ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНОГО ВЫБОРА ФАРМАКОКОРРЕКТОРОВ УЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ : ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ РАЦІОНАЛЬНОГО ВИБОРУ ФАРМАКОКОРЕКТОРІВ УЛЬЦЕРОГЕННОЇ ДІЇ ЛІКІВ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

АЛИ ХУССЕИН ДАРВИШ

УДК: 615.243: 615.065: 616-08

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНОГО ВЫБОРА ФАРМАКОКОРРЕКТОРОВ УЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

14.03.05 фармакология

Диссертация
на соискание научной степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель:
канд. фарм. наук, доцент
Куценко Т.А.

Харьков 2009

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ..

4

ВВЕДЕНИЕ

5

ГЛАВА 1.

Гастротоксичность лекарств и принципы ее фармакологической коррекции (Обзор литературы)

12

1.1.

Основные группы лекарств, обладающих гастротоксичностью, и механизм ее возникновения ..

12

1.2.

Пути коррекции гастротоксичности лекарственных средств..

27

ГЛАВА 2.

Объекты и методы исследования..

32

ГЛАВА 3.

Фармакокоррекция НПВС-индуцированных язв желудка корвитином, висмута субцитратом, актовегином, гастрофитом, маслом облепихи, фамотидином...

52

3.1.

Сравнение противоязвенного действия изучаемых препаратов при поражении желудка ацетилсалициловой кислотой...

52

3.2.

Сравнение противоязвенного действия изучаемых препаратов при поражении желудка индометацином

58

3.3.

Сравнение противоязвенного действия изучаемых препаратов при поражении желудка диклофенаком натрия..

64

ГЛАВА 4.

Фармакокоррекция ГКС-индуцированных язв желудка корвитином, висмута субцитратом, актовегином, гастрофитом, маслом облепихи, фамотидином ..

71

4.1.

Сравнение противоязвенного действия изучаемых препаратов при поражении желудка спирто-преднизолоновой смесью..

71

4.2.

Сравнение противоязвенного действия изучаемых препаратов при поражении желудка гидрокортизоном .

77

ГЛАВА 5.

Фармакокоррекция язв желудка, вызванных различными препаратами-стимуляторами желудочной секреции, корвитином, висмута субцитратом, актовегином, гастрофитом, маслом облепихи, фамотидином .. ...

84

5.1.

Сравнение противоязвенного действия изучаемых препаратов при поражении желудка резерпином ..

84

5.2.

Сравнение противоязвенного действия изучаемых препаратов при поражении желудка, вызванном перевязкой привратника.

90

ГЛАВА 6.

Сравнительное изучение влияния корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи, фамотидина на функциональную активность ЖКТ ...

96

6.1.

Сравнение действия изучаемых препаратов на секреторную функцию желудка ..

96

6.2.

Сравнение действия изучаемых препаратов на моторно-эвакуаторную функцию кишечника

98

ГЛАВА 7.

Сравнительное изучение эффективности комбинаций изучаемых препаратов при хроническом язвенном поражении желудка...

101

7.1.

Установление наиболее эффективных комбинаций изучаемых препаратов

101

7.2

Обоснование целесообразности комбинирования изучаемых препаратов в выбранных сочетаниях.

115

ГЛАВА 8. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

119

ВЫВОДЫ

158

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

161

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза
АОС антиоксидантная система
АФК активные формы кислорода
ВАК высшая аттестационная комиссия
ВГ восстановленный глутатион
ГКС - глюкокортикостероиды
ДК диеновые конъюгаты
ДПК двенадцатиперстная кишка
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
МДА малоновый диальдегид
НПВС нестероидные противовоспалительные средства
НФаУ Национальный фармацевтический университет
ОФТ осложнения фармакотерапии
ПДЛ побочное действие лекарств
ПОЛ перекисное окисление липидов
ПЯА противоязвенная активность
СОД супероксиддисмутаза
СОДПК слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки
СОЖ слизистая оболочка желудка
СРО свободно-радикальное окисление
ЦНИЛ центральная научно-исследовательская лаборатория
ЦОГ циклооксигеназа
ЯБ язвенная болезнь
ЯПЖ язвенные поражения желудка
НР Helicobacter pylori

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.
Общеизвестно, что практически все лекарственные средства, оказывая лечебное действие, могут вызывать нежелательные реакции, приводящие в ряде случаев к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу [75, 88, 234, 235].
Так, на сегодняшний день, по данным различных авторов, побочные реакции возникают у 530% больных, принимающих различные лекарственные средства. В 310% случаев побочные эффекты являются причиной обращения к врачу и госпитализации, а 34% больных нуждаются в интенсивной терапии [42].
Одно из ведущих мест в клинике осложнений, вызываемых лекарственными средствами, занимают поражения ЖКТ. Известно, что среди больных, госпитализированных по поводу лекарственной болезни, у 26,9% обнаруживается поражение ЖКТ, зачастую в виде изъязвлений различной степени. Также известно, что тяжелые осложнения лекарственной терапии составляют 2,9%, из них 18,5% приходится на желудочно-кишечные кровотечения (второе место после сердечно-сосудистой патологии) [45].
В связи с этим проблема гастротоксического, в частности, ульцерогенного, действия лекарств, признана на сегодня одной из наиболее приоритетных не только в гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом. Поэтому поиск новых и совершенствование существующих путей коррекции гастротоксичности лекарств, а также разработка адекватной тактики ее лечения является одной из актуальных задач современной медицинской науки и практики [2, 7, 19, 20, 21, 32, 42, 44, 45, 50, 53, 55, 56, 100, 107, 112, 126, 168, 192, 194, 220, 249, 250].
Учитывая вышеизложенное, многие экспериментаторы и клиницисты предлагают различные способы фармакокоррекции ульцерогенности лекарств, включающие классические и нетрадиционные препараты с противоязвенным действием [21, 52, 54, 92, 107, 123, 127, 138, 143, 151, 153, 160, 167, 173, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 214, 215, 219, 220, 229, 244, 247].
Накопленный опыт применения касается различных препаратов: традиционных и новых, природных и синтетических, отличающихся механизмом и точкой приложения действия в патогенезе язвообразования; фармакокинетическими параметрами, спектром фармакологических эффектов, профилем безопасности и даже составом (моно- и комбинированные препараты). Опыт их применения получен учеными-представителями различных научных школ, в разных странах, в эксперименте (на различных моделях язвенных поражений) и клинике [21, 52, 54, 92, 107, 123, 127, 138, 143, 151, 153, 160, 167, 173, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 214, 215, 219, 220, 229, 244, 247]. К тому же данные литературы по вопросам сравнительной эффективности препаратов в качестве гастропротекторов малочисленны и часто противоречивы [101, 113, 123, 126]. Это объясняется тем, что данные исследования были проведены в разное время года, в разных условиях, разными авторами, как в клинике, так и в эксперименте: на разных моделях с использованием различных показателей для оценки противоязвенной активности этих препаратов.
Поэтому назрела необходимость сравнительного изучения в адекватных и идентичных условиях (по единым методикам, на одинаковых моделях и видах животных, при одних режимах введения, в едином хронорежиме, с использованием одинаковых информативных показателей) эксперимента противоязвенной активности различных препаратов с последующим анализом полученных данных, что может служить основой для определения тактики рациональной фармакокоррекции ульцерогенного действия лекарств.
Связь работы с научными программами, планами, темами.
Диссертация выполнена согласно плана научно-исследовательских работ Национального фармацевтического университета по проблемам Министерства здравоохранения Украины «Фармакологічне дослідження біологічно активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування у медичній практиці» (номер государственной регистрации 0103U000478).
Цель и задачи исследования.
Целью данной работы явилось сравнительное изучение эффективности корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина при язвенных поражениях желудка, вызванных различными ульцерогенными лекарствами, и разработка рекомендаций по их рациональному выбору при лекарственных гастропатиях.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- теоретически обосновать необходимость проведения сравнительного изучения эффективности различных препаратов с доказанным противоязвенным действием при язвенных поражениях желудка, вызванных лекарственными средствами;
- изучить противоязвенную активность корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина при язвенных поражениях желудка, вызванных различными НПВС, в сравнительном аспекте;
- изучить противоязвенную активность корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина при язвенных поражениях желудка, вызванных различными ГКС, в сравнительном аспекте;
- изучить противоязвенную активность корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина при язвенных поражениях желудка, вызванных различными лекарствами-стимуляторами секреции желудочного сока, в сравнительном аспекте;
- сравнить терапевтическое действие корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина на различных моделях язвенного поражения желудка по показателям макроскопического (изменениям слизистой оболочки желудка (СОЖ) и интенсивности язвообразования) изучения;
- провести сравнительное изучение влияния корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина на функциональные показатели деятельности ЖКТ (секреторную функцию желудка и моторную функцию кишечника);
- провести сравнительное изучение противоязвенного действия комбинаций изучаемых препаратов, созданных на основании результатов изучения эффективности монотерапии ими;
- обобщить данные литературы относительно опыта применения гастропротекторов при язвенных поражениях желудка, вызванных лекарствами, и сравнить их с данными собственных исследований;
- сформулировать рекомендации по рациональному выбору фармакокорректоров при лекарственных гастропатиях.
Объектами исследования являются следующие препараты: корвитин, висмута субцитрат, актовегин, гастрофит, масло облепихи и фамотидин.
Предметом исследования является сравнение противоязвенной активности вышеуказанных препаратов.
Методы исследования. При выполнении диссертационной работы были использованы фармакологические (в т.ч. макроскопические), биохимические методы исследования и методы математической статистики.
Научная новизна полученных результатов. Впервые экспериментально проведено сравнительное исследование противоязвенной активности корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина на различных моделях лекарственного язвенного поражения желудка в адекватных и идентичных условиях эксперимента.
Впервые проведено сравнительное изучение влияния корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина на функциональные показатели ЖКТ.
Впервые экспериментально доказано, что несмотря на отличия в силе противоязвенного действия при монотерапии, все изучаемые препараты достоверно повышают результаты лечения хронического язвенного процесса при их комбинированном применении.
Установлено, что все изученные препараты обладают разным по силе противоязвенным действием и их эффективность при лекарственных язвенных поражениях желудка отличается. Определены наиболее эффективные препараты на каждой модели экспериментальной лекарственной язвы, а также препараты, способные влиять на секреторную и моторную функцию ЖКТ, и перспективные в отношении гастропротекции их комбинации. Эти результаты позволили впервые сформулировать рекомендации по рациональному выбору данных фармакокорректоров и/или их комбинаций для индивидуальной фармакотерапии лекарственных гастропатий.
Практическая значимость полученных результатов. Полученные результаты стали экспериментальным обоснованием целесообразности определения принципов рационального выбора фармакокорректоров при язвенных поражениях желудка, вызванных различными ульцерогенными лекарственными средствами. Также в ходе экспериментальных исследований усовершенствована модель гидрокортизоновой язвы желудка у крыс, что позволяет расширить номенклатуру моделей для воспроизведения гастропатий, вызванных ГКС.
По результатам данного диссертационного исследования составлены информационные письма «Критерії раціонального вибору фармакокоректорів ульцерогенної дії ліків» и «Спосіб моделювання виразкового ураження шлунку», содержание которых внедрено в учебный процесс и научно-исследовательскую деятельность кафедр фармакологии 5 медицинских вузов Украины.
Личный вклад соискателя. Вместе с научным руководителем определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы к сравнительному фармакологическому изучению противоязвенной активности корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи и фамотидина при лекарственных поражениях желудка. Соискателем лично осуществлены патентно-информационный поиск, экспериментальные исследования, статистическая обработка, анализ и систематизация полученных результатов, сформулированы выводы диссертации.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на конференциях и научных форумах различного уровня: Всеукраинском конгрессе «Сьогодення та майбутнє фармації» (г. Харьков, 2008), Всеукраинском конгрессе «Человек и лекарство Украина» (г. Киев, 2008), Всеукраинской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальні питання створення нових лікарських препаратів» (г. Харьков, 2008), VIII Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Клінічна фармація в Україні» (г. Харьков, 2008), Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Фармакогнозія ХХІ століття. Досягнення та перспективи» (г. Харьков, 2009), научных заседаниях ЦНИЛ и кафедр медико-биологического цикла НФаУ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в т.ч. 5 статей (3 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК Украины), 2 информационных письма, 6 тезисов докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу, 12 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики объектов и методов исследования, 5 глав собственных экспериментальных исследований, анализа и обобщения полученных результатов, выводов. Список литературы состоит из 141 ссылки на отечественные и 109 - на зарубежные источники литературы.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В данной диссертационной работе теоретически обоснована (обобщены данные литературы) и экспериментально подтверждена (по результатам собственных исследований) необходимость лечения лекарственных гастропатий и проведения сравнительного изучения эффективности различных фармакокорректоров ульцерогенного действия лекарств.

1. Проведено сравнительное изучение эффективности корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи, фамотидина при лекарственных язвах желудка и сформулированы рекомендации по их рациональному выбору, которые внедрены в виде информационного письма.
2. В результате сравнительного изучения противоязвенного действия корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи, фамотидина на различных моделях лекарственных поражений желудка (НПВС-, ГКС-гастропатии и поражения, вызванные усилением кислотообразования в желудке) в адекватных и идентичных условиях эксперимента показано, что все изученные препараты обладают противоязвенной активностью. Однако, в зависимости от модели их активность варьирует, что может быть объяснено разницей в механизме противоязвенного действия и спектра фармакодинамики каждого из этих препаратов.
3. При изучении эффективности корвитина, висмута субцитрата, актовегина, гастрофита, масла облепихи, фамотидина на различных моделях лекарственных язв определены препараты выбора и их взаимозаменяемость. Так, при НПВС-гастропатиях и ГКС- гастропатиях препаратом выбора является корвитин (средняя противоязвенная активность 50,45% и 58,62%, соответственно), который может быть заменен при необходимости висмута субцитратом (средняя противоязвенная активность 44,89% и 51,16%, соответственно), а при язвах, вызванных гиперсекрецией, в первую очередь следует использовать фамотидин (средняя противоязвенная активность 73,82%), а затем висмута субцитрат (средняя противоязвенная активность 60,40%). Препаратами второй очереди при НПВС-гастропатиях являются гастрофит и масло облепихи, при ГКС-гастропатиях актовегин, при повышении секреции желудка корвитин.
4. Установлено, что по суммарному показателю эффективности на всех моделях лекарственных поражений желудка наибольшую активность показали корвитин (25 баллов) и висмута субцитрат (23 балла), а наименьшую фамотидин (14 баллов).
5. При сравнении влияния фармакокорректоров на язвы, вызванные ингибиторами биосинтеза простагландинов (НПВС и ГКС) доказано, что корвитин, висмута субцитрат и гастрофит одинаково активны при НПВС- и ГКС-гастропатиях, актовегин и фамотидин лучше действуют при ГКС-гастропатиях, а масло облепихи было эффективнее при НПВС-гастропатиях.
6. При сравнении эффективности каждого препарата при той или иной группе лекарственных поражений желудка установлено, что эффективность корвитина, как и гастрофита, одинакова при НПВС-, ГКС-гастропатиях, меньшая при гастропатиях, вызванных гиперсекрецией. Висмута субцитрат проявил себя практически одинаково на всех моделях лекарственных поражений. Действие актовегина и масла облепихи было несколько более выраженным при гастропатиях, вызванных ингибиторами синтеза простагландинов, чем при гиперсекреторных нарушениях. Фамотидин же проявил себя намного эффективнее при лекарственных язвах, где ведущим патогенетическим фактором является кислотообразование, в отличие от гастропатий другой этиологии.
7. Установлено, что только корвитин умеренно влияет (уменьшает) как на моторную функцию кишечника, так и на секреторную функцию желудка; висмута субцитрат и фамотидин только уменьшают кислотность, гастрофит проявляет умеренное спазмолитическое действие, масло облепихи имеет тенденцию к слабительному эффекту, а актовегин вообще не влияет на функциональные показатели ЖКТ.
8. Установлено, что комбинированное применение исследуемых препаратов во всех случаях приводит к увеличению их противоязвенного действия. Однако, наиболее эффективными, учитывая изученные макроскопические и биохимические показатели, оказались комбинации корвитина с висмута субцитратом и корвитина с фамотидином.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В.В. Абрамченко. СПб, 2001. 400с.
2. Алексеева А.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / А.В. Алексеева, Ю.В. Муравьев // Терапевтический архив. 2000. - ­Т. 72, №5. С. 25-28.
3. Али Хижази А. Изучение лечебно-профилактического антиуль­це­рогенного действия бархатцевого и облепихового масла при нейро­генных язвенных поражениях, вызываемых иммобилизацией, шумом и вибрацией / Али Хижази А. // Врач. дело. 1998. № 1. С. 172-176.
4. Антиоксидантні засоби необхідні компоненти комплексної фармакотерапії / Н.О. Горчакова, С.А. Олійник, К.Г. Гаркава та ін. // Фітотерапія в Україні. 2000. - №1. С. 7-13.
5. Астахов А.Л. Лансопразол: оптимизация противоязвенной терапии / А.Л. Астахов // Здоров`я України. 2003. - № 11 (72). С. 33-34.
6. Астахова А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А.В. Астахова, В.К. Лепахин. 2-е изд., испр. и доп. М.: Эксмо, 2008. 256 с.
7. Астахова А.В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: руководство по фармаконадзору / А.В. Астахова, В.К. Лепахин М.: «Когито-Центр», 2004. 200 с.
8. Барчук М.А. Динаміка показників перекисного окислення ліпідів та ферментної ланки антирадикального захисту під впливом лікування пацієнтів з виразковою хворобою / М.А. Барчук, І.А. Прилепова // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №2 (8). С. 59-61.
9. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору / под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова. К.: МОРИОН, 2007. 240 с.
10. Бессчетнов В.П. Облепиха, шиповник, черноплодная рябина / В.П. Бессчетнов, Г.П. Никитина, Ю.В. Жуков. Алма-Ата: «Кайнар», 1989. С. 182-231.
11. Бєлік Г.В. Експериментальне обґрунтування використання ліпосомальної форми кверцетину при серцево-судинних захворюваннях: автореф. дис. канд. фарм. наук / Г.В. Бєлік. Х., 2006. 17с.
12. Бурбелло А.Т. Современные лекарственные средства: клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т. Бурбелло, А.В. Шабров, П.П. Денисенко. - 2-е изд. перераб. и доп. - СПб.: Издательский Дом «Нева»; М.: Издательство «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир», 2003. 978 с.
13. Бутов М.А. Об этиологии и патогенезе язвенной болезни / М.А. Бутов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №5. С. 5-9.
14. Буюклинская О.В. Превентивное действие каротинсодержащих препаратов на модели острого гастрита / О.В. Буюклинская, Л.С. Ходасевич, И.А. Крылов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. Т.64, №1. С. 53-56.
15. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и возможности альтернативной медикаментозной терапии / Ю.В. Васильев // Медицинский консилиум. 2003. - №1. С. 7-10.
16. Вахрушев Я.М. Оценка клинической эффективности сочетанного применения низкоинтенсивного лазерного излучения и актовегина при длительно рубцующихся язвах желудка и двенадцатиперстной кишки / Я.М. Вахрушев, Е.Ю. Шкатова // Терапевтический архив. 2003. - № 9. С. 86.
17. Верткин А.Л. Побочные эффекты антигеликобактерной терапии: прогностические критерии их развития и коррекция / А.Л. Верткин, А.И. Мартынов, С.В. Колобов // Российский журнал гастро-энтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - №1. С. 34-38.
18. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: метод. рек. / Н.П. Максютина, О.О. Мойбенко, О.М. Пархоменко та ін. К., 2000. 38 с.
19. Викторов А.П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются / А.П. Викторов // Український медичний часопис. 2003. - № 1. С. 79-89.
20. Викторов А.П. Проблемы применения анальгетиков-антипиретиков в соответствии с критериями их безопасности / А.П. Викторов, В.Г. Кучер, А.В. Кашуба // Укр. ревмат. журн. - 2006. - № 2 (24). С. 4-9.
21. Вікторов О.П. Профілактика та фармакотерапія гастропатій, пов`язаних із застосуванням нестероїдних протизапальних лікарських засобів / О.П. Вікторов, Н.В. Харченко, Л.І. Омельченко // Новости медицины и фармации в Украине. 2005. - № 13. C. 11-12.
22. Вітковіцька Н.О. Антиоксиданти порятують нас від старіння та хвороб / Н.О. Вітковіцька // Будьмо здорові. 2005. № 9. С. 14-15.
23. Власов В.В. Доказательная медицина и принципы методологии / В.В. Власов, Е.Н. Семернин, П.В. Мироненков // Мир медицины. 2001. - № 11-12. С. 14-19.
24. Гастро-Норм у комплексному лікуванні ерозивно-виразкових гастродуоденітів / Ю.С. Коржинський, Т.З. Марченко, Д.І. Квіт та ін. // Здоров’я України. 2002. - №2. - С. 35.
25. Гастро-норм у системі сучасних технологій лікування гастродуо-денальних захворювань / Ю.І. Решетілов, О.О. Кремзер, О.І. Токаренко та ін. // Сучасна гастроентерологія. - 2002. № 1 (7). С. 57-58.
26. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. 459с.
27. Головченко А.И. Применение коллоидного субцитрата висмута в альтернативных схемах эрадикации Helicobacter pylori / А.И. Головченко // Здоровье Украины. 2007. - № 7/1. С. 48.
28. Григорьев П.Я. Фармакология болезней органов системы пищеварения / П.Я. Григорьев // Человек и лекарство: тр. 7 Рос. Нац. конгрес. М., 2000. С. 407-421.
29. Гриневич В.Б. Секретолитическая терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с позиций клинициста: 2003 год / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - № 6. С. 16-18.
30. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2004. 239с.
31. Гриценко І.І. Вітчизняний колоїдний субцитрат вісмуту гастро-норм базисний препарат у комплексному лікуванні пептичних виразок / І.І. Гриценко, М.Б. Щербиніна // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. - 2001. - № 2 (4). - С. 27-30.
32. Гурин Н.Н. Медикаментозные язвы желудка взгляды последних лет / Н.Н. Гурин, К.В. Логунов // Терапевтический архив. 1998. - № 8. С. 84-85.
33. Давыдов В.Ф. Побочное действие и целесообразность сочетанного назначения лекарственных средств / В.Ф. Давыдов. Горький: ГМИ, 1990. 156 с.
34. Дзяк Г.В. Сучасний погляд на гастропатії, викликані нестероїдними протизапальними препаратами. Целекоксиб і стан секреторної функції шлунка / Г.В. Дзяк, Ю.М. Степанов, В.І. Гриценко // Сучасна гастроентерологія. 2003. - № 1 (11). С. 4-10.
35. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / за ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. К.: «Авіценна», 2001. 528с.
36. Дроговоз С.М. Изучение особенностей комплексного действия де-нола при экспериментальных язвах желудка / С.М. Дроговоз, Т.А. Куценко // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 4.― С. 66-70.
37. Дроговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: підручник-довідник / С.М. Дроговоз, В.В. Дроговоз Х.: СИМ, 2004. 476 с.
38. Ефимов Е.В. Современные представления об острых послеоперационных язвах пищеварительного тракта / Е.В. Ефимов, Г.А. Блувштейн, С.А. Степанов // Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии: тр. 30-й конф. гастроэнтерологов. Смоленск, 2002. С. 23-26.
39. Зайчин А.Ш. Основы общей патологии: часть 2. Основы патохимии (учебник-пособие для студентов медицинских вузов) / А.Ш. Зайчин, Л.П. Чурилов. СПб: ЭЛБИ, 2000. 688с.
40. Запесочная Г.Г. Флавоноиды как гепатопро­тек­торы и антиоксиданты / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин // Чело­век и лекарство: тез. докл. IX Рос. Нац. конгрес. М., 2002. С. 164.
41. Захарчук Т.В. Клініко-експериментальне обґрунтування використання арніки гірської у лікуванні хворих на виразкову хворобу: автореф. дис. канд. мед. наук / Т.В. Захарчук. Івано-Франківськ, 2000. 20с.
42. Зборовский А.Б. Осложнения фармакотерапии / А.Б. Зборовский, И.Н. Тюренков М.: Медицина, 2003. 544 с.
43. Звягинцева Т.Д. Патогенетические механизмы липопероксидации и антирадикальной защиты в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай, Дахер Джордж М. // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 1 (7). С. 49-51.
44. Зиганшина Л.Е. Новые подходы к прогнозированию риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовос-палительными средствами / Л.Е. Зиганшина, А.Ф. Султанова, В.Н. Хазиахметова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65, № 2. С. 49-52.
45. Змушко Е.И. Медикаментозные осложнения / Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров. СПб.: Питер, 2001. 448 с.
46. Зупанец И.А. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапии воспалительного и болевого синдрома / И.А. Зупанец, Н.П. Безуглая, Т.С. Сахарова // Новости медицины и фармации. 2005. - № 4 (164). С.20.
47. Зупанець І.А. Обгрунтування використання комбінації етанол-пред-нізолон у скринінгу гастропротекторів / І.А. Зупанець, Л.В. Яковлева, В.В. Прописнова // Клінічна фармація. 1998. - Т. 2, № 3. С. 29-33.
48. Ивашкин В.Т. Новое время новые задачи гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, С.И. Рапопорт // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - № 1. С. 10-14.
49. Ивашкин В.Т. Основные положения II Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, нужны в России? / В.Т. Ивашкин, В.А. Исаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - № 3. С. 77-85.
50. Ивашкин В.Т. Эрозивно-язвенные поражения же­луд­ка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные НПВС / В.Т. Ивашкин, А.П. Шептулин // Врач. 2001. № 3. С. 22-23.
51. Игнатко И.В. Актовегин в профилактике плацентарной недостаточности у беременных с артериальной гипертензией / И.В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. Т. 2, № 1. С. 40-44.
52. Калугіна С.М. Оцінка антиульцерогенної дії калефлону при моделюванні ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної ділянки / С.М. Калугіна // Ліки. 2001. - № 3-4. С. 88-91.
53. Каратеев А.Е. Оценка влияния глюкокортикостероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов на развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта у боль-ных с ревматическими заболеваниями / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова, Ю.В. Муравьев // Терапевтический архив. 1999. - № 2. С. 26-30.
54. Клинико-экспериментальное обоснование применения супероксид-дисмутазы в медицине: моногр. / А.В. Стефанов, Л.В. Деримедведь, И.В. Чурилова и др. Х.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2004. 288с.
55. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: в 4-х т. / под общ. ред. А.Г. Гилмана; пер. с англ. - М.: Практика, 2006. Т. 2. - 336 с.
56. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: в 4-х т. / под общ. ред. А.Г. Гилмана; пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - Т. 4. 448 с.
57. Клініко-фармакологічні властивості флавоноїду кверцетину / О.А. Вигівська, М.І. Загородний, Н.О. Горчакова, І.С. Чекман // Ліки. 2003. - № 1-2. С. 8-12.
58. Ковалев В.Б. Механизмы лечебного действия биофлавоноида квер-цетина (Обзор литературы) / В.Б. Ковалев, В.В. Ковзан, Е.Ю. Колчина // Український медичний альманах. 1999. - Т. 2, № 4. С. 176-184.
59. Кожухов С.М. Клініко-гематологічні та електрофізіологічні ефекти внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину у хворих на гострий інфаркт міокарда: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.М. Кожухов. К., 2000. 19с.
60. Компендиум 2006 лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН, 2006. 2270 с.
61. Коркушко О.В. Клиническая эффективность кваматела [фамотидина] при лечении пациентов пожилого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / О.В. Коркушко, Л.И. Коваленко // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 2 (8). - С. 12-15.
62. Косев П.А. Полный справочник лекарственных растений / П.А. Косев. М., 2004. 992 с.
63. Крылова С.Г. Сухой экстракт коры осины в экспериментальной терапии язвенной болезни желудка / С.Г. Крылова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63, № 2. С. 44-47.
64. Куценко Т.О. Вивчення противиразкової активності супероксиддис-мутази при різних режимах введення / Т.О. Куценко, С.М. Дроговоз, Н.І. Прокопишак // Вісник фармації. - 2003. № 3 (35). С. 74-76.
65. Лазарева Д.Н. Противовоспалительное и противоязвенное действие оксиметилурацила / Д.Н. Лазарева, В.А. Давыдова // Эксперимен-тальная и клиническая фармакология. 2005. Т. 68, № 4. С. 53-55.
66. Лазебник Л.Б. Практическая терапия кислотозависимых заболеваний. Первое Московское соглашение, 5 февраля 2003г. / Л.Б. Лазебник, Ю.Б. Васильев, П.Я. Григорьев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - № 4. С. 3-18.
67. Левицкий А.П. Биофлавоноиды как регуляторы физиологических функций / А.П. Левицкий // Вісник стоматології. 2001. - № 1. С. 71-76.
68. Лекарственные расте­ния в гепатологии / В.Ф. Корсун, С.М. Николаев, Е.В. Корсун и др. М.: Русский врач, 2005. 274 с.
69. Лекарственные растения и фитотерапия / В.Н. Савченко, Н.И. Яблучанский, В.Н. Хворостинка, К.М. Сокол. Х., Гриф, 2004. 272с.
70. Липкан Г.Н. Растения в медицине / Г.Н. Липкан. Вінниця: Тірас, 2006. 1130 с.
71. Липкан Г.Н. Целебные свойства растений с ягодами и ягодоподобны-ми пл­одами / Г.Н. Липкан. 2-е изд. Вінниця: Тірас, 2005. 288 с.
72. Лук`янчук В.Д. Роль корвітину в процесах антиоксидантного захисту при закритій черепно-мозковій травмі / В.Д. Лук`янчук, О.В. Садовник // Фармакологія та лікарська токсикологія. 2008. - № 1. С. 69-75.
73. Маев И.В. Современные принципы лечения кислотозависимых заболеваний / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, Е.Б. Грищенко // Клиническая медицина. 2003. - № 1. С. 56-62.
74. Максютина Н.П. Корвитин для инъекций- кардиопротектор нового поколения / Н.П. Максютина, А.А. Мойбенко, Л.Б. Пилипчук // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармации: матер. конф., СПб., 22-24мая 1999г.- СПб., 1999.- С. 130.
75. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств / Д.И. Малин. М.: Вузовская книга, 2000. 208с.
76. Малоштан Л.М. Вивчення регенеруючої та противиразкової активності настойки листя горіха волоського / Л.М. Малоштан, О.Г. Башура, Т.М. Ковальова // Клінічна фармація. 1999. - Т. 3, № 2. С. 152-155.
77. Мойбенко А.А. Эффективность водорастворимой формы кверцетина (Корвитина) при лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST / А.А. Мойбенко, А.Н. Пархоменко, С.Н. Кожухов // Здоровье Украины. 2004. - № 93. С. 5-7.
78. Насонов Е.Л. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть ІІ) / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Клиническая медицина. 2000. - № 4. С. 4-9.
79. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2002. - № 6. С. 1-15.
80. Нейко В.Є. Застосування вітчизняного колоїдного субцитрату вісмуту гастро-норму у комплексному лікуванні захворювань органів травлення / В.Є. Нейко, І.В. Сарапук, О.Р. Сарапук // Сучасна гастроентерологія. - 2002. № 2 (8). С. 55-58.
81. Некоторые аспекты изучения биологически активных веществ и фармаколо­гических свойств лекарственных растений / В.Д. Белоногова, Н.С. Корепанова, Г.И. Олешко и др. // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2003. № 4. С. 16-24.
82. Нетяженко В.З. Використання антиоксидантних комплексів для профілактики та комплексного лікування внутрішніх хвороб: метод. рек. / В.З. Нетяженко, В.К. Казимирко, В.І. Мальцев К., 1999. 22с.
83. Ноздрин В. Витамин А в лечении кожных болезней / В. Ноздрин, В. Альбанова, Л. Поляченко // Медицинская газета. 2000. - № 84. С. 9.
84. Олейник А.И. Применение препаратов висмута в лечении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки / А.И. Олейник, Н.Я. Доценко // Сучасна гастроентерологія. - 2003. № 1 (11). С. 8182.
85. Опарин О.А. Ендотеліальна дисфункція при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки у осіб молодого віку: автореф. дис. канд. мед. наук / О.А. Опарин Х., 2002. 19с.
86. Опарін О.А. Вплив Helicobacter pylori на процеси перекисного окислення ліпідів у пацієнтів з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки / О.А. Опарін // Сучасна гастроентерологія. 2002. - № 2 (8). С. 99.
87. Оправданность использования актовегина при лечении больных, перенесших оперативные вмешательства по поводу кровоточащей дуоденальной язвы / А.И. Могила, К.Н. Мовчан, Ю.М. Морозов и др. // Актуальные проблемы прикладной анатомии, оперативной и клинической хирургии: сб. тр. Рос. науч. конф., посвящ. 75-летию проф. С.А. Симбирцева. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. С. 235-236.
88. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств / под ред. Д.В. Рейхарта М.: Литтерра, 2007. Т. 1. - 256 с.
89. Пасечников В.Д. Роль свободных радикалов в патогенезе язвенной болезни (Обзор) / В.Д. Пасечников, А.П. Погромов, А.В. Лашкевич // МРЖ. 1990. - Разд. 17, № 11. С. 3-7.
90. Пасечников В.Д. Синтез лейкотриенов В4 и С4 в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни / В.Д. Пасечников // Терапевтический архив. 1991. Т. 63, № 2. С. 16-18.
91. Пасечников В.Д. Синтез липоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты и их роль в патогенезе воспаления слизистой оболочки желудка / В.Д. Пасечников // Клиническая медицина. 1991. Т. 69, № 9. С. 69-72.
92. Пентюк Н.О. Вплив недостатності вітамінів А і Є та додаткового введення ретинолу, токоферолу, селену та дибунолу на ульцерогенну дію ортофену, напроксену та індометацину / Н.О. Пентюк, О.І. Остапчук, М.А. Станіславчук // Ліки. 1998. - № 4. С. 12-15.
93. Первый опыт применения внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы у больных с острым инфарктом миокарда: клинико-гемодинамические параллели, влияние препарата на размеры некроза / А.Н. Пархоменко, А.А. Мойбенко, С.Н. Кожухов и др. // Укр. кардіол. журн. 2000. № 1-2. С. 5-9.
94. Переваги противиразкової терапії з використанням де-нолу / Є.М. Стародуб, О.Є. Самогальська, С.Є. Шостак, І.Б. Паньків // Сучасна гастроентерологія 2001. - №3 (5). - С. 43-44.
95. Пирадов М.А. Нейропротективная терапия в ангионеврологии / М.А. Пирадов, С.А. Румянцева // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13, № 14. С. 1-5.
96. Підвищення ефективності реваскуляризації міокарда шляхом блокади 5-ліпоксигенази у хворих з гострим коронарним синдромом з елевацією сегмента ST / О.М. Пархоменко, С.М. Кожухов, Ю.М. Соколов та ін. // Укр. кардіол. журн. 2001. № 6. С. 6-9.
97. Побочные действия лекарственных средств / под ред. М.Н.Г. Дюкса; пер. с англ. М.: Медицина, 1983. 560 с.
98. Побочные эффекты лекарственных средств / В.Б. Герасимов, С.В. Лукьянов, А.А. Бабахин и др. // Ремедиум. 2005. Январь-февраль. С. 32-37.
99. Подзорова А.В. Методы экспериментального моделирования язвы в различных отделах ЖКТ / А.В. Подзорова // Вестник проблем биологии и медицины. 1999. - № 2. С. 48-52.
100. Подплетня Е.А. Механизмы гастродуоденотоксичности НПВС: обзор литературы / Е.А. Подплетня, В.Й. Мамчур // Журнал АМН Украины. 2005. Т. 11, № 1. С. 47-61.
101. Порівняльна оцінка противиразкової дії рослинних олій / Д.В. Семенів, Г.М. Ліпкан, Н.Б. Тиха та ін. // Ліки. 2002. № 1-2. С. 111-114.
102. Препарат Де-нол в современной практике гастроэнтеролога и врача-интерниста // Шестая Рос. гастроэнтерологическая неделя: матер. симпоз. М., 2000. 84с.
103. Применение актовегина для профилактики раннего рецидива кровотечения у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением / Ю.М. Морозов, А.И. Могила, К.Н. Мовчан, В.Ю. Прокофьев // Амбулаторная хирургия. Стационар- замещающие технологии. 2004. - № 4 (16). Прил.: Материалы 1 съезда амбулаторных хирургов РФ. С. 144.
104. Прог Р.В. Состояние сократительной способности миокарда в постинфарктном периоде в зависимости от локализации инфаркта и дополнительного введения корвитина в острую фазу заболевания / Р.В. Прог, Е.А. Коваль; под ред. Л.Т. Малой // Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении: матер. Респ. науч.-практ. конф., 1516 ноября 2001г., Харьков. Х., Tорнадо, 2001. С. 93.
105. Пронченко Г.Е. Лекарственные растительные средства: справочник / Г.Е. Пронченко М.: Издательский дом «ГЭОТАР-Мед», 2002. 284с.
106. Прописнова В.В. Фармакологическое изучение гастропротекторных свойств аминосахаров и их производных: автореф. дис. канд. фарм. наук / В.В. Прописнова. Купавна,