність в групах залежно від сенситивності ГК‑Р і рівня кортизолу.

На 3‑му етапі жінкам зі зміненою адренореактивністю організму (2, 3 і 4‑а групи) проводилося оперативне лікування. В післяопераційному періоді ці групи пацієнток поділено на підгрупи А і Б. Пацієнткам підгруп А проводилося комплексне лікування з урахуванням сенситивності ГК‑Р і рівня кортизолу, пацієнткам підгруп Б проводилося загальноприйняте лікування відповідно до наказу МОЗ України № 582 від 15.12.2003 р.

На 4‑му етапі проведена порівняльна оцінка ефективності запропонованого лікування та традиційної терапії у пацієнток з хронічним гнійним сальпінгоофоритом. Віддалені результати ефективності запропонованих лікувально-діагностичних заходів для жінок з хронічним гнійним сальпінгоофоритом оцінено через 1–2 роки.

Всім жінкам проводили загальноклінічне дослідження. Гінекологічний статус оцінювали на підставі комплексного обстеження жінок: пальпації живота, огляду зовнішніх статевих органів, бімануального дослідження. Визначали розмір та характер розташування матки, її рухливість і болісність. Вигляд слизової оболонки піхви та шийки матки визначали за допомогою огляду в дзеркалах, у разі необхідності — кольпоскопії. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу проводилося на апаратах «Siemens SL-1» і «Aloka-SSD 500».

Зміни адренореактивності клітинних рецепторів вивчали на підставі модулюючої дії ліганда b₂‑адренорецепторів ізопропілнорадреналіну (ізадрину) на аденазинтрифосфат-індуковану агрегацію тромбоцитів. Агрегацію та дезагрегацію тромбоцитів реєстрували модифікованим методом G. Bo (1962) шляхом вимірювання оптичної щільності світлового потоку, що проходить через суспензію клітин, на спектрофотометрі СФ‑46. Хемосенситивність глюкокортикоїдних рецепторів клітин досліджували на суспензії моноцитів (Е.Ф. Баринов та співавт., 1999).

Показники синдрому системної запальної реакції, клітинної ланки імунітету та ейкозаноїдів визначали у жінок під час надходження до стаціонару (до лікування), після ТКЛ і перед випискою зі стаціонару. В якості критеріїв синдрому системної запальної реакції досліджували наступні показники: гіпертермія; тахікардія; лейкоцитоз; лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ); продукція кортизолу в плазмі крові, яку визначали за допомогою імуноферментних наборів «Immunotech» (Чехія); рівень інтерлейкіну‑4 (ІЛ‑4) в плазмі крові, який досліджували за допомогою імуноферментних наборів «Amersham Pharmacia Biotech» (Англія), інтенсивність фарбування продукту ферментативної реакції кількісно оцінювали на ридері «PR2100 Sanofi Diagnostic Pasteur» (Франція). Оцінювали відносний вміст Т‑хелперів (CD₄₊) і Т-супресорів (СD₈₊) за допомогою комерційних наборів моноклональних антитіл фірми ORTHO Diagnostics systems (США). Вміст метаболітів арахідонової кислоти в плазмі крові визначали за рівнем ейкозаноїдів: простагландину Е₂ (ПГЕ₂) і лейкотрієну В₄ (ЛТВ₄). Після екстракції ейкозаноїдів на мікроколонах «Amprep-C8» (Англія) їх рівень в плазмі визначали радіоімунологічним методом з використанням стандартних комерційних наборів реактивів «Amerscham Farmacia Biotech UK Limited» (Англія) і кількісно оцінювали на ридері «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur» (Франція).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на персональному комп’ютері Pentium 4 за допомогою пакету прикладних програм Microsoft Excel for Windows XP із використанням основних статистичних методів. Достовірність розходжень середніх значень визначалися за допомогою обчислення критерію Стю’дента, точне обчислення значимості різниць часток (відсотків) здійснювали за методом ц‑кутового перетворення Фішера.

Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено, що у пацієнток з хронічним гнійним сальпінгоофоритом спостерігається чотири типи адренореактивності організму, на підставі чого жінки були поділені на групи. Найменшою була кількість хворих — 13 осіб (1‑а група), що склало 7,0 %, у яких сенситивність ГК‑Р і продукція кортизолу відповідали таким у здорових жінок (контрольна група). Відповідно у абсолютної більшості хворих — 174 (93,0 %) зареєстровано порушення адренореактивності організму, що супроводжувалося у 68 (36,4 %) — зниженою сенситивністю ГК‑Р і підвищеним рівнем кортизолу (2‑а група); у 70 (37,4 %) — підвищеною сенситивністю ГК‑Р і зниженим вмістом кортизолу (3‑я група); у 36 (19,3 %) — зниженими сенситивністю ГК‑Р і рівнем кортизолу (4‑а група).

Виходячи з даних анамнезу, всі групи хворих відрізнялися специфічними особливостями перебігу хронічного гнійного сальпінгоофориту. У пацієнток з нормальною адренореактивністю організму (1‑а група) тривалість захворювання була меншою (2,6±0,7 років, p<0,05), ніж в групах із зміненими чутливістю до ГК‑Р і вмістом кортизолу (2‑а група — 6,1±0,7 років, 3‑я — 6,3±0,8 років і 4‑а — 6,7±1,2 років). Найбільш тривалими були загострення у хворих 2‑ї (21,7±3,6 днів) і 4‑ї (17,5±2,4 днів) груп, менш тривалими (p<0,05) у жінок 3‑ї (8,8±1,3 днів) і 1‑ї (12,3±0,5 днів) груп. В той же час у пацієнток зі зниженою сенситивністю ГК‑Р і підвищеним рівнем кортизолу (2‑а група) мала місце відносно рідка частота рецидивів (2,5±0,3 раз/рік, p<0,05) у порівнянні з іншими групами (1‑а група — 5,1±0,9 раз/рік, 3‑я — 9,4±2,6 раз/рік, 4‑а — 7,6±1,1 раз/рік). Відзначено також різницю тривалості періодів ремісії в групах. Так, у жінок з нормальною адренореактивністю організму (1‑а група) вона тривала 60,4±8,6 доби (p<0,05). Найменшою вона була у жінок зі зниженою адренореактивністю організму (4‑а група — 26,7±3,7 доби) і при підвищеній сенситивності ГК‑Р і зниженому кортизолі (3‑я група — 29,5±4,0 доби), а найбільш тривалою — при зниженій сенситивності ГК‑Р і підвищеному рівні кортизолу (2‑а група — 124,3±17,4 днів, p<0,05).

У обстежених пацієнток відзначено типові клінічні ознаки загострення гнійного хронічного запального процесу в придатках матки, такі як: збільшення їхніх розмірів, больовий синдром, болісність під час бімануального дослідження, подразнення та свербіж в ділянці піхви. Виявлялися характерні ознаки інтоксикаційного синдрому — слабкість і головний біль. Мали місце дифузні міалгії, менометрорагії та гнійні виділення з піхви. Під час УЗД у всіх (100 %) пацієнток відзначено збільшення розмірів і підвищена эхогенність придатків матки.

На час надходження до стаціонару у всіх хворих мали місце прояви синдрому системної запальної відповіді. Так, гіпертермія підтверджувала наявність в організмі жінок запальної реакції. Показники лейкоцитів і ЛІІ були вірогідно збільшені в усіх групах хворих, причому максимальні значення виявлено у пацієнток 4‑ї групи. Вміст кортизолу у пацієнток 1‑ї групи відповідав контролю, у хворих 2‑ї групи він був підвищеним в 1,4 рази, а в 3 і 4‑й групах — зниженим в 1,5 і 1,9 рази відповідно. Також виявлено вірогідну різницю значень ІЛ‑4, причому зниженими вони були в 1 і 2‑й групах, а підвищеними — в 3 і 4‑й (табл. 1).

У пацієнток зі зміненою адренореактивністю організму зареєстровано виражені імуносупресивні прояви у вигляді значущого зниження (p<0,05) вмісту CD₄ і CD₈-клітин, причому більш значне зниження останнього призвело до збільшення значень імунорегуляторного індексу (CD₄/CD₈) (p<0,05). В той же час у пацієнток з нормальними сенситивністю ГК‑Р і рівнем кортизолу (1‑а група) зміни вивчених показників були незначними (p>0,05).

Подібні зміни відзначені також при вивченні секреції ейкозаноїдів, які модулюють перебіг запально-репаративних процесів. Найменші зміни також мали місце у пацієнток 1‑ї групи, а в групах хворих зі зміненою адренореактивністю організму вміст ПГЕ₂ і ЛТВ₄ значно різнився з контролем (табл. 1).

За результатами дослідження проведено кореляційний аналіз між вивченими показниками. Встановлено сильну негативну кореляційну залежність між кортизолом і ІЛ‑4 (r=–0,67, p<0,05), між кортизолом і ЛТВ₄ (r=–0,79, p<0,05) та пряму між ІЛ‑4 і ЛТВ₄ (r=0,81, p<0,05), що вказує на значну роль ІЛ‑4 і ЛТВ₄ в загостренні хронічного процесу і свідчить про участь різних механізмів у хронічному патологічному процесі та, отже, повинно враховуватися під час вибору лікувальних заходів.

З моменту надходження до стаціонару всім пацієнткам на протязі 3‑х днів проводилося попереднє ТКЛ, що містило антибактеріальну терапію із використанням антибіотиків широкого спектру дії в поєднанні з метронідазолом, дезінтоксикаційну терапію, анальгетики, седативні, антигістамінні та вітамінні препарати, симптоматичні засоби.

Найбільшу ефективність терапії спостерігали у хворих 1‑ї групи, у яких після лікування в основному зберігався локальний больовий синдром (46,2 %), тоді як інші прояви захворювання мали місце у 1–2 (7,7–15,4 %) пацієнток, в той час як у пацієнток зі зміненою реактивністю організму клінічного поліпшення практично не зафіксовано.

Під час аналізу показників системної запальної реакції відзначено, що проведене ТКЛ сприяло поліпшенню показників до контрольних значень у жінок з нормальною адренореактивністю організму — 1‑а група, що стало підставою для його продовження. В інших групах — зі зміненою сенситивністю ГК‑Р і вмістом кортизолу, незважаючи на позитивні зміни деяких показників, вони значно різнилися із контролем (табл. 1).

Показники клітинного імунітету, а саме CD₄, CD₈ і їх співвідношення, змінені до лікування у пацієнток з порушеною адренореактивністю організму, після консервативного лікування досягли контрольних значень (p>0,05).

Встановлено, що показники ейкозаноїдів, змінені в різному ступені у всіх пацієнток з хронічним гнійним сальпінгоофоритом, під впливом ТКЛ нормалізувалися тільки у жінок 1‑ї групи, а в інших групах ТКЛ значущого впливу не виявило (табл. 1).

Таким чином, за динамікою клініко-лабораторних показників, у пацієнток з нормальною адренореактивністю організму (1‑а група), які склали 7,0 % від загального числа хворих з хронічним гнійним сальпінгоофоритом, попереднє ТКЛ виявилося ефективним, що стало підставою для його продовження та відмови від хірургічного втручання у жінок даної групи. По закінченню лікування при гінекологічному обстеженні та контрольному УЗД патологічні зміни в статевих органах жінок даної групи були відсутні. Відзначено значне поліпшення, як клінічного, так і загального стану цих жінок (рис. 1).

В той же час у хворих з хронічним гнійним сальпінгоофоритом і зміненою адренореактивністю організму (2, 3 і 4‑а групи) після ТКЛ зберігалася як наявність клінічних симптомів захворювання та ознак синдрому системної запальної відповіді, так і зміна лабораторних показників, що в поєднанні з гнійними пухлиновидними утвореннями в малому тазу стало абсолютними показаннями до оперативного втручання (рис. 1).

При оперативному втручанні починали виконувати операцію лапароскопічним доступом, але більш ніж половині пацієнток 109 (62,6 %) у зв’язку із необхідністю видалення матки була виконана лапаротомія (2‑а група — 42 (61,8 %) жінки; 3‑я — 37 (52,9 %) і 4‑а — 30 (83,3 %)). В тому числі більше ніж половині пацієнток зроблено надпіхвову ампутацію матки з придатками (2‑а група — 40 (58,8 %); 3‑я — 35 (50,0 %) і 4‑а група — 24 (66,7 %)), випадки екстирпації матки з придатками були в 2 і 3‑й групах — по 2 (2,9 %) випадки та значно частіше (p<0,05) в 4‑й групі — 6 (16,7 %). Таким чином, операції лапароскопічним доступом виконувалися рідше. До того ж сальпінгоектомію при зниженій адренореактивності організму (4‑а група — 6 (16,7 %)) зроблено рідше (p<0,05), ніж жінкам інших груп (2‑а група — 25 (36,8 %) випадків, 3‑я — 32 (45,7 %). Видалення гнійника із санацією черевної порожнини було по одному випадку в 2 і 3‑й групах (1,5 і 1,4 % відповідно).

Враховуючи змінену адренореактивність організму жінок в післяопераційному періоді, нами була запропонована диференційна комплексна терапія. З цією метою жінки були поділені на підгрупи. Пацієнткам підгруп А лікування призначалося з урахуванням сенситивності ГК‑Р і рівня кортизолу, пацієнткам підгруп Б проводилося загальноприйняте лікування. Так, в комплексі із звичайним лікуванням жінкам зі зниженою сенситивністю ГК‑Р і підвищеним вмістом кортизолу (2А підгрупа) у зв’язку із гіперпродукцією ПГЕ₂ призначалися тільки нестероїдні протизапальні препарати, які є інгібіторами синтезу простагландинів; при підвищеній сенситивності ГК‑Р та зниженому кортизолі (3А підгрупа) — глюкокортикоїди; при зниженій адренореактивності організму (4А підгрупа) — поєднання нестероїдних протизапальних препаратів і глюкокортикоїдів.

Оцінюючи лабораторні показники, ми відзначили, що проведення реабілітаційної терапії за запропонованою методикою в післяопераційному періоді у хворих підгруп А дозволило нормалізувати рівень кортизолу та наблизило до норми значення ЛІІ і ІЛ‑4, в той час як звичайне лікування (підгрупи Б) в меншому ступені впливало на вивчені показники (табл. 1).

Тільки в результаті проведення запропонованого лікування в післяопераційному періоді значення ПГЕ₂ і ЛТВ₄ практично досягли контрольних значень (підгрупи А), а застосування традиційної терапії (підгрупи Б) не змогло виявити такого впливу, в результаті чого показники мали різницю з контролем (табл. 1).

Проведений комплекс післяопераційного лікування показав високу ефективність вибраного нами підходу. Так, післяопераційні ускладнення у жінок, які отримували лікування за запропонованою методикою, відзначено в 2‑х випадках (2,3 %) із 87 жінок підгруп А, що було в 7,5 рази рідше (p<0,05), ніж при традиційних лікувально-профілактичних заходах (підгрупи Б) — 15 (17,2 %) із 87 осіб підгруп Б. Необхідно також вказати, що найбільш часто післяопераційні ускладнення були зареєстровані у жінок зі зниженою адренореактивністю організму (4Б підгрупа — 9 (50,0 %), 4А підгрупа — 2 (11,1 %)) і у пацієнток з підвищеною сенситивністю ГК‑Р і зниженим вмістом кортизолу, яких було проліковано за традиційною схемою (3Б підгрупа — 5 (14,3 %)). В той же час у жінок зі зниженою сенситивністю ГК‑Р і підвищеною продукцією кортизолу (2А підгрупа) і з підвищеною сенситивністю ГК‑Р і зниженим рівнем кортизолу (3А підгрупа) лікування яких проводилося на підставі розробленого диференційного підходу післяопераційних ускладнень не було в жодному випадку (табл. 2). Відповідно в підгрупах різнилася і тривалість перебування на ліжку, яка у жінок, пролікованих за запропонованою методикою (підгрупи А — 7,9±0,8 ліжко/діб), була в 1,5 рази нижче (p<0,05), ніж при традиційному підході (підгрупи Б — 12,1±1,6 ліжко/діб).

При аналізі загального стану жінок перед випискою зі стаціонару повне видужання відзначено у всіх пацієнток (100 %) пролікованих за запропонованою методикою з урахуванням сенситивності ГК‑Р і продукції кортизолу, зокрема, з нормальною адренореактивністю організму (1‑а група). При традиційному підході повне видужання було зафіксовано у 70 (80,5 %) з 87 пацієнток, а 17 (19,5 %) — виписано з поліпшенням стану (2Б підгрупа — 3 (8,8 %); 3Б підгрупа — 6 (17,1 %); 4Б підгрупа — 8 (44,4 %) (табл. 2).

На підставі проведених досліджень розроблений алгоритм ведення пацієнток з хронічним гнійним сальпінгоофоритом (рис. 2).

Оцінюючи віддалені результати серед хворих, у яких були збережені матка та придатки, ми встановили, що менструальний цикл нормалізувався у всіх жінок, відновилася працездатність, рецидиви були зареєстровані тільки у пацієнток, які отримали традиційне лікування (підгрупи Б) — 10 випадків, що склало 8,8–16,7 % в різних підгрупах (табл. 2). Відновлення репродуктивної функції відбулося практично в кожному 3‑му випадку у жінок з нормальною адренореактивністю організму, які отримали консервативне лікування (30,8 %), і які отримали запропоноване комплексне післяопераційне лікування (підгрупи А) — 10 (30,3 %) серед 33 жінок зі збереженою маткою, а при традиційному лікуванні (підгрупи Б) — в 3,2 рази рідше (p<0,05) — 3 (9,4 %) із 32 жінок.

Отримані результати свідчать про те, що розроблений науково обґрунтований диференційний підхід до комплексного лікування жінок з хронічним гнійним сальпінгоофоритом з урахуванням адренореактивності організму у порівнянні з традиційною терапією дозволив уникнути оперативного втручання в 7,0 % випадків, знизити випадки післяопераційних ускладнень в 7,5 рази, тривалість перебування на ліжку — в 1,5 рази. У випадках збереження матки та придатків при запропонованому підході вдалося уникнути рецидивів захворювання та відновити фертильність в 3,2 рази частіше, що свідчило про високу ефективність запропонованого алгоритму лікування та сприяло поліпшенню здоров’я і якості життя жінок як в медичному, так і в соціальному аспектах.

Проведені дослідження дозволили зробити наступні висновки.

Висновки

В дисертаційній роботі наведене нове рішення актуального завдання сучасної гінекології — обґрунтування та розробка диференційного підходу до лікування хронічних гнійних запальних захворювань геніталій у жінок фертильного віку з урахуванням адренореактивності організму, особливостей ендокринного, ейкозаноїдного та імунного статусів, що дозволяє підвищити ефективність лікування хворих.

1.      Встановлено чотири типи адренореактивності організму у жінок з хронічним гнійним сальпінгоофоритом, що характеризуються в 7,0 % випадків нормальними сенситивністю ГК‑Р і вмістом кортизолу; в 36,4 % — зниженою сенситивністю ГК‑Р і підвищеним рівнем кортизолу; в 37,4 % — підвищеною сенситивністю ГК‑Р і зниженим вмістом кортизолу; в 19,3 % — зниженими сенситивністю ГК‑Р і рівнем кортизолу.

2.      Відзначено специфічні особливості перебігу хронічного гнійного сальпінгоофориту залежно від змін адренореактивності організму. У пацієнток з нормальними сенситивністю ГК‑Р і рівнем кортизолу тривалість захворювання була найменшою (2,6±0,7 роки), знижена сенситивність ГК‑Р і підвищений рівень кортизолу супроводжувались тривалими та рідкими (2,5±0,3 раз/рік) загостреннями на протязі (21,7±3,6 днів), підвищена сенситивність і знижений рівень кортизолу — нетривалими (8,8±1,3 днів) і частими (9,4±7,6 раз/рік) рецидивами, знижені сенситивність ГК‑Р і рівень кортизолу — найменшою тривалістю ремісії (26,7±3,7 днів).

3.      У пацієнток з хронічним гнійним сальпінгоофоритом зниження сенситивності ГК‑Р і підвищення рівня кортизолу супроводжувалося падінням рівня ІЛ‑4 в 3,2 рази (p<0,05) і підвищенням вмісту ПГЕ₂ більше ніж у 8 разів. Підвищення чутливості ГК‑Р і зниження рівня кортизолу характеризувалося збільшенням вмісту ІЛ‑4 в 3,2 рази, ПГЕ₂ — в 1,6 рази і ЛТВ₄ — в 28 разів; зменшення сенситивності ГК‑Р і рівня кортизолу — зростанням ІЛ‑4 в 4,8 рази, ПГЕ₂ — в 1,8 рази і ЛТВ₄ — в 20 разів, що є несприятливою прогностичною ознакою перебігу запального процесу геніталій.

4.      Встановлено, що традиційне комплексне лікування, яке проведено в якості передопераційної підготовки, у пацієнток з нормальною сенситивністю ГК‑Р супроводжувалося відновленням лабораторних показників до контрольних значень, що стало підставою для продовження консервативної терапії та відмови від хірургічного втручання. Відсутність значущого клінічного ефекту, збереження ознак синдрому системної запальної реакції, значущого дисбалансу в продукції ПГЕ₂ і ЛТВ₄ у пацієнток із зміненою сенситивністю ГК‑Р, свідчило про підтримання хронічного запалення в стадії загострення, що припускало подальше хірургічне лікування та індивідуальну медикаментозну корекцію в післяопераційному періоді.

5.      Диференційне застосування глюкокортикоїдів і нестероїдних протизапальних препаратів в післяопераційному періоді у хворих з хронічним гнійним сальпінгоофоритом з урахуванням адренореактивності організму супроводжувалося достовірним зниженням ЛІІ, нормалізацією рівнів кортизолу, ІЛ‑4 та ейкозаноїдів.

6.      Впровадження запропонованої індивідуальної комплексної терапії з урахуванням адренореактивності організму у жінок з хронічним гнійним сальпінгоофоритом і зміненими сенситивністю ГК‑Р і рівнем кортизолу дозволило знизити частоту післяопераційних ускладнень в 7,5 рази, скоротити термін госпіталізації в 1,5 рази, досягти повного видужання жінок і уникнути рецидивів захворювання.