КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ І ДОНАТОРІВ ОКСИДУ АЗОТУ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ЗІ ЗМІНАМИ МОЗКОВОГО І ПЕРИФЕРІЙНОГО КРОВОПЛИНУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ЮСИПЧУК Уляна Василівна

УДК 616-07+616-092+612.824+616.12.008.331.+615.22

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ
ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ І ДОНАТОРІВ ОКСИДУ АЗОТУ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ЗІ ЗМІНАМИ МОЗКОВОГО І ПЕРИФЕРІЙНОГО КРОВОПЛИНУ

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

14.01.11 - кардіологія

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
ВАКАЛЮК ІГОР ПЕТРОВИЧ

Івано-Франківськ 2008

ЗМІСТ
Стор.
ВСТУП....................................................................................................................... 4
РОЗДІЛ І. Сучасні погляди на патогенезу, клінічний перебіг та
лікування артеріальної гіпертензії (огляд літератури)....................... 10
1.1. Місце артеріальної гіпертензії в структурі серцево-судинної
патології................................................................................................ 10
1.2. Сучасні патогенетичні механізми розвитку
і корекції артеріальної гіпертензії................................ 13
1.3. Лізиноприл серед стандартів антигіпертензивного лікування,
відомі механізми дії........................................................................... 23
1.4. Глутаргін, перспективні шляхи антигіпертензивного
лікування ............................................................................................ 29
РОЗДІЛ ІІ. ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ................................................ 36
2.1. Об’єкт дослідження.......................................................................... 36
2.2. Методи дослідження......................................................................... 39
РОЗДІЛ ІІІ. Клініко-функціональна характеристика артеріальної гіпертензії,
поєднаної зі змінами мозкового й периферійного кровоплину....... 44
РОЗДІЛ IV. Оптимізація антигіпертензивної та органопротекторної дії
шляхом застосування глутаргіну........................................................ 62
РОЗДІЛ V. Антигіпертензивна ефективність поєднаного застосування
лізиноприлу та глутаргіну у хворих на артеріальну гіпертензію. 83
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ........................ 105
ВИСНОВКИ............................................................................................................. 124
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ............................................................................. 126
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ ........................................................ 127
ДОДАТКИ................................................................................................................. 155

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ артеріальна гіпертензія
АПФ ангіотензинперетворюючий фермент
АТ артеріальний тиск
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
Длп діаметр лівого передсердя
ДМАТ добовий моніторинг артеріального тиску
Ехо КС ехокардіоскопія
ЗХС загальний холестерин
іАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
КДР кінцевий діастолічний розмір
КСР кінцевий систолічний розмір
ЛШ лівий шлуночок
ММЛШ маса міокарда лівого шлуночка
САТ систолічний артеріальний тиск
ССН стабільна стенокардія напруги
ТГ триацилгліцериди
ТЗСЛШ товщина задньої стінки лівого шлуночка
ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки
ФВ фракція викиду
ХС ЛПВЩ холестерин ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПНЩ холестерин ліпопротеїдів низької щільності
ЧСС частота серцевих скорочень
NO оксид азоту

ВСТУП

Актуальність дослідження. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із найпоширеніших захворювань і безсумнівним фактором ризику серцево-судинної смертності [2, 3, 4, 6, 40, 86].
У багатьох великих міжнародних дослідженнях доведено, що АГ є головною причиною різних форм порушень мозкового кровоплину як минаючого (церебральні гіпертонічні кризи, гостра гіпертонічна енцефалопатія, транзиторні ішемічні атаки), так і стійкого характеру (геморагічний та ішемічний інсульти). Крім того, їй відводиться головна роль у формуванні хронічної прогресуючої недостатності мозкового кровоплину дисциркуляторної енцефалопатії і судинної деменції [4, 33, 44, 45, 51].
Цереброваскуляні захворювання залишаються однією із найбільш актуальних медичних і соціальних проблем у світі [63, 142, 147, 161, 178].
Підвищення артеріального тиску (АТ) вважають одним із головних чинників виникнення серцево-судинних ускладнень, що пов’язують із високою частотою ішемічної хвороби серця, інсульту та ураження периферійних судин. Проте патофізіологічні фактори, які ведуть до підвищення АТ, на даний час недостатньо вивчені [ 13,18, 48, 122].
Підвищення діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на 10 мм рт. ст. протягом 10 років супроводжується збільшенням частоти інсульту на 56%, а інфаркту міокарду на 37%. Зниження систолічного артеріального тиску (САТ) на 10 мм рт.ст. та діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на 5 мм рт.ст. сприяє зменшенню частоти мозкових ускладнень АГ на 38%. Хворі з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину є групою з високим кардіоваскулярним ризиком [22, 69, 168].
Як відомо, систематична антигіпертензивна терапія знижує частоту первинних інсультів на 20-50% [ 67, 137, 138, 151].
Сучасне антигіпертензивне лікування спрямоване не лише на зниження АТ, а й на активну органопротекторну дію, у тому числі на стримування процесів ремоделювання стінки мозкових і периферійних судин. У механізмі ремоделювання важлива роль належить дисфункції ендотелію, яка визначає важкість перебігу АГ та є маркером прогнозу при серцево-судинних захво­рюваннях, що потребує пошуку нових патогенетичних підходів до її корекції [9, 10, 11, 15, 37, 38].
Механізм дисфукції ендотелію пов’язаний із порушенням синтезу оксиду азоту (NO). Розробку перспективних підходів до лікування і попередження АГ пов’язують із нормалізацією функції ендотелію шляхом корекції синтезу оксиду азоту [29, 50, 52, 89, 91, 92, 93, 94, 206].
У процесі синтезу оксиду азоту важлива роль надається L-аргініну, який може суттєво покращувати стан пацієнтів із ураженнями мозкових і периферійних судин [82, 83, 85, 97, 98, 100, 189, 229].
У даний час поєднання підбору ефективних доз стандартної терапії і лікарських засобів, які здатні підвищувати фармакологічні властивості антигіпертензивних препаратів, є важливою ланкою лікувальних заходів у хворих на АГ [7, 26, 27].
Лікарський засіб глутаргін, який відомий як гепатопротектор, окрім широкого спектру лікувальних та інших впливів, є донатором оксиду азоту (складається з солей двох амінокислот L-аргініну і L-глутамату) і може патогенетично забезпечити корекцію чинників ураження судинного русла [11, 25, 28].
Виходячи з цього, розробка патогенетичного обґрунтування підходу до застосування глутаргіну може бути одним із шляхів підвищення ефективності лікування хворих на АГ, особливо в осіб із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину [11, 26, 27, 28].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер­таційна робота виконана згідно із планом наукових робіт Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи на тему: „Стандарти лікування ішемічної роботи серця, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати” (№ держреєстрації 0104U 000398). Дане дослідження виконано в рамках господарсько-договірної теми „Відкрите дослідження з підтвердженням ефективності і переносимості препарату глутаргін у хворих на ессенціальну і симптоматичну артеріальну гіпертензію” згідно з договором та дизайн-дослідженням з фармацевтичною компанією „Здоров’я”.
Мета роботи. Підвищення ефективності антигіпертензивної терапії зі застосуванням лізиноприлу і глутаргіну на основі вивчення клініко-патоге­нетичних особливостей мозкового і периферійного кровоплину у хворих на артеріальну гіпертензію.
Завдання дослідження :
1. Вивчити клініко-патогенетичні ланки формування розладів мозкового і периферійного кровоплину у хворих на АГ.
2. Проаналізувати вплив лікування із застосуванням еналаприлу, лізиноприлу та глутаргіну на клінічний перебіг АГ, стан периферійного і мозкового кровоплину, ліпідний спектр крові, ендотеліальну дисфункцію, показники добового моніторингу артеріального тиску, функціональний стан міокарду.
3. Вивчити динаміку показників артеріального тиску в процесі гострих фармакодинамічних тестів із лізиноприлом і глутаргіном.
4. Розробити і впровадити нові методичні підходи до лікування хворих на АГ із застосуванням лізиноприлу і глутаргіну.
Об’єкт дослідження - 130 хворих на АГ та 20 практично здорових осіб із використанням комплексу сучасних методів дослідження.
Предмет дослідження клініко-патогенетичні показники перебігу АГ у хворих із порушеннями периферійного і мозкового кровоплину та ефективність лікування із врахуванням дози лізиноприлу і глутаргіну.
Методи дослідження. Вивчення перебігу АГ за загальноприйнятими методами клінічного і лабораторного обстеження, в т.ч. як результату впливу застосованого лікування; враховання показників добового моніторингу арте­ріального тиску; розподіл за типами профілів артеріального тиску; стану серцевої гемодинаміки методом ехокардіографії з ураховуванням типу ремоделювання лівого шлуночка; допплерографії центральних та периферійних судин; допплерографії плечової артерії при ендотелійзалежній і ендотелій­незалежній вазодилятації; фенотипування ліпопротеїдів; визначення стану агрегації тромбоцитів; визначення рівня в плазмі крові нітратів і нітритів.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше описані клініко-патогенетичні особливості ремоделювання судинного русла у хворих на АГ зі змінами мозкового і периферійного кровоплину при застосуванні лізиноприлу в поєднанні з глутаргіном.
Доведено, що застосування лізиноприлу і глутаргіну сприятиме оптимізації периферійного і мозкового кровоплину у хворих на АГ, зменшуючи при цьому ризик розвитку ускладнень АГ.
Уперше в поєднанні з антигіпертензивними препаратами першої лінії був застосований глутаргін; вивчено його вплив на процеси ремоделювання судинної стінки і проаналізовано ефективність антигіпертензивної терапії у хворих на АГ.
Доведено, що застосування глутаргіну у хворих на АГ сприяє корекції гіперліпідемії та проявів гіперагрегаційного синдрому.
Визначено рівень нітритів і нітратів у хворих на АГ і доведено доцільність використання комбінації лізиноприлу і глутаргіну для корекції дисфункції ендотелію у даних хворих.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано і впроваджено алгоритм оцінки змін мозкового і периферійного кровоплину у хворих на АГ.
Визначені нові лікувальні ефекти глутаргіну, які ствердили доцільність і можливість удосконалення тактики ведення та підвищення ефективності лікування хворих на АГ.
Встановлені оптимальні дози інгібітора АПФ лізиноприлу та його поєднання з глутаргіном у хворих на артеріальну гіпертензію 10 мг лізиноприлу двічі на добу в поєднанні з глутаргіном 250 мг тричі на добу.
На підставі проведеного дослідження розроблено схему лікування хворих на АГ з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в практику роботи Київського міського шпиталю інвалідів Великої Вітчизняної війни, Львівського обласного госпіталю інвалідів війни, Тернопільської комунальної лікарні швидкої допомоги, Чернівецького та Івано-Франківського обласних кардіологічних диспансерів, центральної міської клінічної лікарні №1 м.Івано-Франківська, Снятинської, Коломийської та Косівської центральних районних лікарень. Матеріали дослідження використо­вуються при викладанні терапії на кафедрі госпітальної терапії №1 з курсом клінічної імунології Івано-Франківського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Автором самостійно проведено інформаційний пошук та аналіз літератури, сформульовані мета і завдання роботи, здійснено підбір хворих, формування їх у групи, освоєно необхідні методи клінічного, лабораторного та інструментального дослідження. Статистична обробка даних, їх науковий аналіз, оформлення дисертації виконані здобувачем самостійно. Автором сформу­льовані основні положення та висновки роботи, розроблені практичні реко­мендації, забезпечено впровадження результатів дослідження в практику. У наукових працях, що опубліковані у співавторстві, участь здобувача є визначальною і полягає у виконанні літературного пошуку, клініко-лабораторних досліджень, обробці та аналізі отриманих даних. Висновки та практичні рекомендації сформульовані разом із науковим керівником.
Апробація результатів дослідження.
Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні терапевтичних кафедр Івано-Франківського державного медичного університету.
Основні положення та результати дисертаційної роботи оприлюднені на Українській науково-практичній конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ, 2004); IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004); регіональній науково-практичній конференції Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005); курсах кардіологів Івано-Франківської області (2005-2007).
Публікації результатів дослідження. Результати дисертації опубліковані в 12 наукових роботах: 6 статей у фахових виданнях (одна одноосібна), 6 - у тезах матеріалів конференцій; оформлено 3 раціоналізаторські пропозиції.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою, викладена на 117 сторінках основного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділу описання об’єкта і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку вико­ристаних джерел (301 джерело: 169 кирилицею та 132 латиною), додатків. Дисертація містить 30 таблиць, 12 рисунків, 2 клінічних приклади.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, що дозволяє підвищити ефективність лікувальних заходів у хворих на артеріальну гіпертензію з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину шляхом застосування в комплексі стандартної терапії підібраних дозових режимів лізиноприлу і глутаргіну та використання клініко-діагнос­тич­ного та лікувального ведення таких хворих.
1. Артеріальній гіпертензії з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину властиві наступні клініко-патогенетичні закономірності: виражена клінічна симптоматика з переважанням астено-вегетативного, кардіалгічного і цефалічного синдромів, високим ризиком подальшого прогресування розладів кровоплину на фоні стійкого підвищення середньодобових рівнів артеріального тиску, ремоделювання лівого шлуночка, дисліпідемії та ендотеліальної дисфункції.
2. Наявність у хворих на артеріальну гіпертензію з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину розладів ендотелійзалежної дилатації судин, змін у синтезі оксиду азоту і, як наслідок, каскаду клініко-інструмен­тальних ознак захворювання, що потребують корекції дисфункції ендотелію на фоні оптимальної антигіпертензивної терапії.
3. Застосування у хворих на артеріальну гіпертензію зі змінами мозкового і периферійного кровоплину стандартної антигіпертензивної терапії еналаприлом у поєднанні з аргінінвмісним препаратом глутаргін дозволяє не лише отримати оптимальне зниження артеріального тиску, але й забезпечує формування його сприятливих профілів, корекцію змін ліпідного спектру та реологічних властивостей крові.
4. За даними гострих фармакодинамічних тестів глутаргін у поєднанні з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприлом, лізинопри­лом) здовжує тривалість їх гіпотензивної дії, сприяє зниженню середніх денних рівнів як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску, добової варіа­бель­ності та показників навантаження тиском.
5. Включення до лікування хворих на артеріальну гіпертензію зі змінами мозкового і периферійного кровоплину глутаргіну, за даними ультразвукового дослідження плечової артерії при реактивній гіперемії й після проби з нітрогліцерином, корегує функціональний стан ендотелію, і за рівнем у сироватці крові нітратів і нітритів, сприяє корекції синтезу оксиду азоту.
6. У хворих на артеріальну гіпертензію з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину застосування лізиноприлу в індивідуально підібраній дозі і поєднання його з глутаргіном зумовлює оптимальний антигіпертензивний ефект, володіє кардіо- і церебропротекторною дією, а також сприяє зменшенню ознак ендотеліальної дисфункції.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Оцінка клінічного стану хворих на артеріальну гіпертензію з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину повинна включати дослід­ження добових коливань та профілів артеріального тиску, ознак ремоделювання лівого шлуночка та стану ендотелійзалежної релаксації.
2. Для оптимізації ефективності антигіпертензивної терапії, посилення її органопротекторних властивостей та зменшення ризику розвитку ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію доцільно поряд із призначенням інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту лізиноприлу, в індивідуально підібра­ній оптимальній дозі, застосовувати аргінінвмісний препарат глутаргін, у добовій дозі 750 мг/добу (250 мг тричі на день) упродовж 3-6 міс.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте // Кардиология. - 2001. - № 5. -С. 26-29.
2. Амосова Е.Н. Возможности снижения цереброваскулярного риска у больных с артериальной гипертензией // Серце і судини. - 2006. - № 3. - С. 11-17.
3. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология: Монографія К.: Здоров’я, 1998. 710 с.
4. Амосова Е.Н. Новые возможности снижения кардиоваскулярного риска у больных с артериальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. 2006. - №1. С. 19-25.
5. Аратюнов Г.П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики // Клиническая фармакология. 1999. - № 2. С. 34-38.
6. Аронов Д. М. Методика оценки качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология. 2002. - № 5. С. 92.
7. Бабаджан В.Д. Сравнительная характеристика антагонистов рецепторов к ангиотензину ІІ и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении артериальной гипертензии // Український кардіологічний журнал. 2000.- № 5. С.34-40.
8. Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Немцова В.Д. Ендотеліни // Український кардіологічний журнал. - 1999. - № 6. - С. 70-77.
9. Бабак О.Я, Фадеенко Г.Д., Шапошникова Ю.М. и др. Состояние функции эндотелия при гипертонической болезни в сочетании с ишемической болезнью сердца // Серце і судини. 2006. - № 3. С. 54.
10. Бабак О.Я. Стан функції ендотелію при гіпертонічній хворобі в поєднанні з ішемічною хворобою серця // Серце і судини. 2006. - № 3.С. 50-54.
11. Бабак О.Я., Фролов В.М., Харченко Н.В. Глутаргин фармакологическое действие и клиническое применение: Монография. Харков-Луганск: Элтон-2, 2005. 456 с.
12. Багмет М.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и при патологии // Кардиология. - 2002. - № 3. - С. 83-85.
13. Барбараш О.Л., Шибанова Н.А., Ровда М.В. и др. Оксид азота в формировании тревожных расстройств у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 2004. - № 4. С. 71-75.
14. Баркаган З. С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии: Монография Москва : Ньюдиамед, 2000. 65 с.
15. Белова Л.А. Биохимия процесса воспаления и поражения сосуда // Биохимия. 1997. - № 62. С. 659-668.
16. Бобров В. А., Зайцева В.И., Пелех Н.В. Изменения углеводного обмена и синдром инсулинорезистентности у больних с ессенциальной гипертензией // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 3. С. 19-23.
17. Бобров В.О., Стадник Л.А., Крижанівський В.О. Ехокардіографія: Навчальний посібник. - К.: Здоров’я, 1997. 152 с.
18. Бова А.А., Трисветов Е.Л. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии // Кардиология. 2001. - № 7. С. 57-58.
19. Богачев Р.С., И.Б. Базина И.Б., Долгинцева С.А.// Эффективность и безопасность применения лизиноприла в лечении больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2002. - № 6. С. 55-58.
20. Братусь В. В., Талаева Т.В. Воспаление и проатерогенные нарушения обмена липопротеинов: взаимосвязь и причинно-наследственная зависимость // Клиническая фармaкология и терапия. - 2002. - № 1. С. 13-21.
21. Братусь В.В., Лутай М.И., Талаева Т.В. и др. Актуальные аспекты патогенеза атеросклероза: холестерин, триглицериды, модифицированные липопротеиды // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 2. С. 5-13.
22. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. 2002. - № 2. С. 202-205.
23. Вакалюк І.П., Звонар П.П., Стасюк Л.Б. та ін. Особливості клінічного перебігу інфаркту міокарда з супутньою артеріальною гіпертензією // Галицький лікарський вісник . 2000. Том 7, № 2. C. 23-26.
24. Вакалюк І.П., Юсипчук У.В. Реалізація клініко-фармакодинамічних властивостей ліприлу через корекцію змін периферійної та центральної гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію // Буковинський медичний вісник. 2004. Т.8, № 3-4. С. 10-14.
25. Вакалюк І.П., Юсипчук У.В. Вплив глутаргіну на корекцію порушень згортальної системи крові та ліпідного обміну у хворих на артеріальну гіпертензію // Таврический медико-биологический вестник. 2004. - №2. С. 34-36.
26. Вакалюк І.П., Юсипчук У.В. Вплив глутаргіну на стан центральної та периферійної гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію // Галицький лікарський вісник. 2004. - № 4.-С. 12-14.
27. Вакалюк І.П., Юсипчук У.В. Дисфункція ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію та оптимізація ефекту інгібіторів ангіотензинперетво­рюючого ферменту застосуванням глутаргіну // Галицький лікарський вісник. 2006. - № 2.- С. 10-12.
28. Вакалюк І.П., Юсипчук У.В. Патогенетичні передумови застосування глутаргіну у хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця // Архів клінічної медицини. 2003. - № 2. С. 52-55.
29. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. 1998. - № 7. - С. 924-938.
30. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. РАМН. 2000. - №4. С. 3-5.
31. Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности АПФ // Кардиология. 1996. - №11. С. 71-79.
32. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Демидова А.Л. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология // Український кардіологічний журнал. - 2006.- № 1.- С. 101-106.
33. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Максимова М.Ю. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему // Кардиология. 2004. - № 3. С 4-8.
34. Визир В.А. Взаимосвязь содержания эндотелина-1 в плазме крови с процессами ремоделирования сердца и артерий у больных с артериальной гипертензией // Український терапевтичний журнал. - 2003. - № 6. - С. 25-31.
35. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности // Український медичний часопис. - 2003. Т. 35, № 3. - С. 5-16.
36. Гиляревский С.Р. Разрыв между доказанным и недоказанным в медицине: решенные и нерешенные проблемы течения хронической сердечной недостаточности // Международный журнал медицинской практики - 2000. - № 4. С. 18-40.
37. Гозмаков О.А Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты (обзор) // Кардиология. - 2001. - № 2. - С. 50-58.
38. Гозмаков О.А. Система зндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий // Кардиология. - 2000. - № 1. - С. 32-39.
39. Гомазков О.А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: моле­кулярные и функциональные аспекты // Кардиология. - 1997. - № 11.С. 58-62.
40. Горбась І.М., Смирнова І.П., Грицай Н.М. і ін. Епідеміологічні аспекти артеріальної гіпертензії в сільській популяції України // Український кардіологічний журнал. 2006. - №2. С. 9-12.
41. Горбунов В. М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертензии // Кардиология. - 1995. - № 6. С. 64-68.
42. Госпітальна терапія: підруч для студ. вищ. мед. навч. закл. / [Середюк Н.М., Нейко Є.М., Вакалюк І.П. та ін.; за ред. Є.М. Нейка. К.: Здоров’я, 2003. 1176 с.
43. Груздева Г.В., Сидоренко Б.Л., Седов В.П. Применение квинаприла в остром периоде инфаркта миокарда // Кардиология. 2001. - № 1. С. 25-29.
44. Гулкевич О.В. Дисциркуляторна гіпертензивна енцефалопатія: добовий профіль артеріального тиску та особливості ремоделювання лівого шлуночка // Український кардіологічний журнал. 2005. - № 4. С. 86-90.
45. Гусев В.И. Проблема инсульта в России // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. - № 9. - С. 3-7.
46. Давидова И.В., Медведенко О.И. Антигипертензивная терапия и качество жизни пациентов с АГ // Здоров’я України. 2006. - № 20. С. 20-21.
47. Денисюк В. И. Болезни сердца и сосудов в сочетании с патологией других органов и систем: Монографія. Вінниця, 2002. 350 с.
48. Денисюк В.І., Валуєва С.В. Дисфункція ендотелію як предиктор ризику виникнення хвороб серцево-судинної системи // Серце і судини. 2006. - № 3. - С. 104-107.
49. Дзяк Г.В., Фуштай І.М., Яворський О.Г і ін. Лікуваня ліегкої та помірної артеріальної гіпертензії еналаприлом (мультицентрове дослідження таблеток ЕНАП-Н в Україні) // Медицина світу. 1997.- Т.ІІІ, ч.6. С. 317-324.
50. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Оксид азота и сердечная недоста­точ­ность // Терапевтический архив. 2005. - № 11. С. 62-68.
51. Ефимова И.Ю., Ефимова Н.Ю, С.В.Трисс и др. Изменения церебральной перфузии и конгнитивной функции у больных эссенциальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии // Кардиология. . 2006. - № 1. С. 50-54.
52. Журавлева И.А., Мелентьєва И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клиническая медицина. - 1997. - № 4. С. 18-21.
53. Закроева А.Г., Барац С.С. Спорные вопросы эффективности медикаментозной коррекции диастолической дисфункции сердца // Терапевтический архив. 2000. - № 1. С. 74-76.
54. Затейников Д.А., Минушкина Л.О, О.Ю. Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. - 2000. - № 6. - C. 14-17.
55. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н и др. Состояние эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью , оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. - №7. С.5-41.
56. Калюжин В.В., Соловйов М.А., Теплякова А.Т. и др. Влияние длительной терапии эналаприлом на поздние постинфарктное ремоделирование и функциональное состояние левого желудочка у болных с диастолической сердечной недостаточностю // Кардиология. 2006. - № 2. С. 47-51.
57. Камышникова В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: Монография. Минск : Беларусь, 2000. 462 с.
58. Капелька В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца // Кардиология. - 2000. - № 9. С. 78-90.
59. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики // Клин. Медицина. 1999. - №12. С. 9-13.
60. Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии // Кардиология. - 2005. - № 12. С. 87-92.
61. Катеренчук І.П., М’якінькова М.І., Овчаренко Л.К. і ін. Гепато- та кардіопротекторні властивості глутаргіну у хворих із серцевою недостатністю // Здоров’я України. 2005. - № 4. - С. 46.
62. Кириченко Л.Л., Ярыгина М.А., Королев А.П. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на функцию эндотелия артериальных сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Кардиология. 2004. - № 10. - С. 54-58.
63. Кистенев Б.А., Минвелов Л.С. Опыт профилактики нарушений мозгового кровообращения на промышленных предприятиях // Росссийский медицинский журнал. - 1997. - № 5. С. 10-13.
64. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз: Монография. Питер.: СПб, 1995. - 304 с.
65. Климов Л. Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Монография. Питер.: СПб, 1999. 157 с.
66. Клінічна допплерівська ультрасонографія: Монографія. / Пол Л. Аллан., Пол А. Даббінс., Мирон А. Поздняк. Львів: Медицина світу, 2001.- 293 с.
67. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Комбинированная терапия в современной стратегии лечения артериальной гипертонии. Обзор данных по эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации валсартана и гидрохлортиазида // Кардиология. 2006. - № 10. С. 87-92.
68. Коваленко В. М. Харчування та хвороби системи кровообігу: профілактика і лікування: Монографія. Київ, 2004. 71 с.
69. Коваленко В.М., Сіренко Ю.М., Дорогой А.П. Реалізація Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні // Український кардіологічний журнал. 2005. - № 1. С. 9-15.
70. Коваленко В.Н., Гулая Н.М., Семикопная Т.В. и др. Нарушение функции эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. 2002. - №3. С. 5-8.
71. Коледеняк В.И., Захаров В.П. Ультразвуковая диагностика в кардиологии : Монография. - М., 1992. 170 с.
72. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Возможна ли первичная медикаментозная профилактика артериальной гипертонии? Результаты исследования TROPHY // Кардиология. 2006. - №10. С. 51-57.
73. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А.// Эндотелиальный гемостаз: система тромбомудулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. - 2000. - №8. - С. 65-72.
74. Кулешова Є. В., Костромина Н.В., Тихоненко В.М. Использование холтеровского мониторирования для подбора антиангинальной терапии // Вестник аритмологии. - 2001. - №21. С. 79-83.
75. Купновицька І.Г. Артеріальна гіпертензія та метеозалежність. Чи існує між ними зв’язок і як його подолати? // Международный неврологический журнал. 2007. - № 1. - С.29-32.
76. Купновицька І.Г. Дозування, ефективність і безпечність блокаторів ангіотензинових рецепторів першого типу в лікуванні артеріальної гіпертензії різного генезу // Галицький лікарський вісник. 2006. - №2. С.36-39.
77. Куроедов А.Ю., Николаева А.А. Состояние сосудистой реактивности, системы перекисного окисления липидов, экскреции продуктов распада окиси азота у больных с артериальной гипертензией до и после терапии эналаприлом // Кардиология. 2001. - № 5. С. 30-34.
78. Лутай М. И., Слободской В.А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца - значение и возможные пути коррекции. Часть Ш. Возможные пути коррекции дисфункции эндотелия (роль статинов и некоторых веществ) // Український кардіологічний журнал. - 2001. - № 5. С. 79-83.
79. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез // Український кардіологічний журнал. - 2004. - № 1. - С. 22-32..
80. Лутай М.И., Слободской В.А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции. Часть ІІ. Дифункция эндотелия ключевое звено патогенеза сердечно-сосудистой патологии и возможные пути ее коррекции (роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) // Український кардіологічний журнал. 2001. - № 4. С. 91-92.
81. Лутай М.И., Слободской В.А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции. Часть ІІІ // Український кардіологічний журнал. - 2001. - № 5. - С. 88-94.
82. Лутай М.І., Слободской В.А. Вплив кораргіну на функцію ендотелію у пацієнтів з ІХС // Український кардіологічний журнал. 2005. - № 5. С. 39-42.
83. Лямина Н.П., Сенгихин В.И., Подкидышев Д.А. и др. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее корреции // Кардиология. 2001. № 9. С. 17-21.
84. Маеда Х., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. - № 63. С. 1007-1028.
85. Мазур Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь. сердца // Терапевтический архив. - 2003. - № 3. - С. 84-86.
86. Мазур Н.А. Профилактика сердечно-сосудистых осложне­ний у больных артериальной гипертонией: Монография М., Медпрактика, 2003.-136 с.
87. Маколкин В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Кардиология. - 2006. - № 2. - С. 83-85.
88. Мала Л. Т., Рудик Ю.С. Інфекційні аспекти дисфункції ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця // Журнал АМН України. - 2002. - №1. С. 43-45.
89. Малишев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота : роль оксида азота в регуляции основних систем организма // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - № 7. С. 49-55.
90. Малышев И. Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. - 1998. С. 992-1000.
91. Манухина Е.Б, Смирин Б.В., Малышев И.Ю. и др. Депонирование оксида азота в сердечно-сосудистой системе // Известия РАН. Серия биохим. 2002. - №3. - С. 23-26.
92. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии // Кардиология. 2002.- № 11. - С. 73-81.
93. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Смирин Б.В.и др. Продукция и депонирование оксид азота при адаптации к гипоксии // Известия РАН. Серия биол. 1999. - № 2. С. 211-215.
94. Манухина Е.Б., Покидышев Д.А., Маланюк Е.Б. и др. Защитный эффект окиси азота при тепловом шоке // Известия РАН. Серия биол. 1997. - № 1. С. 54-58.
95. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности на рубеже веков. Становятся ли положения доказательной медицины доказательствами для практикующих врачей? // Кардиология. - 2000. - № 12. - С. 4-11.
96. Мареев В.Ю. Роль снижения уровня холестерина в улучшении прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда // Русский медицинский журнал. 1999. - № 15. - С. 23.
97. Марков Х. М., Надирашвили С.А. О регуляции деятельности сердца системой L-аргинин оксид азота // Пат.физиол. 2003. - № 4. С.9-12.
98. Марков Х.М. L-аргинин оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов // Кардиология. 2005. - №6. С. 87-95.
99. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. - №12. С. 62-72.
100. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин оксид азота / Х.М. Марков // Пат. физиолог. 1996. - №1. С.34-39.
101. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиол. науки 2001. - № 3. С. 49-65.
102. Марков Х.М. Простаноиды и атеросклероз // Патологическая физиология. 2004.- № 1. С.2-8.
103. Марцевич С.Ю., Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл: особенности применения в кардиологии с учетом данных доказательных исследований // Российский кардиологическмй журнал 2004. - № 3. С.55-57.
104. Матова Е.А. Артериальная гипертензия и сердечная недостаточность // Здоров’я України. 2006. -№ 20. С. 25-27.
105. Матяш В. И. Киевский НИИ эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского. Отчет о ІІ фазе клинических испытаний иньекционного раствора и таблеток препарата глутаргин: Монография. - К., 1999. 23 с.
106. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эидотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром // Российский кардиологический журнал. 2001.- № 2.-С.111.
107. Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., Голиков Б.М. и др. Влияние лизиноприла на агрегационную функцию тромбоцитов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Кардиология. 2004. - № 10. С. 57-59.
108. Меркулова Ю.В., Белостоцкая Л.И., Вертяева О.Н.и др. Глутамат аргинина при остром токсическом гепатите // Провизор. 1997. - № 5. С. 18-19.
109. Меркулова Ю.В., Чайка Л.А. Влияние глутамата аргинина на функциональное состояние печени при хроническом токсическом гепатите // Фармаком. 1998. - № 5. - С. 34-39.
110. Метелица В.И., Островская Т.П., Дуда С.Г. и др. Длительная монотерапия препаратами из четырех основных групп антигипертензивных средств у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Многоцентровое исследование „Каптоприл и качество жизни” // Терапевтический архив. - 1995. - Т 67, № 6. - С. 15-20.
111. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией // Кардиология. 2002. - №3 . С.30-34.
112. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии // Кардиология. - 2000. - № 3. - С. 68-74.
113. Мордовин В.Ф., Рипп Т.М, Соколов С.Е и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность энапаприла у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология.-2001- № 6. - С. 31-33.
114. Морман Д. , Хеллер Л. Физиология сердечно-сосудистой системы: Монография Санкт-Петербург: Питер, 2000. 250 с.
115. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Р.Метаболические и сосудистые эффекты антигиперзензивной терапии: Монография. - Москва: Универсум Паб-лишинг, 2005. - 104 с.
116. Нейко Є. М., Боцюрко В.І. Внутрішні хвороби: Навч. посіб. Коломия, 1997. 540 с.
117. Никитин H.П., Аляви А.Л. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка при хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1998. - № 3. С. 56-60.
118. Никитин Н.П., Аляви А.Л., Голоскакова В.Ю. и др. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, и его прогностическое значение // Кардиология. 1999. - № С. 54—59.
119. Никитин Ю.П. Кардиология: краткое руководство: Монография. Новосибирск, 2001. - 160 с.
120. Оганов Р.Г., Небиридзе Д.В. Метаболические эффекты рецепторов ангиотензина ІІ // Кардиология. 2002. - №3. С. 35-40.
121. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Болезни сердца: Монография. М.: Литера, 2006. 1328 с.
122. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов: Монография. М.: Медицинская литература, 2000. Том 5. 492 с.
123. Окороков А. Н. Лечение болезней внутренних органов: А.Н. Окороков. М.: Медицинская литература, 2000. Том 3. 445 с.
124. Оринчак М.А., Кочержат О.І. Антигіпертензивна ефективність лерканидипіну у хворих з метаболічним синдромом // Галицький лікарський вісник. 2006. - № 4. С. 64-67.
125. Оринчак М.А., Нейко В.Є., Вірстюк Н.Г. Вплив тривалої антигіпертензивної терапії еналапри